RECEPTORI I MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA
Prof. Dr Milica ©. Prostran
Institut za klinièku farmakologiju, farmakologiju i toksikologiju
Medicinski fakultet u Beogradu
Teze za predavanje:
Lek:
- Farmakolo¹ki aktivna supstanca prirodnog ili sintetskog porekla, napravljena u prikladnom obliku i u odredjenoj kolièini, za neposrednu primenu u terapijske, profilaktièke ili dijagnostièke svrhe
- Lekovi mogu biti ne samo supstance strane organizmu, nego i one koje su neophodni sastojci organizma (npr. hormoni, vitamini i sl.)
Otrovi:
- Supstance koje deluju toksièno u svakoj dozi koja je veæa od praga dejstva
Lek i otrov:
- Ista supstanca mo¾e biti i lek i otrov, zavisno od:
- Kolièine
- Naèina primene-aplikacije
- Stanja organizma
Podela lekova:
- Prema poreklu:
- Lekovi mineralnog porekla
- Lekovi biljnog porekla
- Lekovi ¾ivotinjskog porekla
- Sintetisani lekovi:
Sinteza novih lekova je dugotrajan i veoma skup proces (vi¹e od 800 mil dolara)
- Prema farmakopeji
- Prema propisima za farmaceutsku praksu (tj. prema jaèini dejstva)
Lekovi su biolo¹ki veoma aktivne supstance koje veæ u minimalnim kolièinama menjaju:
- Biohemijske procese
- Fiziolo¹ke funkcije
- Pojedine strukture organizma
- Lekovi samo kvantitativno menjaju aktivnost æelija, tkiva organa ili organizma u celini
Farmakolo¹ko dejstvo ispoljava se promenom funkcije organizma kao celine ili samo nekog organa: slabljenje ili pojaèanje funkcije za koju je organ fiziolo¹ki osposobljen na osnovu genetskog nasledja
Vrste i karakter dejstva:
- Lokalno dejstvo
- Sistemsko dejstvo: terapijsko dejstvo je za veæinu lekova posledica njihovog sistemskog dejstva na organe i sisteme
- Primarno dejstvo: prolaznog je karaktera, a zavisi od prisustva leka u organizmu
- Sekundarno dejstvo: kardiotonièki glikozidi deluju pozitivno inotropno i pojaèavaju diurezu
Specifiènost dejstva:
- Odredjena je strukturom leka
- Delom æelije sa kojim lek deluje
Selektivnost dejstva (seletivni lekovi deluju samo na jednu vrstu æelija):
- Zavisi od doze
Glavna i ne¾eljena dejstva leka
Mehanizam delovanja lekova:
- Specifièni (deluju putem receptora)
- Nespecifièni (ne deluju na receptore, veæ npr. fizièkom promenom æelijske membrane)
Znaèaj receptora u farmakologiji:
- Receptori kvantitativno odredjuju odnose izmedju koncentracije leka i njegove farmakolo¹ke aktivnosti
- Bitni su za specifiènost dejstva leka
- Receptori posreduju u delovanju farmakolo¹kih agenasa
Teorija receptora
Gero (1990):
"Receptors are acceptors specialized to respond to certain molecules they bind by triggering a physiological response"
Lokalizacija receptora:
- Membranski: 3 tipa:
Tip 1: Lokalizacija: Membrana
Efektor: Jonski kanal
Veza ("coupling"): Direktna
Primeri: nACh, GABAA,5-HT3
Tip 2: Lokalizacija: Membrana
Efektor: Enzim ili jonski kanal
Veza ("coupling"): G protein
Primeri: mACh, adrenergièki receptori
Tip 3: Lokalizacija: Membrana
Efektor: Enzim
Veza ("coupling"): Direktna
Primeri: Insulinski receptor
- Jedarni:
Tip 4: Lokalizacija: Jedro
Efektor: Transkripcija gena
Veza ("coupling"): Posredstvom DNK
Primeri: Steroidni/tireoidni receptor
- Intraæelijski receptori
Lekovi koriste receptore organizma koji u se razvili za endogene neurotransmitere, hormone i sl.
Sile vezivanja lekova za receptore su razlièite:
- Jonske, vodonièke i van der Valsove:
Slabe i mogu se spontano kidati, a to je i razumljivo kada se ima u vidu da je farmakolo¹ko dejstvo prolazno
- Kovalentne veze:
Jake, ali su i veoma retke, jer za posledicu imaju ireverzibilno djetvo
Najveæi broj æelija ima multiple transmembranske mehanizme za prenos signala sa receptora u unutra¹njost æelije
Postoje 4 bazièna mehanizma za prenos signala:
- Intracelularni receptori:
Mineralo-, glikokortikoidi, mu¹ki i ¾enski polni hormoni, tiroidni hormoni i vitamin D
- Transmembranski enzimi:
Protein tirozinska kinaza - kada se ligand ve¾e za ovaj tip receptora, dolazi do autofosforilacije tirozinskih rezidua u citoplazmatskom delu receptora. Ligandi su insulin, EGF-epidremal growth factor, PDGF-platelet-derived growth factor, kao i mnogi trofièki hormoni
- Jonski kanali
- G proteini i drugi glasnici: cAMP, kalcijum, fosfatidilinozitol
Kaskada dogadjaja je sledeæa:
Lek - receptor - aktivirani receptor - aktivira G protein na citoplazmatskoj strani plazmatske membrane - menja aktivnost efektora (enzim ili jonski kanal) - poveæava se koncentracija drugog glasnika
Karakteristike receptora
- Struktura:
- Receptori su makromolekuli ili aktivni centri nekih enzima
Proteini (hemoglobin je receptor za kiseonik i CO)
Albumini su "nemi" receptori za lekove koje vezuju u plazmi
Na+, K+-ATPaza je receptor za digoksin
-SH grupe enzima su receptori za jone te¹kih metala (npr. arsen, ¾iva, olovo)
- Specifièna stereohemijska konfiguracija
Struktura leka komplementarna je strukturi molekula receptora: "pozitivan otisak" je lek, dok je "negativan otisak" receptor
- Funkcije receptora:
- Ima sposobnost raspoznavanja pravih signala:
Afinitet - receptor mora imati veliki afinitet za neurotransmitere, hormone ili lekove, mnogo veæi nego za ostale sastojke plazme
- Mo¾e preneti poruku-signal sa membrane u unutra¹njost æelije: poseduje prijemnu i katalitièku subjedinicu
- Posreduje u fiziolo¹koj aktivnosti ili farmakolo¹kom dejstvu
- Za dejstvo lekova dovoljno je da samo nekoliko molekula leka stupi u kontakt sa povr¹inom æelije: za maksimalni efekt leka treba da se aktivira do 10% svih postojeæih receptora ("receptorska rezerva")
Pojmovi:
Agonist: Ima afinitet i unutra¹nju aktivnost
Antagonist: Ima afinitet, ali ne poseduje unutra¹nju aktivnost, tj. ne stimuli¹e receptor i ne zapoèinje niz reakcija koje prethode efektu leka
Parcijalni agonist: Ima afinitet, kao i malu unutra¹nju aktivnost, pa bez obzira na primenjenu dozu ne mo¾e postiæi maksimalni efekt
Parcijalni antagonist: Najpre stimuli¹e, a zatim blokira receptore (npr. dejstvo nikotina u ganglijama)
Kompetitivni antagonist: Antagonist se reverzibilno vezuje za receptore pa dovoljno velika kolièina agonista mo¾e da ga ukloni sa receptora za koje se vezao
Nekompetitivni antagonizam:
Nedovoljno je obja¹njen. Smatra se da se antagonist tako èvrsto ve¾e za receptore da ga ni velika kolièina agonista ne mo¾e uklo-niti sa njih. Antagonist deluje na neku postreceptorsku srukturu
Receptorske studije ("radioligand binding studies")
Osnovni principi:
- "Specifièno" i "nespecifièno" vezivanje:
Kada su u pitanju beta adrenergièki receptori, "ukupno" ili "totalno" vezivanje radioaktivnog liganda meri se u odsustvu neobele¾enog antagonista (npr. propranolola)
"Specifièno" vezivanje dobija se kada se od "ukupnog" vezivanja oduzme "nespecifièno" vezivanje, odredjeno u prisustvu (+) 1 x 10-5 M propranolola
- Scatchard-ova studija i studija tzv. prostog vezivanja jedne doze obele¾enog liganda ("simple binding studies") (retko se radi)
- Scatchard-ova studija - podaci koji se dobijaju iz analize:
Bmax je broj-gustina receptora (fmol/mg proteina)
KD je konstanta disocijacije (nM)
Afinitet je 1/KD
Pri koncentraciji liganda jednakoj KD, vezivanje je 1/2 Bmax
Ovi parametri dobijaju se iz Scatchard-ove jednaèine (apscisa je slobodni ligand-F, dok je ordinata vezani/slobodni ligand-B/F):
y = a + bx; Bmax = a/b, KD = -1/b
a je treæa funkcija linije regresije
b druga funkcija linije regresije (nagib)
- Kriterijumi:
- Vezivanje mora biti zasiæeno-saturabilno
- Vezivanje mora biti velikog afiniteta
- Obele¾eni loigand se mora ukloniti pomoæu fiziolo¹ki i/ili farmakolo¹ki relevantnog agensa
- Vezivanje mora biti u korelaciji sa funkcionalnim odgovorom æelije ili tkiva
Receptori su fleksibilni:
- Nishodna ("down"):
- Poveæana razgradnja receptora posle fosforilacije proteinskom kinazom A i/ili cAMP-nezavisnim mehanizmom
- Smanjenje sinteze receptora zbog dejstva proteinske kinaze A na nivou stabilnosti mRNK
- Ushodna ("up") regulacija
Klinièki znaèaj fleksibilnosti receptora je veoma veliki
http://www.med.bg.ac.yu/dloads/postdiplomskan/milica%20prostran%20bmr.pdf