Adaferin gel

[Bred]

EFEKTI TERAPIJE ADAPALENOM KOD BOLESNIKA SA OBOLJENJEM ACNE VULGARIS TIP I

Sanja Periæ±, Maja Bubanj², Sa¹a Bubanj³ i Ratko Stankoviæ³

Uvoðenje retinoida u leèenju akni sedamdesetih godina pro¹loga veka bilo je revolucionarno u dermatologiji. Po prvi put su dermatolozi imali efektne komedogene medikamente koji su mogli da ubla¾e vi¹estruku patogenezu akni, rezultirajuæi u klinièki
superiornu kozmetièku pojavu. Potraga za stabilnijim molekulima sposobnim da proizvode terapeutske efekte sliène tretinoinu, vodi do razvoja adapalena, koji ima kompletno nov hemijski sastav dobijen kao derivat naftoiène kiseline. Danas je prihvaæeno mi¹ljenje da su
akne uzrokovane multifaktorijalnim procesima, odnosno da postoji mno¹tvo elemenata koji determini¹u tok oboljenja u pilosebacealnom folikulu. Idealni topièki tretman acni vulgaris postigao bi terapeutske efekte kod èetiri kljuène komponente ovog patogenog procesa:
abnormalne keratinizacije, proliferacije i diferencijacije, poveæanog stvaranja sebuma, kolonizacije pilosebacealne jedinice sa Propionbacterium acnes (P. acnes) i inflamatorne reakcije na antigene i medijatore koji potièu od P. acnes. Ciljevi ovog istra¾ivanja bili su da se utvrde efekti tretmana aknozne ko¾e adapalenom, eventualni ne¾eljeni efekti tokom terapije, kvalitet ¾ivota tokom terapije i znaèaj kuæne nege. U istra¾ivanju je uèestvovalo 35 ispitanika izabranih na osnovu klinièkog pregleda i anamnestièkih podataka. Ispitivanje je vr¹eno u Centru estetske medicine Doma zdravlja u Ni¹u. Ispitanici eksperimentalnog subuzorka (njih 20) su aplikovali na lice adapalen (Airol krem), Pantenol gel krem i Plantoderm mast za noæ, a ispitanici kontrolnog subuzorka (njih 15) koristili su Pantenol gel krem za dan i Plantoderm mast (Actavis co) za noæ. Istra¾ivanje je trajalo 12 nedelja.
Svi ispitanici su zavr¹ili kompletan tretman. Ispitanici eksperimentalnog subuzorka tretirani adapalenom pokazali su vidno pobolj¹anje nakon druge terapije, a rezultati su bili jasni posle èetiri nedelje tretmana. Do¹lo je do pojave ne¾eljenih efekata i to najvi¹e tokom druge i treæe nedelje, da bi do kraja terapije bili prisutni, ali nisu u velikoj meri uticali na
ishod sa pozitivnim efektima.

Uvod

Adapalen (http://en.wikipedia.org/wiki/Adapalen) je efektan kao monoterapija kod bla¾ih oblika akni Acne comedonica i u kombinaciji sa oralnom ili antimikrobnom terapijom kod umerenih inflamatornih oblika akni
Kligman je bio prvi koji je saop¹tio da povr¹inska primena retinoiène kiseline ima veliki efekat u terapiji akni i to objasnio njenim
delovanjem na opstrukciju folikula, ¹to je jedan od osnovnih patogenih mehanizama u nastajanju akni (2,3). Tretinoin je prvi retinoid odreðen za topièki tretman akni (4). Topièki retinoid tretinoin ("all-trans-retinoic acid") postao je dostupan u SAD ranih 70-tih godina pro¹log veka i veæ godinama je efektno, glavno sredstvo u tretmanu akni i kao monotera i u kombinaciji sa drugim lekovima protiv akni (1). Tretinoin je komedogeno sredstvo i on ostvaruje svoje efekte interakcijom sa receptorima retinoida. On modifikuje proces abnormalne keratinizacije kod akni, pojaèava mitotièke procese, aktivira angiogenezu, smanjuje debljinu stratum corneuma i ima sporednu antimikrobnu i antiinflamatornu aktivnost (1). Iako je tretinoin zaista poznat kao efektan u tretmanu akni, takoðe se zna da on izaziva iritaciju, ¹to nosi sa sobom kontraefekte kao ¹to je lokalni eritem, isu¹enost, perutanje i poveæana osetljivost ko¾e
na sunèeve zrake (1).
Prednost topièkog tretinoina i svih retinoida prve i druge generacije je na neki naèin bila limitirana relativno visokom prevalencom iritacije od strane ovih medikamenata (5).
Potraga za stabilnijim molekulima sposobnim da proizvode terapeutske efekte sliène tretinoinu vodi do razvoja adapalena, koji ima kompletno nov hemijski sastav dobijen kao derivat naftoiène kiseline. Zamenom nestabilnih duplih veza aromatiènim prstenom dobijena je veæa stabilnost u uslovima svetla i izlaganja kiseoniku. Kad se izlo¾i dejstvu svetlosti i benzoil peroksida, molekul adapalena
odr¾ava integritet, bez degradacije i nakon 72 h od izlaganja.
Adapalen je odobren od US Food and Drug Administration 1996. godine u vidu gela, kreme ili losiona od 0,1%. Adapalen utièe na æelijsku diferencijaciju, keratinizaciju, inflamatorni proces
Efekt terapije adapalenom kod bolesnika sa oboljenjem acne vulgaris tip I i njegov mehanizam se smatra sliènim mehanizmima
drugih retinoida (1).
Svako sredstvo za koje se tvrdi da je bolje od tretinoina trebalo bi da poka¾e slièna ili bolja antiinflamatorna svojstva. Farmakolo¹ke studije ukazuju na to da adapalen utièe na vi¹e bitnih inflamatornih procesa. Do sada, studije koje su obuhvatile vi¹e od 400 dobrovoljaca, testirale su sigurnost i podno¹ljivost adapalena prema standardnim protokolima. Mnogobrojni rezultati ovih
studija pokazuju sasvim jasno da je adapalen veoma dobro podno¹ljivo jedinjenje, sa znaèajno ni¾im moguænostima iritacije u poreðenju sa tretinoinom (5).
U toku poslednjih godina uraðena su mnogobrojna klinièka ispitivanja da bi se uporedila efikasnost i podno¹ljivost adapalena i tretinoina u tretmanu acne vulgaris. Tri glavne, velike, dobro kontrolisane studije, koje su obuhvatile skoro 900 ispitanika, pokazale su da su adapalen gel od 0,1% i adapalen solucija od 0,1%, ako ni¹ta drugo, podjednako efektni kao tretinoin gel od
0,025%, dok je njеgоva lokalna podno¹ljivost superiorna u odnosu na tretinoin. Dokazano je da je adapalen krema od 0,1% znaèajno efektnija nego vehikulum, sa brzinom reakcije koje se mogu uporediti sa pomenutim gelom i solucijom.
Meta-analiza ovih istra¾ivanja sa gel formama potvrdila je ove zakljuèke, pokazujuæi ekvivalentnu efikasnost i pobolj¹anu podno¹ljivost u odnosu na tretinoin gel od 0,025%. Poèetak klinièkih efekata je znatno br¾i od poèetka efekata tretinoin gela.
Uzev¹i sve u obzir, ove studije su pokazale da adapalen ima efikasnost sliènu efikasnosti tretinoina, ali i superiornu terapeutsku razmeru, s obzirom na bolju podno¹ljivost. Posebna pogodnost ogleda se u tome da nije potrebno praviti vremenski razmak izmeðu umivanja lica i aplikacije preparata (4).
Iz mno¹tva faktora koji, nesumnjivo, svaki za sebe ima izvesnu ulogu, ipak, preovlaðuje mi¹ljenje da su èetiri osnovna faktora najbitnija (3,6,7) i da imaju glavnu ulogu u etiologiji i patogenezi akni, a to su:
1.Patolo¹ka keratinizacija folikularnog kanala
(3,5,6);
2.Folikularni epitel predstavlja sedi¹te promena u keratinizaciji. Dok je akroinfundibulum neizmenjen, infrainfundibulum, koji normalno ima fini kornealni sloj sa slabo adherentnim korneocitima, postaje kompaktan kod bolesnika koji boluju od akni. Debljina ro¾astog sloja u ovom sluèaju ukazuje na akumulaciju keratina koji ispunjava i pro¹iruje kanal dlake, èime je poremeæen fiziolo¹ki izlazak sebuma na povr¹inu. Ovo je poèetna faza u nastajanju komedona.
3.Pojaèana sekrecija sebuma (3,5,6);
4.Postoji nesumnjiva korelacija izmeðu akni i seboreje, iako hipersekrecija sebuma sama za sebe nije dovoljna da objasni nastanak akni, meðutim, hiperseborea je uvek prisutna ako postoje akne i njena izra¾enost korelira sa izra¾eno¹æu akni;
5.Naseljavanje pilosebacealnog folikula mikroorganizmima (3,5,6)
Dok se prve dve promene smatraju uslovom za nastajanje akni, naseljavanje pilosebacealnog folikula mikroorganizmima smatra se (kada prva dva uslova veæ postoje) treæim, bitnim faktorom, okidaèem za poèetak upalne reakcije, odnosno nastanka akni. Op¹te je prihvaæeno da se na ko¾i èoveka mogu naæi razne koke i Pityriosporon ovale i orbiculare i P. acnes i granulosum i
avidum. Jo¹ krajem pro¹log veka postojale su pretpostavke o ulozi P. acnes u patogenezi akni.
•Iniciranje inflamatornih reakcija proinflamatornih faktora bakterijskim antigenima. (5,6).
Sa izuzetkom direktnog antibakterijskog, retinoidi mogu da deluju na sve mehanizme nastanka akni (3,5,6,7).
Ciljevi istra¾ivanja:
Ciljevi ovog istra¾ivanja bili su da se utvrde efekte tretmana lak¹ih oblika akni adapalenom, eventualne ne¾eljene efekte tokom terapije, kvalitet ¾ivota tokom terapije i znaèaj kuæne nege.
Materijal i metode:
U istra¾ivanju je uèestvovalo 35 ispitanika izabranih na osnovu klinièkog pregleda i anamnestièkih podataka. Istra¾ivanje je vr¹eno u
Centru estetske medicine Doma zdravlja u Ni¹u.

Koristeæi se iskustvima iz literature, prema kojima su ispitivanja pozitivnih i negativnih dejstava adapalena vr¹ena u trajanju 10-12
nedelja, aktuelna studija je tako kreirana da traje 12 nedelja (1,4,8,9).
Uzorak ispitanika je podeljen na eksperimentalni subuzorak (20 ispitanika) i kontrolni subuzorak (15 ispitanika). Ispitanici eksperimentalnog subuzorka su aplikovali na lice adapalen (Airol krem) jednom dnevno, neposredno nakon umivanja tokom prvih 8 nedelja, a zatim jo¹ èetiri nedelje kada su Airol krem nanosili jedanput u dva dana. Tokom 9,10,11 i 12-te nedelje ispitnici
eksperimentalnog subuzorka su jednom u toku 48h nanosili adapalen Airol krem, a danima kada nisu koristili adapalen, nanosili su Pantenol gel krem i Plantoderm mast za noæ (jednom u dva dana), da bi se pratili kombinovani efekti retinoida, kozmetièkih preparata i antiinflamatornih preparata.
Kontrolni subuzorak (15 ispitanika) je koristio Pantenol gel krem za dan i Plantoderm mast (Actavis co) za noæ tokom prvih 8 nedelja
jedanput u toku 24h. Svi ispitanici su se slo¾ili sa ciljem i uslovima istra¾ivanja i zavr¹ili kompletan tretman. Efikasnost i lokalna podno¹ljivost procenjivane su na poèetku, a zatim jednom nedeljno, kada je raðena analiza i klinièki pregled a rezultati
uno¹eni u protokol istra¾ivanja. Naèin ocenjivanja (skoriranje) klinièkih znakova acni (komedon, papula, zama¹æenost ko¾e) i ne¾eljenih efekata tretmana (eritem, perutanje, oseæaj zatezanja ko¾e) prikazan je u Tabeli 1.
Rezultati istra¾ivanja:
U Tabelama 2 i 3, brojevi ispred zagrada predstavljaju brojeve ispitanika eksperimentalnog subuzorka, a u Tabeli 4 brojevi ispred zagrada se odnose na brojeve ispitanika kontrolnog subuzorka.
Brojevi unutar zagrada u Tabelama 2 i 3, odnose se na ocenu (skor) klinièkih znakova acni i ne¾eljenih efekata tretmana ispitanika eksperimentalnog subuzorka, a brojevi unutar zagrada u Tabeli 4 odnose se na ocenu (skor) klinièkih znakova acni
i ne¾eljenih efekata tretmana ispitanika kontrolnog subuzorka.

Ispitanici eksperimentalnog subuzorka tretirani adapalenom vidno su pokazali pobolj¹anje nakon druge terapije, a rezultati su bili jasni posle 4 nedelje. Redukcija ukupnog broja komedona kao i inflamatornih promena (papula) i zama¹æenost su se rapidno smanjivali do kraja tretmana, te se adapalen pokazao kao klinièki izuzetno efikasan.
Dobijeni rezultati su u saglasnosti sa rezultatima dobijenim istra¾ivanjem koje je sproveo Wolf 2001. tretmanom u trajanju od 10 nedelja, kod kojeg je utvrðeno da je adapalen gel podjednako efektan kao i tretinoin krema od 0,05% u pogledu uticaja na neinflamatorne i inflamatorne ozlede. Meðutim, bitno je napomenuti da je adapalen imao rani porast efikasnosti prvog meseca tretmana u poreðenju sa tretinoinom.
Velika je verovatnoæa da je ovaj zakljuèak klinièki relevantan, jer ispitanici imaju obièaj da procenjuju za sebe da li je preparat delotvoran, relativno rano u procesu tretmana i njihova poèetna procena ovih faktora konaèno utièe na kori¹æenje preparata (1). U istra¾ivanju koje su sproveli Czernielewski i sar. 2001. meren je i broj komedona i njihov profil kod mi¹a, na kojeg se delovalo adapalen kremom od 0,1%, adapalen gelom od 0,1% i tretinoin gelom od 0,025%. Pri oba merenja, ova tri tretmana su se pokazala
gotovo identiènim. Svi su doveli do smanjenja broja komedona, izmeðu 50 i 60% u poreðenju sa vehikulom i na isti naèin doveli su do oèekivanih poveæanja profila komedona, od skoro 100% sa vehikulom, do preko 200% uz ova tri tretmana.(5) U istra¾ivanju koje su sproveli Ioannides i sar. 2002. cilj je bio da se uporede efikasnost i tolerancija adapalen gela 0.1% i izotretinoin gela
0.05% kod tretmana acni vulgaris na licu.
Adapalen gel i izotretinoin gel su bili jako efikasni u tretmanu acni. Posledica dejstva adapalen gela bila je veæa redukcija broja neinflamatornih inflamatornih lezija u odnosu na dejstvo izotretinoin gela, ali razlike izmeðu tretmana nisu bile statistièki
znaèajne. Uporeðujuæi adapalen i izotretinoin, znaèajno manja iritacija ko¾e je zabele¾ena kod tretmana sa adapalenom, ¹to ukazuje da novo doba tretmana sa slabo iritantnim retinoidima mo¾e da poène. (10) U istra¾ivanju koje su sproveli Thielitz i sar. 2007. cilj je bio da se proceni sposobnost adapalen gela, 0,1% u kontroli broja mikrokomedona nakon kombinacija tretmana koje je pratio tretman odr¾avanja postignutog stanja u poslednjoj nedelji istra¾ivanja. Primena adapaleng gela, 0,1% kao dnevna monoterapija, ili svakog drugog dana, znaèajno je pomogla u kontroli broja mikrokomedona tokom tretmana, kojem je prethodila kombinovana terapija sa
benzoil peroksidom kod bolesnika sa blagim do umerenim aknama (11).
Pojavljivali su se ne¾eljeni efekti, koji su inaèe klinièarima dobro poznati i zbog kojih je kod retinoida prethodnih generacija bili veoma èest uzrok prekida terapija,. Najvi¹e ne¾eljenih efekata javilo se u drugoj i treæoj nedelji, da bi do kraja istra¾ivanja bili prisutni, ali nisu u velikoj meri uticali na ishod sa pozitivnim efektima. U produ¾etku terapije, posle osme nedelje pa do dvaneste nedelje, adapalen je ordiniran jednom u toku 24h na dva dana i kombinovan je sa intenzivnim vla¾enjem hidrantnom kremom, epitelizantnim sredstvom Pantenol gel/krem i Plantoderm mast.
Ne¾eljeni efekti su bili svedeni na minimum, a stalna redukcija klinièkih simptoma akni je i dalje bila prisutna. Dobijeni rezultati su u skladu sa istra¾ivanjem koje je sproveo Millikan 2001., kod koga je tretman adapalen gelom u trajanju od 12 nedelja, rezultovao znatno veæom redukcijom totalnih lezija i neinflamatornih lezija i brojèano veæom redukcijom inflamatornih lezija nego tretman
tretinoinom. Iako je lokalna iritacija bila generalno blaga u obe grupe i opseg i ozbiljnost eriteme, perutanja, osu¹enosti i upaljenosti su bili znaèajno ni¾i usled dejstva adapalena u odnosu na dejstvo tretinoina. Èak i u drugoj nedelji terapije, koja je
vrhunac perioda iritacije, simptome iritacije (eritemu, perutanje, upalu) imao je znaèajno manji broj ispitanika koji su koristili adapalen, u odnosu na ispitanike koji su koristili tretinoin (4).
Zakljuèak:
Terapeutske prednosti adapalena su mnogostruke. Adapalen pokazuje veliku klinièku efikasnost kao sna¾an inhibitor keratinocitne diferencijacije ¹to je istra¾ivanjem i utvrðeno. Keratinociti su jedna od kljuènih meta æelija za terapeutsko dejstvo adapalena. S obzirom da je hiperproliferacija keratinocita jedan od glavnih patogenetskih procesa koji podstièe razvoj mikrokomedona, koji je osnova za razvoj acne vulgaris, va¾no je leèenje acne vulgaris na samom poèetku efektnim terapeutskim sredstvima.
Idealan topièki tretman acni vulgaris postigao bi terapeutske efekte na sve èetiri kljuène komponente ovog patogenog procesa: abnormalnu keratinizaciju, proliferaciju i diferencijaciju, poveæano stvaranje sebuma, kolonizaciju pilosebacealne jedinice sa P. acnes i inflamatorne reakcije na antigene i medijatore koji potièu od P. acnes.
Literatura
1. Wolf JE. An update of recent clinical trials examining
adapalene and acne. J Eur Acad Dermatol Venereol
2001;15(Suppl. 3):23-9.
2. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, Dréno B, Kang S,
Leyden JJ, et al. New insights into the management
of acne: An update from the Global Alliance to
Improve Outcomes in Acne Group. Journal of the
American Academy of Dermatology 2009; 60(5
Supplement 1):S1-S50.
3. Leyden JJ. Current issues in antimicrobial therapy for
the treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol
2001;15 (Suppl 3):51-5.
4. Millikan LE. Pivotal clinical trials of adapalene in the
treatment of acnae. J Eur Acad Dermatol Venereol
2001; 15(Suppl 3):19-22.
5. Czernielewski J, Michel S, Bouclier M, Baker M,
Hensby JC. Adapalene biochemistry and the
evolution of a new topical retinoid for treatment of
acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15(Suppl
3):5-12.
6. Leyden JJ, Del Rosso JQ, Webster GF. Clinical
Considerations in the Treatment of Acne Vulgaris and
Other Inflammatory Skin Disorders: a Status
Report. Dermatologic Clinics 2009; 27(1)-15.
7. Holland BD, Jeremy HTA. The Role of
Inflammation in the Pathogenesis of Acne and
Acne Scarring. Seminars in Cutaneous Medicine
and Surgery 2005; 24(2):79-83.
8. Shalita A. The integral role of topical and oral
retinoids in the early treatment of acne. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2001; 15(Suppl 3):43-9.
9. Jacyk WK. Adapalene in the treatment of African
patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;
15(Suppl. 3):37-42.
10. Ioannides D, Rigopoulos D, Katsambas A.
Topical adapalene gel 0.1% vs. isotretinoin gel
0.05% in the treatment of acne vulgaris: a
randomized open-label clinical trial. Br J
Dermatol 2002; 147(3):523-7.
11. Thielitz A, Sidou F, Gollnick H. Control of
microcomedonee
formation
throughout
a
mainte-nance treatment with adapalene gel,
0.1%. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;
21(6):747-53.


The introduction of retinoids for the treatment of acne vulgaris in the 1970′s was revolutionary in dermatology. For the first time, dermatologists had effective comedolytic
medication that could attenuate multiple aspects of acne pathogenesis, resulting in
superior clinical and cosmetic outcomes. The quest for more stable molecules able to
produce therapeutic effects similar to tretinoin lead to the evolution of adapalen, which has
completely new chemical composition attained as a derivate of naphtoic-acid. Nowadays,
the accepted opinion is that acne is accounted by multifactor processes, i.e. that there are
many elements which determine the course of disease in pilosebaceous folicle. Ideal
topical treatment of acne vulgaris could acheive therapeutic effects at four key
components of this pathogen process: abnormal keratinization, proliferation and
differentiation, augmented creation of sebum, settlement of pilosebaceous unit from
Propionbacterium acnes (P. acnes) and inflammatory reaction on antigenes and mediators
which originate from P. acnes. The aims of this research were to establish the efficiency of
treatments with adapalen, to establish eventual undesirable effects of this therapy, quality
of life during the therapy and importance of home attendance.The research included 35
subjects. The selection of subjects was based on clinical analysis and anamnestic data. The
research was conducted in the Centre of Esthetic Medicine in the Primary Health Care
Centre in Nis. The subjects of experimental subsample (20 of them) applied adapalen
(Airol cream), Pantenol gel cream and Plantoderm unquent (Actavis co) for night use.
Subjects of control subsample applied only Pantenol gel cream and Plantoderm unquent
(Actavis co) for nightly usage. The research lasted 12 weeks. All subjects underwent
complete treatment. The subjects of experimental subsample treated with adapalen
showed visible amelioration after second therapy, and results were clear after four weeks
of treatment. Undesirable effects mostly appeared during the second and third week and
were present untill the end of the therapy, but they did not significantly affect the positive
results. Acta Medica Medianae 2009;48(1): 24-30.
Key words: adapalen, topical retinoid, acne vulgaris


www.medfak.ni.ac.rs/amm