Pepticki ulkus

[Bred]

PEPTIÈKI ULKUS


Anatomija ¾eluca - anatomski se razlikuje kardija, fundus, korpus, antrum, pilorus.

Pod pojmom peptièki ulkus podrazumeva se fokalni prekid kontinuiteta mukoze GIT, koji zahvata celu debljinu epitela i dopire ispod njega (nekad dose¾e do tunice muscularis propriae), a koji nastaje kao rezultat digestivnog delovanja ¾eluèanog soka.

Hronièni, solitarni ulkus (dijametar obièno oko 1cm, a nekada i od 3-6 cm - gigantski)  se razvija na mestima u GIT koja su izlo¾ena delovanju pepsina + kiseline

Mesta: Duodenum (› 95%), 1.deo, 3 cm od pilorusa (› 90%); ®eludac (antrum); G-E  spojnica; Mesto gastro-jejunostomije; Meckel’s divertikulum

Pepsin + HCl   i/ili     Mukozna Odbrana  =  Peptièki Ulkus
                  
U USA se svake godine registruje 4 mil. obolelih (novooboleli + rekurenti), 15000 smrtnih sluèajeva / god. zbog komplikacija. Smatra se da PU optereæuje US zdravstveni sistem $10 biliona / god.

Patogeneza

O¹teæujuæe sile: kiselina i pepsin
Odbrambene sile: povr¹inski mukus, bikarbonatni joni u mukusu,  mukozni protok krvi, apikalni povr¹inski membranski transport, regeneracija epitela, prostaglandini

Etiologija

•   H.Pylori - Ureaza – amonijak stimuli¹e oslobadjanje gastrina, pa tako i sekreciju kiseline; Proteaze – razla¾u glikoproteine mukusa; Lipopolisaharidi – privalaèe neutrofile
•   Lekovi – NSAIDs i kortikosteroidi
•   Hiperaciditet doprinosi nastanku, ali nema 1° ulogu – Zollinger – Ellison Syndrome
•   Sistemiski stres
•   Pu¹enje
•   Alkohol , kofein
•   Brzo pra¾njenje ¾eluca 
•   Stres (Podaci kotradiktorni; PU se povezuje sa nekim karakternim crtama -neurotiènost,ali iste karakterne crte imaju i osobe sa neulceroznom dispepsijom).

Mnogi faktori imaju ulogu. Dva su glavna - H. pylori infection i NSAIDa. Nezavisno od toga ¹ta je inicijalni ledirajuæi faktor, PU nastaje kao rezultat disbalansa izmedju mukozne za¹tite/reparacije i delovanja agresornog faktora.


Genetska predispozicija - Rodjaci prvog reda obolelih od PU imaju 3x veæu ¹ansu da obole od PU (razmatra se potencijalni znaèaj infekcije H. pylori koja nastaje kontaktom). Krvna grupa O i sekretorni status se takodje pominju kao genetski faktori rizika za peptiènu dijatezu.

Hroniène bolesti - Jaka povezanost: hroniène pluæne bolesti, HRI, ciroza jetre, nefrolitiaza. Slaba povezanost: hiperparatiroidizam, koronarna arterijska bolest, policitemija vera, hronièni pankreatitis.


Etiologija (duodenum)

Mnogi sekretorni poremeæaji opisani:
•    bazalna i noæna sekrecija kiseline (uzrok nejasan, smatra se da mo¾e biti povezana sa infekcijom H. pylori)
•    pra¾njenje ¾eluca opisano je u izvesnog broja obolelih
•    sekrecija bikarbonata u duodenalnom bulbusu (takodje se povezuje sa infekcijom H. pylori).


Etiolpatogeneza (¾eludac)

Veæina gastriènih ulkusa (kao i duodenalnih) se povezuje sa infekcijom H. pylori ili sa o¹teæenjem mukoze koje je nastalo delovanjem NSAIDs.

Ulkusi locirani u prepiloriènoj regiji, kao i oni locirni u telu ¾eluca u pacijenata sa duodenalnim ulkusom ili o¾iljkom, obièno imaju patogenezu sliènu duodenalnim ulkusima. Sekrecija kiseline (bazalna i stimulisana) obièno je normalna ili smanjena. Kada ulkus nastaje u uslovima male sekrecije kiseline, smatra se da o¹teæenje mukuzne odbrane ima znaèajno mesto.

Smatra se da kod nekih bolesnika poremeæaji pilorusnog sfinktera praæeni duodenalno- gastriènim refluksom  imaju znaèajnu ulogu. Medjutim: iako je pokazano da ¾uène kiseline, lizolecitin i enzimi pankreasa mogu da dovedu do o¹teæenja mukoze, njihova uloga u patogenezi ulkusa nije jo¹ uvek sa sigurno¹æu potvrdjena. Usporeno pra¾njenje ¾eludaènog sadr¾aja opisano je u nekih, ali ne u svih pacijenata. Primeæeno da osobe u kojih je naru¹ena normalna pilorusna barijera (piloroplastika, gastroenterostomija) æesto imaju superficijalni gastritis bez jasnih ulceracija, ¹to je znaèajno dovelo u pitanje ulogu duodenalno-gastriænog refluksa u patogenezi ulkusa ¾eluca.


Helicobacter pylori

Najèe¹æa infekcija. Transmisija of H. pylori sa osobe na osobu se ostvaruje oralno-oralnim ili feko-oralnim putem. H.pylori infekcija se povezuje sa:
   Hroniènim gastritisom – 90%
   PU – 95-100%
   Gastriènim karcinomom – 70%
   Gastriènim limfomom
   Refluksnim ezofagitisom
   Neulkusnom dispepsijom

Inicijalno oznaèen kao Campylobacter pyloridis Gram- negativni bacil lociran u dubljim delovima mukusnog gela koji obla¾e mukozu ili izmedju mukoznog sloja i epitela. Mo¾e biti prièvr¹æen za æelije epitela, ali, u normalnim okolnostima, ne prodire u same æelije. Tako je oblikovan da mo¾e da ¾ivi u agresivnom ¾eluèanom okru¾enju.  S-oblika (0.5 x 3 m velièine) sa flagelama. Inicijalno naseljava antrum, a potom migrira u proksimalnije segmente ¾eluca.

Slike!

Genom H. pylori  je sekvencionoran 1997 i kodirano je 1500 proteina. Medju proteinima su i patogenetski faktori i faktori kolonizacije kao ¹to su proteini spolja¹nje membrane (Hop proteini), ureaze,  vakuolizirajuæi citotoksin (Vac A). Osim toga, veæina sojeva H. pylori sadr¾i genomski fragment koji kodira cag pathogenicity island (cag-PAI). Nekoliko gena koji èine  cag-PAI (srp. Cag ostrvo patogenosti) kodira komponentu sekretornog ostrva tip IV (engl. component type IV secretion island) koja translocira Cag A u æelije domaæina. Kada dospe u æeliju Cag A aktivi¹e seriju æelijskih dogadjaja koji su va¾ni za æelijski rast i produkciju citokina.

Prvi korak u infekciji H. pylori zavisi od pokretljivosti bakterije i njene sposobnosti da produkuje ureazu. Pod uticajem ureaze iz uree nastaje amonijak, ¹to pretstavlja esencijalni korak u alkalizaciji ph okru¾enja. Drugi bakterijski faktori ukljuèuju katalaze, lipaze, adhezine, faktor aktivacije Tr,  pic B (indukuje  citokine).

Razlièiti sojevi H. pylori se razlikuju prema sposobnostu da produkuju ove faktore (Cag A, Vac A, etc.) Moguæe je da su razlièite bolesti koje se vezuju za infekciju H. pylori zapravo vezane za infekcije razlièitim sojevima sa razlièitim patogenim karakteristikama

H. pylori o¹teæuje protektivni mukus koji obla¾e ¾eludac i duodenum, ¹to omoguæava kiselini da prodre kroz ovaj za¹titni sloj i da dodje do osetljivog sloja ¾eluèanog zida ispod. Kiselina i bakterije svojim delovanjem dovode do nastanka ulceracije H. pylori opstaje u kiseloj ¾eluèanoj sredini zahvaljujuæi sekreciji enzima koji neutrali¹u kiselinu. Ovaj mehanizam omoguæava  H. pylori da prodre u "safe" zonu-- protektivni mukusni omotaè. Kada se tu nadje zahvaljujuæi svom spiralnom obliku ona “svrdluje” kroz omotaè.

H.  pylori  je sposobna da nastani u ¾elucu (Ureaza, omoguæava bakteriji da opstane u kiseloj sredini, ali pod njenim delovanjem nastaje  i NH3, koji o¹teæuje æelije epitela), dovede do o¹teæenja mukoze, Izbegne odbranu domaæina.

Razlièiti sojevi H. pylori produkuju razlièite faktore virulence: specifièni fragment  bakterijskog genoma PAI kodira faktore virulence  Cag A pic B. Vac A, takodje obezbedjuje patogenost, mada ga ne kodira PAI.

Faktori virulence, zajedno s drugim bakterijskim konstituentima, mogu da izazovu o¹teæenje mukoze. Bakterija produkuje faktore koji deluju hemotaksijski na neutrofile i monocite, koji uèestvuju u o¹teæenju epitela. H. pylori sinteti¹e proteaze i fosfolipaze koje razla¾u glikoproteinsko – lipidni kompleks mukusnog gela i tako smanjuju efikasnost prve linije mukozne odbrane.  H. pylori eksprimira adhezine, koji olak¹avaju vezivanje bakterije za æelije epitela. Mada LPS gram-negativnih bakterija igra va¾nu ulogu u infekciji, LPS H. pylori LPS ima malu imunolo¹ku aktivnost u poredjenju sa LPS drugih bakterija. (Mo¾e izazvati hroniènu inflamaciju).

Faktori domaæina:
Inflamacijski odgovor na  H. pylori  ukljuèuje anga¾ovanje neutrofila, lymphocita (T,  B), makrofaga i plazma æelija. Patogen izaziva lokalno o¹teæenje vezujuæi se za molekule MHC II eksprimirane na epitelnim æelijama ¹to dovodi do æelijske smrti (apoptoze). Sojevi koji produkuju cag-PAI transmituju Cag A u æelije domaæina ¹to dovodi do o¹teæenja æelije  i aktivacije æelijskih puteva koji dovode do sinteze citokina.  nivo brojnih citokina: interleukin (IL) 1/, IL-2, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF), interferon (IFN).

Infekcija H. pylori pokreæe mukozni i sistemski humoralni odgovor, koji NE DOVODI do eradikacije bakterije, veæ do daljeg o¹teæenja æelija epitela. Mehanizmi kojim jo¹  H. pylori mo¾e da dovede do o¹teæenja æelija epitela ukljuèuju: produkciju u aktivisanim neutrofilima ROS ili NO i  apoptozu epitelnih æelija kao rezultat interakcije sa T æelijama (Th1) i interferonom-gama.

Nije jasno kojim mehanizmom infekcija ¾eluca dovodi do PU duodenuma. Hipoteze: Gastrièna metaplazija u duodenumu omoguæava H. pylori  da se ve¾e i da dovede do lokalnog o¹teæenja. Infekcija H. pylori u antrumu mo¾e da dovede do  produkcije kiseline,  aciditeta u duodenumu i lezije mukoze.[Bazalno i stimulisano:obrok, gastrin-releasing peptide (GRP) oslobadjanje gastrina]  je u osoba sa infekcijom H. pylori, a  broj somatostatin-sekretujuæe D æelije su redukovan. Infekcija H. pylori mo¾e da dovede  sekrecije kiseline posredstom direktnog i indirektnog delovanja  H. pylori i proinflamacijskih citokina (IL-8, TNF, IL-1) na G, D, i parijetalne æelije. Infekcija H. pylori se povezuje sa  produkcije mukuznih bikarbonata u duodenumu.

“You get ulcer, not from what you eat, but from what’s eating you..!”

H. Pylori je gram negativni bacil S-oblika, Produkuje: ureaze, proteaze, citotoksin. Menja sekreciju ¾eluèane kiseline. Uèestalost kolonizacija raste sa godinama: do 50% u osoba >50 godina.

Gastrièni ulkus - makroskopski

Velièina – variabilna; 0.3 – 4 cm u preèniku. Oblik - okrugao do ovalnog. Jasno ogranièen, èistih ivica (”punched-out area” sa èistom bazom). Margine u ravni okolne mukoze ili malo podignute zbog edema; mukoza je podrovana na krajevima

Makroskopski izgled
O¹tro ogranièen, veliki, mukozni defekt. Zrakasti mukozni nabori.
Da li hronièni peptièni ulkus podle¾e malignoj transformaciji ?


PU Duodenuma

Frekvenca = 4  X èe¹æi nego gastrièni
Pik incidence = 40-te
Obièno povezan sa hiperaciditetom


Komplikacije:

Krvarenje – Hronièno Akutno, Fibroza - Strikturna obstrukcija,
Perforacija – Peritonitis, Gastrièni karcinom (ne duodenalni).


Diagnoza

Endoskopija, Barijum – kontrastna x-radiografija, Biopsija – bakterija & malignitet. H.Pylori: Endoskopska citologija, Biopsija – Speciajlna bojenja, Kultura – te¹ko, Ureazni test u izdahnutom vazduhu.


Terapija

•   Antibiotici: metronidazol, tetraciklini, claritromicin, amoksicilin
•   H2 blokatori: cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin
•   Inhibitori  protonske pumpe: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol
•   Protektori ¾eluèane mukoze: bizmut subsalicilat


Tretman

Upotreba samo jednog medikamenta u terapiji hroniènog PU izazvanog H. pylori  SE NE PREPORUÈUJE. Danas se preporuèuje  2-nedeljni tretman koji se naziva TROJNA TERAPIJA “triple therapy” (2 antibiotika da ubiju bakterije i 1 supresor luèenja kiseline ili protektor ¾eluèane mukoze)



Podsetnik:

•   Peptièki ulkus je o¹teæenje mukoze ¾eluca ili duodenuma nastalo delovanjem kiseline  & digestivnih enzima.
•   Glavni uzroènik - H. pylori bacterium (H. pylori se mo¾e preneti sa osobe na osobu bliskim kontaktom ili kontaktom sa povraæenim sadr¾ajem.)
•    Drugi va¾ni uzroènk  - NSAID.
•   Faktori rizika – Zaèinjena hrana, stres.
•   Tretman - Kombinacija antibiotika i drugih lekova (inhibitori H pumpe, H2 blokatori) pretstavlja najefikasniji tretman PU izazvane  H. pylori .


PU: NSAIDs


NSAID najèe¹æe kori¹æeni lekovi. (U USA vi¹e od 30 billion tableta se izda u apotekamat godi¹nje). Spektar morbiditeta izazvanog NSAIDs se kreæe od nauzeje i dispepsije do ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija, kao ¹to je PU koji se komplikuje krvarenjem i perforacijom ( 1.5% korisnika godi¹nje). S obzirom da nema upozoravajuæih znakova, va¾no je identifikovati korisnike NSAID kod kojih  je poveæan rizik za pojavu ne¾eljena dejstva (èak ni 75 mg/d aspirina mo¾e da uzrokuje ozbiljne gastrointestinalne ulceracije). Poznati faktori rizika: starija ¾ivotna dob, PU u anamnezi, istovremeno uzimanje glukokortikoida, visoke doze  NSAIDs, istovremeno uzimanje antikoagulanasa, ozbiljne sistemske bolesti. Moguæi faktori rizika ukljuèuju infekciju H. pylori, pu¹enje, konzumiranje alkohola.

Pgs imaju va¾nu ulogu u odr¾avanju integriteta gastroduodenalne mukoze i u reparaciji nastalih o¹teæenja. Prekid sinteze Pgs dovodi do o¹teæenja mukozne odbrane i reparacije, i olak¹ava nastanak o¹teæenja.

Aspirin i mnogi NSAIDs su slabe kiseline koje ostaju u nejonizovanom lipofilnom obliku kada se nadju u kiseloj sredini ¾eluca. U tim uslovima NSAIDs migriraju kroz lipidne membrane æelija epitela, dovodeæi do o¹teæenja æelije kada budu zadr¾ani intracelularno u jonizovanom obliku. NSAIDs takodje mogu da dovedu do promene povr¹inskog mukoznog sloja, dozvoljavajuæi tako difuziju “unazad” H+ i pepsina, ¹to vodi daljem o¹teæenju æelija epitela.

“ Put your ‘heart’ in whatever you do.
Your life tomorrow,
will be the result of
your attitudes and the choices
you make today…”

Ukratko najvaznije (http://farmaceuti.com/tekstovi/?p=52)