Odgovor na 2 pitanja sa usmenog (zasto T celije reaguju protiv alogenih MHC molekula transplanta i mehanizmi odbacivanja grafta)

[Al-Jasmina]

Da li neko ima odgovore na sledeca pitanja SA USMENOG 
i ako mu/joj nije tesko da ta ista ovde objavi?

1.   Za¹to normalne T æelije koje prepoznaju strane Ag u kompleksu sa sopstvenim MHC molekulom, reaguju sna¾no protiv alogenih MHC molekula transplantata?
2.   Koji su najva¾niji mehanizmi odbacivanja grafta?

Unapred hvala  :loptica

[BK]

Da se ja ne bi pravila pametna, posto sam odavno polagala imunologiju pa da nesto ne bih pogresila ja cu ti samo prekopirati ceo text iz predavanja o imunom odgovoru protiv transplantata koje ja imam, a mozda ih imas i ti, nije vazno....

Imuni odgovor protiv TRANSPLANTATA

Odbacivanje transplantata (kalema) je imunoloski fenomen. Determinisano je genima ciji su produkti ispoljeni na svim tkivima.
          donor (davalac)/recipijent (primalac, domacin)

singeni                 transplantat
alogeni                 Ag
ksenogeni             At/T Ly

Autologa transplantacija - isti organizam prima transplantat (npr.: transplantat koze)
Singena transplantacija - izmedju dve genetski identicne individue
Alogena transplantacija - sa jedne jedinke na drugu; jedinke nisu genetski identicne, ali bira se da budu genetski najslicnije jer je u tom slucaju najmanja sansa za jaku imunolosku reakciju
Ksenogena transplantacija - sa jedne zivotinjske vrste na drugu (npr. coveku od svinje jer su neki organi anatomski i po velicini veoma slicni, jetra; a takodje svinja ima najslicniju genetsku kompoziciju coveku)

Transplantacioni Ag:
1)   Imunoloska reakcija u transplantaciji je usmerena protiv MHC (HLA) molekula - oni se nazivaju transplantacioni Ag
2)   Svaka jedinka ispoljava 6 alela MHC I (po jedan HLA-A, HLA-B, HLA-C od svakog roditelja) i najmanje 6 alela MHC II molekula (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP od svakog roditelja) i njihove razlicite kombinacije
3)   MHC geni su visoko polimorfni: najmanje 120 alela HLA-A i 250 alela HLA-B gena u populaciji
4)   Svaka individua ispoljava neke MHC molekule razlicite od MHC druge individue (izuzetak su jednojajcani blizanci)
5)   Svi MHC molekuli mogu biti ciljevi odbacivanja mada su HLA-C i HLA-DP najmanje polimorfni i imaju manji znacaj (slabije imunogeni)
6)   I drugi polimorfni genski proizvodi (koji nisu MHC) mogu imati udeo u odbacivanju, npr. antigeni krvnih grupa

Prepoznavanje alogenih MHC molekula

A.   T Ly normalno prepoznaju kompleks strani peptid/MHC molekul
B.   Aloprepoznavanje MHC molekula druge individue je jedan od najsnaznijih imunih odgovora. Direktno prepoznavanje alogenog MHC cija struktura podseca na kompleks strani peptid/MHC (ukrstena reakcija). Donorov peptid ne ucestvuje u aloprepoznavanju. T Ly prepoznaje alogeni MHC (peptid nema znacaja u prepoznavanju)
C.   – struktura alogenog MHC imitira kompleks MHC/sopstveni peptid i to se zove direktno prepoznavanje.
D.   Aloprepoznavanje MHC i dela donorskog peptida

Indukcija imunog odgovora protiv transplanata

T Ly mogu prepoznati alogene MHC molekule na razlicite nacine zavisno od toga koje celije u transplantatu prikazuju Ag.
1) Ako transplantat sadrzi profesionalne APC koje ispoljavaju MHC molekule to je direktna prezentacija, odnosno direktno prepoznavanje aloAg. Direktno prepoznavanje stimulise nastanak aloreaktivnih CTL.
2) Ako transplantat ne sadrzi profesionalne APC verovatno je da profesionalne APC primaoca ingestiraju celije transplantata, aloAg se u njima preradjuju i prezentuju u kompleksu sa MHC- to je indirektna prezentacija tj. indirektno prepoznavanje aloAg. Indirektno prepoznavanje stimulise nastanak CTL (ako je aloAg u kompleksu sa sopstvenim MHC I) ili CD4+ Th celija (ako je aloAg u kompleksu sa MHC II). CD4+ Th sekretuju citokine koji uticu na ostecenje transplantata pa tipu hronicnog odbacivanja (kasne preosetljivosti).

Imunoloski mehanizmi odbacivanja transplantata

1)   Hiperakutno odbacivanje (minuti)
– crikulisuca, preformirana aloAt protiv Ag endotelnih celija transplantata 
- aktivacija komplementa i sistema koagulacije 
- tromboza krvnih sudova, ishemijska nekroza   
Desava se kod osoba koje su ranije primale transplantat, viserotkinja, osoba koje su primale transfuziju.
Pre transplantacije izvrsi se HLA sparivanje - tipizacija tkiva, kontrolise se da li postoje At koja bi reagovala.
2)   Akutno odbacivanje (dani, nedelje)  
- formiranje CTL koji direktno ubijaju celije transplantata, krvnih sudova   
- antitela isto imaju ulogu   
Ovo odbacivanje moze da se kontrolise terapijom, da se smanji aktivacija imunog sistema.
3)   Hronicno odbacivanje (meseci, godine)     
- T Ly, citokini   
- hronicna inflamacija, proliferacija veziva (fibroza), arterioskleroza, gubitak funkcije transplantata. CD4+ T Ly imaju sklonost da luce citokine, oni dovode do zapaljenske hronicne reakcije, pa proliferise vezivno tkivo i krvnim sudovima i sve to dovodi do afunkcionalnosti presadjenog organa.

Prevencija i lecenje odbacivanja transplantata

Imunosupresija - inhibicija aktivacije i efektorske funkcije T Ly

LEK                                        -  MEHANIZAM DEJSTVA
ciklosporin, FK 506    - blokira produkciju IL-2 inhibicijom aktivacije NFAT transkripcionog faktora

mikofenolat, mofetil      - blokira proliferaciju Ly inhibicijom sinteze guanin nukleotida

rapamicin                          -  blokira proliferaciju Ly inhibicijom IL-2 signala

kortikosteroidi         -  redukcija inflamacije inhibicijom sekrecije makrofagnih citokina

Anti CD3, monoklonska At        -delecija T celija

Anti IL-2R At            - inhibicija proliferacije T celija

CTLA-4 Ig                          -  inhibicija aktivacije T celija blokiranjem interakcije B7 - CD28

Anti CD40L                           -  inhibicija interakcije CD40 - CD40L i blokiranje stimulacije APC
 
Transplantacija krvi i kostne srzi

Transplantacija celija krvi (transfuzija):
-ABO sistem krvnih grupa (Ag A i B)
-Rh sistem krvnih grupa (C,D,E,c,d,e Ag), najimunogeniji je D Ag i na osnovu njega izvrsena je podela na Rh (-) i Rh (+) osobe

Transplantacija kostne srzi:
-da bi se korigovali defekti hematopoeze (imunodeficijencije, autoimune bolesti i maligne bolesti krvi)
-da bi se obnovila kostna srz posle zracenja ili hemoterapije
Pre transplantacije kostne srzi nekad je potrebno unistiti kostnu srz primaoca kako bi se oslobodio prostor za transplantat kostne srzi.
Imuni sistem snazno reaguje na alogene celije kostne srzi pa je neophodno veoma precizno HLA sparivanje (tipizacija).
Ako se na alogene celije kostne srzi (maticne celije) transplantuju i zreli T Ly davaoca oni mogu reagovati protiv primaocevih Ag i dovesti do ozbiljnog klinickog ostecenja poznatog kao reakcija kalem-protiv-domacina.

[yeca]

Da li neko ima odgovore na sledeca pitanja SA USMENOG 
i ako mu/joj nije tesko da ta ista ovde objavi?

1.   Za¹to normalne T æelije koje prepoznaju strane Ag u kompleksu sa sopstvenim MHC molekulom, reaguju sna¾no protiv alogenih MHC molekula transplantata?
2.   Koji su najva¾niji mehanizmi odbacivanja grafta?

Unapred hvala :loptica

Uh, davno be¹e ta imuno, al evo poku¹aæu da odgovorim na tvoja pitanja (mada ona postoje u onim odgovorima koja kru¾e generacijama):
1. Dakle, odbacivanje grafta se uvek de¹ava samo u manjoj ili veæoj meri. Do odbacivanja nikad ne dolazi samo kod jednojajèanih blizanaca. Glavni molekuli koji uèestvuju u transplantaciji odn. u odbacivanju su MHC molekuli. T ly NORMALNO prepoznaju kompleks strani peptid-sopstveni MHC ali prepoznavanje MHC molekula druge individue je jedna od najsna¾nijih imunolo¹kih reakcija organizma. Dakle, ALOPREPOZNAVANJE je direktno prepoznavanje MHC molekula druge individue jer njena struktura podseæa na strukturu strani peptid-sopstveni MHC i ta reakcija prepoznavanja stranog MHC je uzrok sna¾nog odbacivanja grafta (ali to sna¾no odbacivanje nastaje kao posledica prepoznavanja SAMO STRANOG MHC, ne i stranog peptida). Nadam se da je jasno!!!
2. Mehanizmi odbacivanja grafta su:
- Hiperakutno odbacivanje (u roku od nekoliko minuta nakon izvr¹ene transplantacije) nastaje kada u organizmu veæ postoje  At na alogene (strane) MHC - javlja se kod osoba kod kojih je ranije radjena transplantacija. Posledica je tromboza krvnih sudova, ishemijska nekroza odn. blokada prokrvljenosti. Hiperakutno odbacivanje se ne mo¾e leèiti.
- Akutno odbacivanje (u toku prvih nekoliko dana i nedelja) nastaje jer CTL direktno ubijaju æelije grafta. Dakle, nastaje zbog o¹teæenja tkiva izazvanog T ly!
- Hronièno odbacivanje (u toku prvih meseci ili godina) - CD4+ T ly (uglavnom Th1) imaju sklonost da luèe citokine, oni dovode do hroniène zapaljenske reakcije pa kao posledica dolazi do proliferacije vezivnog tkiva. Krvnim sudovima sve to dovodi do afunkcionalnosti presadjenog organa. Te¹ko se terapijom dr¾i pod kontrolom.