1. LEKOVITI OBLICI TIPA DISPERZIONIH SISTEMA

[Bred]

1.1. OP©TI DEO

      Disperzioni sistemi ili disperzija podrazumeva takav sistem koji sadr¾i jednu fazu (homogeno ili nehomogeno) raspodeljeno u nekom medijumu (èvrstom, teènom ili gasovitom) tako da su èestice raspodeljene faze meðusobno odvojene datim medijumom. Znaèi, disperzioni sistem sastoji se iz disperzione faze (raspr¹ene, otvorene, unutra¹nje) i disperzionog sredstva (zatvorena, venhikulum, spolja¹nja faza).

      Prema agregatnom stanju disperizione faze ili venhikuluma, moguæi su razlièiti sistemi, a najèe¹æe su sledeæe kombinacije: 
èvrsto u èvrstom (tablete, pra¹kovi, triturati)
èvrsto u teènom (suspenzije)
èvrsto u gasu (aerosoli)
teèno u èvrstom (supozitorije, masti, kreme)
teèno u teènom (emulzije, linimenta)
teèno u gasu (aerosoli)
gas u teènom (pena).


      U radu æe biti izlo¾eni sledeæi lekoviti oblici tipa disperzionih sistema: 
teèni emulzioni sistem za spolja¹nju primenu
podloge za lekovite masti tipa emulzija


1.2. EMULZIONI  SISTEMI  ZA  SPOLJA©NJU PRIMENU

      Emulzije su disperzni sistemi koji se sastoje od dve teènosti koje se ne me¹aju (ulje i voda), pri èemu je jedna faza dispergovana u drugoj u vidu kapi.

      ©iroko su zastupljene u praksi: u prehrambenoj industriji (majonez, buter, mleko, sladoled, pa¹tete), zatim u industriji boja i lakova, sredstva za èi¹æenje u tehnici, kao nosaèi za insekticide, herbicide i fungicide u poljoprivredi i kao kremovi i losioni u kozmetièkoj  industriji. U farmaceutskoj praksi emulzije se koriste kao nosaèi odnosno venhikulumi za lekovite supstance u oralnim, parenteralnim, oftalmolo¹kim i dermofarmaceutskim (topikalnim) preparatima.

      Primenom emulzija kao venhikuluma mo¾e se postiæi olak¹ana aplikacija leka, pobolj¹anje resorpcije ili produ¾eno oslobaðanje leka.

      Osnovni preduslov za primenu emulzija u praksi je odgovarajuæa fizièka stabilnost u predviðenom roku upotrebe, koji za veæinu farmaceutskih i kozmetièkih preparata iznosi dve do pet godina.

      Dispergovanje ulja u vodi je termodinamièki ne favorizovan proces jer zahteva veliku kontaktnu meðupovr¹inu izmeðu dve faze koje se ne me¹aju. Za stvaranje novih meðupovr¹ina potrebno je dovesti energiju u sistem, odnosno ulo¾iti rad (u obliku toplote i/ili mehanièkog me¹anja). Ulo¾eni rad se ugraðuje u sistem kao slobodna meðupovr¹inska energija koja u stvari predstavlja potencijalnu energiju sistema. Po prestanku dovoðenja energije, faze se odmah razdvoje tako da samo dovoðenje energije dvofaznom sistemu ulja i vode nije dovoljno za stvaranje stabilne me¹avine u du¾em vremenskom periodu.

      Da bi se smanjila potreba za energijom i poveæala stabilnost emulzije potrebno je dodati emulgator(e).

      Kao emulgatori za farmaceutske i kozmetièke materije koriste se:
Povr¹inski aktivne materije (PAM) ili surfaktanti
Polimerni emulgatori i hidrofilni koloidi
Fino usitnjene èvrste supstance
Njihove kombinacije


      Uprkos prisustvu emulgatora sve emulzije su termodinamièki nestabilni sistemi, jer je za njihovo stvaranje potrebna energija, a tokom stajanja imaju tendenciju spontanog prelaska u termodinamièki najstabilnije stanje, a to je potpuno odvajanje faza. Emulgatorskim filmom usporava se ovaj proces destabilizacije emulzija,  a dopunska stabilizacija posti¾e se spreèavanjem kretanja kapi, poveæavanjem viskoziteta kontinualne faze.

      Prema rasporedu faza, emulzioni sistemi se grupi¹u na: 
Emulzione sisteme tipa V/U (gde je ulje spolja¹nja faza, a voda unutra¹nja faza
Emulzione sisteme tipa U/V (gde je voda spolja¹naja, a ulje unutra¹nja faza)
Emulzione sisteme vi¹eg reda: V/U/V ili U/V/U.


      Prema konzistenciji emulzioni sistemi dele se na:
Teène emulzije - koje mogu biti namenjene za internu (per os) primenu, eksternu primenu (losioni, linimenti)i i.m. injekcije
Poluèvrste emulzije (emulzoidi)- kremovi


1.3. METODE  ZA  IZRADU  EMULZIJA

      Metode za izradu emulzija mogu se svrstati u dve grupe: engleska metoda i kontinentalna metoda.

Kontinentalna metoda izvodi se tako ¹to se emulgator me¹a sa unutra¹njom fazom pa se tek onda dodaje spolja¹nja faza. Ulje se stavi u tarionik, dodaje emulgator i brzo i kratko me¹a, pa se doda voda u kolièini koja je jednaka polovini zbira propisanih kolièina ulja i emulgatora i me¹a dok se ne stvori primarna emulzija i nastupi karakteristièno pucketanje, pa se tek onda postepeno dodaje ostala kolièina vode. 

Engleska metoda se vi¹e koristi za izradu emulzija na veliko u industriji i izvodi se tako ¹to se emulgator pome¹a sa spolja¹njom fazom pa se muækanjem ili me¹anjem dodaje unutra¹nja faza.

      Lekovite supstance rastvorljive u ulju  dodaju se masnoj fazi pre izrade a one koje se rastvaraju u vodi dodaju se u veæ gotovu emulziju. Lekovite supstancije koje nisu rastvorljive ni u jednoj fazi suspenduju se sa malom koliènom gotove emulzije i u porcijama uz me¹anje dodaje preostala kolièina emulzije. Izrada emulzija na malo u apoteci vr¹i se pomoæu tarionika i pistila. Tarionik mora biti suv, a zidovi hrapavi.

      Masti tipa emulzija rade se topljenjem i to tako da se pome¹aju zajedno sve liposolubilne komponente, a posebno hidrosolubilne komponente, pa se i jedne i druge zagreju na 700C . Zatim se vodena faza dodaje masnoj fazi uz stalno me¹anje do potpunog hlaðenja.

      Izrada emulzija na veliko vr¹i se pomoæu ma¹ina. Kao ureðaji za emulgovanje koriste se: aparati u kojima se emulzije izraðuju me¹anjem primenom raznih tipova me¹alica, homogenizatori, koloidni mlinovi i aparati u kojima se emulgovanje vr¹i ultrazvukom.

      Uspe¹nost izrade emulzionog sistema zavisi od dobre formulacije, ali i takoðe od izbora opreme za emulgovanje i homogenizaciju. Naèin izrade za koji æemo se odluèiti zavisi od komponenti koje ulaze u sastav emulzije (masne faze i emulgatora). 


2. EKSPERIMENTALNI DEO

      Zadatak je bio da se formuli¹u, izrade i ispitaju sledeæi lekoviti oblici tipa disperzionih sistema:
Teèni emulzioni sistem (emulzija za spolja¹nju primenu)
Podloge za lekovite masti tipa emulzija.


2.1. SIROVINE  ZA  IZRADU  EMULZIONIH SISTEMA

2.1.1. Masna faza

      Kao masna faza emulzionih sistema kori¹æene su sledeæe sirovine: teèni parafin, èvrsti parafin, beli vosak, lanolin, cetanol, izopropil miristat, suncokretovo ulje.

     Parafinum liqiudum (teèni parafin) – je preèi¹æena sme¹a teènih vi¹ih ugljovodonika iz nafte od C18-C24. Teèni parafin nema tako jak okluzivni efekat, ali se najèe¹æe upotrebljava u dermatolo¹kim preparatima kao emolijens i to obièno u emulzijama. Zbog velike stabilnosti dosta se koristi i za izradu raznih kozmetièkih kremova

     Parafinum solidum (èvrsti parafin) – je preèi¹æena èvrsta sme¹a, prete¾no zasiæenih vi¹ih ugljovodonika (C24-C30) koji se dobijaju iz ozokerita ili pri destilaciji nafte. Upotrebljava se za oèvr¹æavanje konzistencije mekih podloga i kao zamena vosku u kozmetièkim preparatima. Taèka topljanje mu je 50-780C

     Cera alba (beli vosak) je estar vi¹ih masnih monohidroksilnih alkohola sa masnim kiselinama. Po¹to ima èvrstu konzistenciju dodaje se za oèvr¹æavanje podloga do ¾eljene konzistencije.

     Cera lane (Lanolinum anhydricum, lanolin) – predstavlja kompleksnu me¹avinu estara, diestara i hidroksilisanih estara lanolinskih kiselina i po hemijskoj strukturi pripada voskovima. Lanolin je veoma dobar emulgator za formiranje emulzija V/U tipa, ¹to je omoguæeno prisustvom slobodnih masnih alkohola, pre svega holesterola i izoholesterola. Pored emulgujuæih svojstava lanolin ima emolijentna svojstva i omek¹avajuæe deluje na ko¾u. Zbog ovih osobina lanolin ili njegovi derivati se koriste u izradi kozmetièkih preparata i kremova. Takoðe on mo¾e biti dobar korastvaraè i plastifikator u odreðenim preparatima. Preopruka je da se lanolin u kozmetièkim preparatima koristi u koncentraciji do 10%.

     Cetanolum (cetanol) – predstavlja sme¹u vi¹ih alkohola, prete¾no cetil-alkohola. U koncentracijama od 2-5% koristi se kao emolijsns i kao emulgujuæe sredstvo, mo¾e da pobolj¹a stabilnost i konzistenciju preparata.

     Isopropil miristat – emolijentno ulje – dobro se rasprostire po ko¾i i slabo masti ko¾u. Koristi se za pobolj¹anje razmazivosti masti.

     Helianthii oleum (suncokretovo ulje) – teèna masna komponenta koja ima emolijentno dejstvo, omek¹ava konzistenciju preparata. 

2.1.2. Vodena faza

      Voda koja se koristi za pripremu emulzija mora biti mikrobiolo¹ki èista i obièno se koristi demineralizovana voda.  DAB 10 zahteva da se kod izrade farmaceutskih preparata koristi sve¾e prokuvana voda, pri èemu se izbegava moguænost mikrobiolo¹ke kontaminacije i istiskivanje eventualno prisutnog CO2.

      U vodenu fazu kod emulzija tipa U/V neophodno je dodati poliole (glicerol, sorbitol, propilenglikol) da bi spreèili isu¹ivanje preparata – humektansi. Kod emulzija tipa V/U mogu se dodati u malim kolièinama jer poveæavaju relativnu gustinu vode.

      U vodenu fazu V/U emulzija se èesto dodaju i elektroliti (MgSO4 × 7H2O ili NaCl) jer poveæavaju stabilnost sistema na vi¹im temperaturama.

2.1.3. Emulgatori

      Za formulisanje savremenih emulzija uglavnom se koriste sme¹e emulgatora. 

     Span 80 (sorbitan-monooleat) – estar sorbitana i oleinske kiseline. Pripada grupi nejonskih emulgatora koji daje emulzije tipa V/U (HLB=4.3). Lipofilnog je karaktera

     Polysorbate 80 (polioksietilen sorbitan monooleat). Nastaje eterifikovanjem ostalih sekundarnih alkoholnih grupa sorbitan-monooleata pomoæu polietilen oksida. Na ovaj naèin se poveæava hidrofilnost ovog jedinjenja. On je takoðe nejonski emulgator, ali daje emulzije U/V tipa. Po proizvoðaèkoj specifikaciji HLB iznosi 15. Za¹tiæen naziv mu je Tween 80®, proizvoðaè ICI, UK.

     TEGIN 90 (Glyceryl Stearat) – mora sadr¾avati minimum 90% èistog gliceril monostearata. Taèka topljanja mu je od 65-700C, a HLB vrednost  4-5±1. TEGIN 90 se upotrebljava kao dopunski nejonski emulgator, stabilizator u kremema i losionima tipa U/V. U kombinaciji sa hidrofilnim anjonskim, katjonskim, amfoternim ili ne jonskim emulgatorima, dobija se stabilna U/V emulzija. U poreðenju sa samoemulgujuæim gliceril-mono-di-stearatom (TEGIN®) posedije samo slaba emulgujuæa svojstva. Proizvoðaè - TH. GOLDSCHMIDT AG.

     TEGIN® (Glyceryl Stearate SE) – sadr¾i gliceril monostearata 32-40%.  Taèka topljenja mu je od 56-610C, a HLB vrednost 12±1. Preporuèuje se za izradu U/V kremova, omoguæuje proizvodnju pH stabilnih (neutralnih) krema. Preporuèena koncentracija ovog emulgatora je 6-8%. Proizvoðaè - TH. GOLDSCHMIDT AG.

     ZLATEMUL KH – 50 (Zlatorog, Maribor) – Veoma je hidrofoban, gradi nestabilne emulzije V/U, koristi se kao ko emulgator i za pode¹avanje viskoziteta emulzija. Sadr¾i ne manje od 40% i ne vi¹e od 50% monoglicerida.Taèka topljenja je 55-600C.

     ZLATEMUL KHT (GMSSE) – je kompleksni emulgator koji sadr¾i K- ili Na- stearat i gliceril monostearat u odnosu 9:1. Gradi emulzije tipa U/V. HLB=11-12, a taèka topljenja 55-600C. 



2.1.4. Aktivne supstance

      Camphora (C10H16O, Mr 152.2) – 1,7,7-trimetil-biciklo-(1,2,2)-heptan-2-on

Osobine: Bezbojni ili beli kristali, ili kristalna masa karakteristiènog prodornog mirisa, isparava na sobnoj temperaturi. Prirodni proizvod, dobijen iz Cinnamommum camphora (Lauraceae), je dekstrorotacioni, a sintetski je optièki neaktivan, u racemiènoj formi.

Rastvorljivost: U vodi te¹ko 1:800, u alkoholu i etru 1:1, u hlorformu 1:0.5. Lako se rastvra u masnim i etarskim uljima.

Delovanje: Lokalno primenjen deluje kao blag analgetik, umeren protiviritans, lokalni anestetik i antipruritik.

Upotreba: Blag analgetik, antipruritik i anestetik u koncentraciji 0.1-3%, u preparatim za lokalnu primenu. Rubefacijens u koncentraciji 3-11%.

Inkompatibilije: Pome¹an sa mentolom, fenolima i hloralhidratom daje eutektièku sme¹u, pri èemu dolazi do likvefakcije.

Napomena: Kamfor lako difunduje kroz polietilene zbog èega preparate kamfora ne treba pakovati u plastiènu ambala¾u od polietilena.

Èuvanje: S obzirom da lako isparava na sobnoj temperaturi, treba ga èuvati u hermetièki zatvorenoj posudi na hladnom mestu. 

Mentholum (C10H20O, Mr 156.27) – 2-izopropil-5-metilcikloheksanol

Osobine: Bezbojni, prizmatèni kristali, ili kristalna masa, karakteristiènog mirisa na peprmint. Prirodni proizvod, dobije iz eterskih ulja raznih vrsta Menthae (Labiaceae) je levo-mentol, dok sintetski proizvod mo¾e biti levo-mentol ili racemièni mentol. Isparava na obiènoj temperaturi.

Rastvorljivost: U vodi se te¹ko rastvara, u alkoholu 1:0.2 u etru 1:0.4, u hloroformu 1:0.25. Lako je rastvoran u etarskim i masnim uljima kao i u parafinskom ulju, a te¹ko u glicerolu.

Delovanje: Lokalno kao analgetik, antipruritik, protviritans.

Upotreba: Analgetik, anestetik, antipruritik u srednjoj koncentraciji od 2%

Inkompatibilije: Kada se trlja sa fenolom, kamforom, naftolom, rezorcinolom, timolom daje vla¾ne ili teène sme¹e.

Èuvanje: U dobro zatvorenoj posudi na hladnom mestu.

      Acidum salicylicum (C7H6O3, Mr 138.1) – 2-hidroksi-benzoeva-kiselina 

Osobine: Beli, laki iglièasti kristali, bez mirisa, sladunjavog, a zatim nakiselog i o¹trog ukusa.

Rastvorljivost: Lako se rastvara u etanolu i etru, a te¹ko u vodi i masnim uljima.

Doze: Srednja koncentracija 2% (kao antiseptik) i 10% (kao keratolitik).

Delovanje i upotreba: Antiseptik, keratolitik.

Inkompatibilije: Soli gvo¾ða (III).

Èuvanje: U dobro zatvorenoj posudi za¹tiæeno od svetlosti. 

2.2. ISPITIVANJA

2.2.1. Organoleptièka ispitivanja

      Vizuelnim pregledom se procenjuju boja, sjaj i homogenost, dok se konzistencija, razmazivost i film koji emulzija ostavlja na ko¾i posmatra premazivanjem ko¾e.

2.2.2. Odrðivanje tipa emulzije
Metoda razbla¾ivanja- Ukapati jednu kap emulzije u  èa¹u sa 50ml vode i posmatrati da li se ona me¹a sa vodom (U/V) ili ne (V/U).
Metoda sa kobalt papirom- Komadi filter papira velièine 2,5×2cm natapaju se sa 10% rastvorom CoCl2 i osu¹e se u su¹nici na 1050C dok ne poplave. Posle su¹enja kobalt papir se èuva u zatvorenim staklenim posudama. 
Kapanjem jedne kapi emulzije na ovako pripremljen kobalt papir nastaje roza mrlja koja se postepeno uveæava ako je emulzija U/V. Kod emulzija V/U nastaje tamno plavi uljani prsten oko mrlje.
Konduktometrijska metoda- Ovom metodom se ispituje provodljiost elektriène struje. Merenje se vr¹i direktnim uranjanjem konduktmetrijske æelije u ispitivani uzorak. Oèitava se vrednost elektriène provodljivosti (ako je specifièna provodljivost manja od 1μS/cm – V/U, ako je do 100μS/cm to su emulzije me¹ovitog tipa i ako je preko 100μS/cm to su emulzije tipa U/V).


2.2.3. Odreðivanje pH vrednosti
Emulzije tipa ulje u vodi- Merenje se vr¹i direktno, bez posebnog pripremanja uzorka.
Emulzije tipa voda u ulju- Merenje se vr¹i u vodenoj fazi posle estrakcije jednog dela uzorka sa pet delova vode.

Pripremanje uzorka: U 5g uzorka doda se 25ml vode i zagreva 10min na temperaturi od 600C, uz me¹anje staklenim ¹tapiæem. Posle hlaðenja odvoji se vodena faza od uljane faze.





2.2.4. Ispitivanje fizièke stabilnosti

      Fizièka stabilnost se ispituje èuvanjem preparata na –40C, 300C i 400C u toku 15 dana i na sobnoj temperaturi u toku 60 dana (ne bi trebalo da doðe do promene izgleda, boje, konzistencije).

2.2.5. Odreðivanje mikrobiolo¹ke ispravnosti
Metoda po Sl. listu SFRJ br. 46, 1983.- Za proizvode koji se me¹aju sa vodom- uzorci se pripremaju na sledeæi naèin: izmeri se 10g (10ml) uzorka ili ceo uzorak (ali ne manje od 2g) ako je manji od 10g (ml), u erlenmajer i pripremi se razreðenje 10-1 fiziolo¹kim rastvorom ili puferisanim rastvorom peptona.

Proizvodi koji se ne me¹aju sa vodom- izmeri se 10g (10ml) uzorka ili ceo uzorak (ali ne manje od 2g) ako je manji od 10g (ml), u erlenmajer sa staklenim kuglicama.

Pre ispitivanja, svi èvrsti uzorci moraju se isitniti.

Sl. list daje postupak za utvrðivanje prisustva i izolovanje i identifikaciju sledeæih mikroorganizama:
Odreðivanje ukupnog broja mezofilnih aerobnih baktrija i ukupnog broja kvasaca i spora plesni.
Izolovanje i identifikacija koagulaza pozitivnih stafilokoka.
Izolovanje i identifikacija Pseudomonas aeruginosa.
Izolovanje i identifikacija Escheirchia coli.
Izolovanje i identifikacija Proteus vrsta.

Metoda po Ph. Eur. 1997. – Ph. Eur. 1997. daje ogranièenja za prisustvo pojedinih vrsta mikroorganizama u preparatima za topikalnu primenu, izuzev za one preparate za koje se zahteva da budu sterilni.
Ukupan broj aeroba. Ne vi¹e od ukupno 102 aerobnih bakterija i gljiva po jednom grami ili jednom mililitru preparata.
Ne vi¹e od 101 entero bakterija i drugih gram negativnih bakterija po jednom mililitru ili jednom gramu preparata.
Odsustvo Pseudomonas aeruginosa (1g ili 1ml).
Odsustvo Staphylococus aureus (1g ili 1ml).


2.2.6. Odreðivanje vrednosti relativnog viskoziteta na rotacionom viskozimetru (24-48 sati nakon izrade)

      Princip kontinualnih reolo¹kih merenja je da se na uzorak deluje odreðenom silom smicanja i prati pona¹anje sistema pod uticajem te sile. Merenja na rotacionom viskozimetru izvode se tako da su dva razlièita tela, od kojih jedno rotira, u vezi preko sloja uzorka. U zavisnosti od otpora koji pru¾a uzorak izvesni obrtni momenat se prenosi sa povr¹ine jednog tela na povr¹inu drugog tela. U zavisnosti od konstrukcije instrumenta mogu se menjati brzine smicanja, a registrovtai naponi smicanja ili obrnuto. Na taj naèin se dobijaju krive teèanja ili reogrami, kod kojih se na apscisu nanosi brzina smicanja, a na ordinatu napon smicanja. Brzina i napon smicanja su u vezi preko koeficijenta koji se naziva viskozitet: η=τ/D koji predstavlja otpor teèenju odnosno otpor viskoznoj deformaciji. Na osnovu ovakvih merenja moguæe je proceniti tip teèenja, graniènu vrednost sistema (napon smicanja na kome sistem poèinje da teèe) i viskozitet na ¾eljenom naponu, odnosno brzini smicanja. Ako se uzorak podvrgne rastuæim brzinama ili naponima smicanja (uzlazna kriva teèenja) nakon èega sledi postepeno smanjenje brzine odnosno napona smicanja (silazna kriva teèenja), vrednost brzine odnosno napona smicanja æe kod tiksotropnih uzoraka biti manje na silaznoj krivoj nego na uzlaznoj. Povr¹ina izmeðu uzlazne i silazne krive teèenja naziva se tiksotropna petlja. U praksi je prihvaæeno da je postojanje tiksotropne petlje dokaz, a njena pov¹ina merilo tiksotropije. Dakle, tiksotropija je reverzibilno, vremenski zavisno opadanje viskoziteta pri konstantnoj brzini smicanja. Tiksotropija je po¾eljna osobina za topikalne preparate jer omoguæava lak¹u primenu i razmazivost preparata.

      Merenja na rotacionom viskozimetru Rheotest 2.1 raðena su uz primenu sistema kupa/ploèa K1 i sistema koaksijalnih cilindara S1. Promenom brzine smicanja za sistem K1 u intervalu 11.1-180 s-1 i za sistem S1 u intervalu 3-145.8 s-1, odreðeni su naponi smicanja i prividni viskozitet za svaku od primenjenih brzina prema formulama: 

τ=+α × z   i  η= τ / D

τ – napon smicanja pri upotrebljenoj brzini smicanja D izra¾en u Pa

+α – srednja vrednost otklona kazaljke na skali mernog instrumenta koji je proporcionalan naponu smicanja

z – konstanta koja zavisi od mernog sistema (za sistem K1=7.73, a za S1=0.576)

η – prividni viskozitet pri upotrebljenoj brzini smicanja – D,  izra¾en u Pas

D – upotrebljena brzina smicanja izra¾ena u s-1

      Brzine smicanja se postepeno poveæavaju (uzlazno merenje) do maksimalne vrednosti, pa se potom postepeno smanjuju (povratno merenje).

2.3.  APARATI
Precizna vaga- tip 4115 (Tehtnica, Slovenija)
Vodeno kupatilo (Sutjeska, Beograd)
Termometar TLOS (Zagreb, Hrvatska)
Fri¾ider Obod-Lux (Cetinje)
pH- metar HI 8417 (Hanna Instruments, Mauritius)
Rotacioni viskozimetar Rheotest 2.1 (VEB MLW Prüfgeräte – Weru, Nemaèka)
Labaratorijski homogenizator- trovaljak SM prikljuèen na agregat Erweka KU1 (Erweka, Nemaèka)
Klipni homogenizator (Erweka, Nemaèka)
Disperger MD-700 (Tehtnica, Slovenija)


2.4.  TEÈNI EMULZIONI SISTEM

      Primer za teèni emulzioni sistem je emulzija za spolja¹nju primenu, èiji je sastav sledeæi:
       EMULZIJA ZA SPOLJA©NJU PRIMENU
       g   %
Faza A   Parafinum liquidum   34.0   34
   Cantanolum   2.0   2
   Cera lanae   1.0   1
   Span 80   2.1   2.1
   Polysorbate 80   4.9   4.9
Faza B   Propylenglycolum   6.0   6
   Aqua purificata ad   100.0   50



      Napravljena su tri uzorka po ovoj recepturi. Prvi uzorak (R) je napravljen ruèno u pateni uz pomoæ pistila na sledeæi naèin: Odvojeno su zagrevane faza A i B na 700C na vodenom kupatilu. Faza B je postepeno, uz intezivno me¹anje dodavana fazi A, i me¹ano je do hlaðenja na sobnu temperaturu.

      Drugi uzorak (H) je takoðe ruèno izraðen, istim postupkom kao i prvi uzorak, ali je posle izrade, hladna emulzija propu¹tena kroz homogenizator. Homogenizator radi pomoæu klipnog mehanizma kojim se potiskuje emulzija kroz uzan zazor èime se usitnjavaju kapi unutra¹nje faze.

      Treæi uzorak (D) je napravljen pomoæu dispergera. Posebno u dve èa¹e su odmerene faza A i faza B. Faza B je postepeno dodavana u fazu A. Prvo je na dispergeru izvr¹eno emulgovanje – 2 minuta na 2000 ob/min, a potom je izvr¹eno finalno me¹anje u trajanju 15 minuta na 8000 ob/min.

Tabela 3. Rezultati reolo¹kih ispitivanja emulzije za spolja¹nju primenu – R

Broj merenja   D
(S-1)   α 1   α 2   α 3   +α   τ ©PaÆ   η©PasÆ
   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑
1   3.0   4.0   3.5   4.0   3.5   6.0   2.5   4.66   3.16   2.68   1.82   0.893   0.427
2   5.4   5.0   5.0   5.0   4.5   6.5   4.0   5.50   4.50   3.17   2.59   0.587   0.480
3   9.0   6.0   5.5   6.0   5.5   7.0   5.0   6.33   5.33   3.65   3.07   0.41   0.341
4   16.2   7.0   6.8   9.0   6.0   8.0   6.0   8.0   6.26   4.608   3.61   0.284   0.223
5   27.0   8.5   8.0   10.0   6.5   10.0   8.0   9.5   7.50   5.47   4.32   0.203   0.160
6   48.6   9.0   8.5   11.0   8.0   11.0   9.0   10.33   8.50   5.95   4.90   0.123   0.101
7   81.0   9.2   9.0   12.0   9.0   11.5   11.0   10.90   9.66   6.28   5.56   0.078   0.068
8   145.8   11.0   11.0   14.0   14.0   12.0   12.0   12.33   12.33   7.10   7.10   0.049   0.049



Tabela 4. Rezultati reolo¹kih ispitivanja emulzije za spolja¹nju primenu - H
Broj merenja   D
(S-1)   α 1   α 2   α 3   +α   τ ©PaÆ   η©PasÆ
   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑
1   3.0   4.0   3.0   3.0   3.0   4.0   4.2   3.66   3.40   2.11   1.96   0.703   0.653
2   5.4   4.2   3.5   4.0   3.2   4.2   4.5   4.13   3.73   2.38   2.15   .0440   0.398
3   9.0   6.0   4.0   4.2   3.5   4.5   5.0   4.90   4.16   2.82   2.40   0.313   0.267
4   16.2   7.0   5.0   5.5   5.0   5.0   6.5   5.83   5.50   3.36   3.17   .0207   0.196
5   27.0   7.2   6.5   7.0   6.5   6.0   7.0   6.73   6.66   3.88   3.84   0.144   0.142
6   48.6   8.0   7.0   7.5   7.0   7.5   8.5   7.66   7.50   4.41   4.32   0.091   0.089
7   81.0   8.5   8.0   10.0   8.0   8.0   9.0   8.83   8.33   5.09   4.80   0.063   0.059
8   145.8   9.0   9.0   12.0   12.0   12.0   12.0   11.00   11.00   6.34   6.34   0.043   0.043

Tabela 5. Rezultati reolo¹kih ispitivanja emulzije za spolja¹nju primenu - D

Broj merenja   D
(S-1)   α 1   α 2   α 3   +α   τ ©PaÆ   η©PasÆ
   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑   ↓   ↑
1   3.0   4.0   3.0   4.0   3.0   3.5   3.5   3.83   3.16   2.21   1.82   0.737   0.607
2   5.4   5.5   4.5   4.5   3.5   4.5   4.5   4.83   4.16   2.78   2.40   0.515   0.444
3   9.0   6.0   5.0   6.0   4.2   5.0   5.0   5.66   4.73   3.26   2.72   0.362   0.302
4   16.2   7.0   6.5   6.5   4.5   6.5   5.5   6.66   5.50   3.84   3.17   0.237   0.196
5   27.0   8.0   7.0   7.0   5.0   7.0   6.2   7.33   6.06   4.22   3.49   0.156   0.129
6   48.6   8.5   8.0   9.0   6.5   10.0   6.5   9.16   7.00   5.27   4.03   0.108   0.082
7   81.0   9.0   9.0   11.0   10.5   10.5   8.0   10.16   9.16   5.85   5.27   0.072   0.065
8   145.8   11.0   11.0   16.0   16.0   11.0   11.0   12.66   12.66   7.29   7.29   0.050   0.080

Tabela 6. Reolo¹ki parametri uzoraka R, H i D, 24h posle izrade

Uzorak   η max©PasÆ   D © S-1Æ   η min©PasÆ   D © S-1Æ
R   0.893   3.0   0.049   145.8
H   0.703   3.0   0.043   145.8
D   0.737   3.0   0.050   145.8



R – uzorak ruèno izraðen

H – ruèno izraðen uzorak, pa propu¹ten kroz homogenizator

D – Uzorak uraðen na dispergeru



Slika. 1 Reogram emulzije za spolja¹nju primenu - R

Brzina smicanja  D [S -1]


Napon smicanja  τ [ Pa]


τ↓

τ↑



Slika. 2 Reogram emulzije za spolja¹nju primenu - H




Brzina smicanja  D [S -1]



Napon smicanja  τ [ Pa]


τ↓

τ↑




τ↓

τ↑

Napon smicanja  τ [ Pa]

Slika. 3  Reogram emulzije za spolja¹nju primenu - D


Brzina smicanja  D [ S -1]



Slika. 4   Kriva viskoziteta emulzije za spolja¹nju primenu - R


Brzina smicanja  D [S-1]






η↓

η↑

Viskozitet  η [ Pas]

Slika. 5   Kriva viskoziteta emulzije za spolja¹nju primenu - H





η↓

η↑

Viskozitet  η [ Pas]



Brzina smicanja  D [S -1]



Slika. 6   Kriva viskoziteta emulzije za spolja¹nju primenu - D





η↓

η↑

Viskozitet  η [ Pas]



Brzina smicanja  D [S-1]

      DISKUSIJA REZULTATA


      Ispitivana emulzija svojim izgledom, homogeno¹æu, konzistencijom i razmazivo¹æu ispunjava uslove koji se postavljaju za jedan teèni emulzioni sistem.

      Prema ispitivanjima, emulzija se mo¾e svrstati u emulzije tipa U/V. U ovoj emulziji nalaze se tri emulgatora: nejonski emulgator tipa V/U (Span 80), nejonski emulgator tipa U/V (Polysorbat 80) i holesterol (iz lanolina) koji diktira tip emulzije V/U.

      pH vrednost emulzije je oko 5.89 ¹to odgovara zahtevu Pravilnika o zdravstvenoj ispravnosti predmeta op¹te upotrebe (dozvoljena pH vrednost je 3.5-8).

      Reolo¹ka ispitivanja su vr¹ena na nekoliko razlièitih brzina smicanja da bi se dobila celovita slika reolo¹kog pona¹anja emulzije. Iz reograma emulzije (slike 1, 2 i 3) se vidi da sistem pokazuje tiksotropiju tj. sa poveæavanjem brzine smicanja razara se struktura emulzije – smanjuje se viskozitet, a smanjanjem brzine smicanja vraæala se u prvobitno stanje. Krive viskoziteta (slike 4, 5 i 6) daju vrednosti maksimalnog viskoziteta. Maksimalni relativni viskozitet (oko 0.737 Pas) je pokazatelj sistema u mirovanju, a minimalni relativni viskozitet (oko 0.049 Pas) je merilo lakoæe aplikacije preparata.

      Èuvanjem uzoraka na sobnoj temperaturi, na povi¹enoj temperaturi (400C) i u fri¾deru (-40C) nije dovelo do organoleptièkih promena. Preparat je zadr¾ao ista svojstva u toku 15 dana.

       


3. PODLOGE ZA LEKOVITE MASTI TIPA EMULZIJA

      Formulisane, izraðene i ispitane su tri podloge za lekovite masti tipa emulzija. Kod nekih podloga je izvr¹ena preformulacija po¹to osnovna formulacija nije ispunila uslove koji se postavljaju za jednu poluèvrstu podlogu emulzionog tipa.


      Napravljeno je deset uzoraka po datoj recepturi, svaki uzorak je uraðen u kolièini od 50g. Pet uzoraka je uraðeno sa TEGIN 90, a drugih pet sa ZLATEMUL KH 50. Uzorci su izraðeni postupkom toplo-toplo zato ¹to u masnoj fazi imamo èvrste komponente. Uljana faza A i vodena faza B se odvojeno zagreju na 70 0C na vodenom kupatilu. Faza B se postepeno i uz me¹anje dodaje u fazu A i nastavi dalje da se me¹a do hlaðenja (do sobne temperature). U toku izrade preparata podloga je pro¹la kroz fazu raslojavanja tj. do¹lo je do pojave grudvica. Uz intezivno me¹anje, grudvice su nestale.

      Posle 24h stajanja na sobnoj temperaturi, podloga je oèvrsla tako da se jo¹ te¾e razmazivala po ko¾i, ¹to je uslovilo preformulaciju preparata. Napravljeno je 10 preformulacija, a njihov sastav dat je u tabeli 7. Naèin izrade preformulacija isti je kao i osnovne formulacije.
Tabela 7. Sastav pripremljenih preformulacija za podlogu za lekovite masti tipa   
emulzija I

Komponente (proc.sast.%)   I   II   III   IV   V   VI   VII   VIII   IX   X
   PREFORMULACIJE
Parafinum solidum   1   10   1   1   1   10   1   1   1   1
Cera alba   5   1   1   1   1   5   1   1   1   1
Parafinum liquidum   35   35   35   35   20   35   -   -   35   -
GMS Zlatemul 
KH 50   10   10   10   10   10   -   -   -   -   -
Tegin 90   -   -   -   -   -   10   10   10   10   10
Cetanolum   -   -   -   2   -   -   -   -   -   -
Isopropil miristat   -   -   -   -   15   -   -   -   -   -
Lanolinum   -   -   -   -   -   10   10   -   -   -
Ol. Helianthis   -   -   -   -   -   -   15   20   -   34
MgSO4 × 7H20   -   -   -   -   -   -   -   -   1   0.5
Protegin W   -   -   -   -   -   -   -   15   -   -
Glycerolum   10   10   10   10   10   10   10   10   10   10
Aqua purificata   39   34   43   41   43   20   53   43   42   43.5



Ispitivanje podloga za lekovite masti tipa emulzija I i najuspe¹nije preformulacije
Organoleptièka ispitivanja

Rezultati ispitivanja dati su u tabeli 8 i 9.

Tabela 8. Organoleptièka ispitivanja podloge za lekovite masti tipa emulzije I
neposredno posle izrade
Podloga za lekovite masti tipa emulzija I   BOJA   SJAJ   HOMOGE-NOST   KONISTE-NCIJA   RAZMA-ZIVOST   FILM
ZLATEMUL KH 50   Bela   Mat   Nehomogena sa grudvicama   Poluèvrsta ali nezadovolja-vajuæa   Te¹ko se razmazuje   Mastan i malo lepljiv
TEGIN 90   Bela   Mat   Nehomogena sa grudvicama   Poluèvrsta ali nezadovolja-vajuæa   Te¹ko se razmazuje   Mastan i malo lepljiv




Tabela 9. Organoleptièka ispitivanja preformulacija neposredno posle izrade
Osobine   I   II   III   IV   V   VI   VII   VIII   IX   X
   PREFORMULACIJE
Boja   mleèno bela   bela   -   -   bela   ¾uta   ¾uta   -   bela   -
Konzi-stencija   neprihva-tljiva   isuvi¹e èvrsta   fazna separa-cija   fazna separa-cija   polu-èvrsta prihva-tljiva   èvrsta   meka ali nezado-voljava-juæa   fazna separa-cija   poluèvrsta (nije meka)   fazna separa-cija
Sjaj   mat   mat   -   -   sjajna   -   nema sjaja   -   mat   -
Razma-zivost   te¹ko se razma-zuje   te¹ko se razma-zuje   -   -   zadovo-ljavajuæa   te¹ko se razma-zuje   dobra   -   dobro se razmazuje   -
Homo-genost   nije homo-gena ima grudvica   nije homo-gena ima grudvica   -   grudvi-èasta   homoge-na   nehomo-gena   nehomo-gena grudvi-èasta   -   nije homogena   -
Film na ko¾i   primetan mastan   vi¹e mastan od I   -   -   -   mastan   mastan neade-kvatan   -   nije mastan dosta primetan   -



      Na osnovu dobijenih rezultata mo¾e se reæi da su najuspe¹nije preformulacija V i IX, s tim ¹to je najprihvatljivija preformulacija V.






4. LITERATURA


Simoviæ Spomenka,  Predformulaciona i formulaciona istra¾ivanja emulzionih sistema sa polimernim emulgatorima, Magistarski rad, Farmaceutski Fakultet Beograd 2000.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, ed. American Pharmaceutical Association, Washington, 1995.
Slu¾beni list SFRJ, br. 46, 1983.
Pharmacopoeia Jugoslavica ed. IV, Savezni zavod za zdravstvenu za¹titu, Beograd, 1984.
Jevðoviæ Jelena, Formulacija i farmaceutsko - tehnolo¹ka ispitivanja krema namenjenih ubla¾avanju raznih vidova iritacije ko¾e, Specijalistièki rad
European Pharmacopoeia – 1997.
Jankoviæ Anðelka, Zahtevi za kvalitet lanolina za farmaceutsku i kozmetièku primenu, Diplomski rad

http://www.gimnazijasm.edu.yu/predmeti/informatika/dl/vezba-sadrzaj.doc