Bol, putevi transmisije, modulacija

[Bred]

1.   Bol – definicija, klasifikacija i terapijski pristup

Bol se defini¹e kao neprijatan oseæaj i emocionalno iskustvo izazvano stvarnim ili potencijalnim o¹teæenjem tkiva.
Percepcija bola je deo odbrambenih funkcija organizma, jer upozorava na opasnost od o¹teæenja integriteta tkiva i izaziva odgovarajuæu odbrambenu reakciju.

1.1.   Neuralni putevi i medijatori u transmisiji bola
Osnovni preduslov nastanka bola je stimulacija receptora za bol – nociceptora. Nociceptori su veoma razganati, ogoljeni nervni zavr¹eci perifernih primarnih aferentnih vlakana senzornih neurona. Karakteri¹e ih visok “prag za okidanje”, jer se aktiviraju samo pod dejstvom stimulusa koji mogu izazvati o¹teæenje tkiva. Primarna aferentna vlakna sposobna da generi¹u akcione potencijale pod uticajem bolnih stimulusa (noksi) dele se na:
•   Mehanoreceptore visokog praga – tanka, mijelinizovana Aδ vlakna (preènika 2-5 μm, brzine sprovoðenja 12-30 m/s), koja registruju mehanièke, a izuzetno i termièke stimuluse;
•   C-polimodalne nociceptore (PMN) – tanka, nemijelinizovana vlakna (preènika 0,4-1,2 μm, brzine sprovoðenja 0,5-2,0 m/s), koja registruju mehanièke, termièke i hemijske stimuluse.
Aktivacijom Aδ vlakana nastaje o¹tar, dobro lokalizovan kratkotrajan bol (“primaran - brzi bol”), dok je posledica aktivacije PMN nastanak difuznog i dugotrajnog bola (“sekundarni - spori bol”) koji traje i po prestanku dejstva stimulusa.
Proces u okviru koga noksa dovodi do generacije akcionog potencijala u senzornom nervnom zavr¹etku (transdukcija) je samo delimièno razja¹njen. Iako do nastanka bola mogu dovesti intenzivni mehanièki i termièki stimulusi, najèe¹æi stimulatori nociceptora su hemijski medijatori koji se oslobaðaju iz tkiva nakon o¹teæenja, kao i tokom inflamatornih i ishemiènih procesa. U periferne medijatore bola koji aktiviraju nociceptore, spadaju razlièiti transmiteri (serotonin, histamin, acetilholin, noradrenalin, dopamin), bradikinin, metaboliti i druge supstance osloboðene iz æelija (mleèna kiselina, ATP, ADP, H+, K+ joni), kapsaicin i dr. iritirajuæe supstance.
Tela primarnih senzornih neurona sme¹tena su u dorzalim spinalnim ganglijama, a vlakna ulaze u kièmenu mo¾dinu gde ostvaruju sinaptièke veze sa sekundarnim senzornim neuronima u laminama I, II i V zadnjih rogova kièmene mo¾dine. Medijatori koji prenose informaciju sa primarnih na sekundarne neurone puta za bol su brojni i njihove uloge su samo delimièno rasvetljene.  Za sada je najbolje poznata funkcija supstance P, neuropeptida iz grupe tahikinina, ali novija saznanja ukazuju da i druge peptidne strukture (neurokinin A, vazoaktivni intestinalni polipeptid - VIP, peptid koji potièe od produkata gena za kalcitonin - CGRP), kao i nepeptidni medijatori (glutamat, aspartat, ATP, NO, prostaglandini), imaju odreðenu ulogu u prenosu bolnog signala u sinapsama dorzalnih rogova kièmene mo¾dine (Millan, 1999).
Vlakna sekundarnih senzornih neurona formiraju nekoliko ascendentnih puteva kojim se prenose bolni signali u vi¹e nervne centre, meðu kojima su najznaèajniji spinotalamièki i spinoretikulotalamièki trakt. Treæu grupu neurona aferentnih nociceptivnih puteva èine neuroni lateralnih talamièkih jedara koji se projektuju na primarni somatosenzorni korteks i omoguæavaju svesno do¾ivaljavanje bola i karakterizaciju bolnih stimulusa (Fields, 1987). Neuroni odreðenih jedara talamusa koji se projektuju u gyrus cingulatus uèestvuju u emocionalo-afektivnoj komponenti bola (Rang i sar., 2003). Neuralni putevi za prenos i modulaciju bola prikazani su na Slici 1.



Slika 1. Levo: Sistem za transmisiju bolnih impulsa.  Bolni stimulus aktivira nociceptore, u okviru procesa transdukcije (1). Impulsi se potom prenose du¾ perifernog nerva do zadnjih rogova kièmene mo¾dine, gde se ostvaruje sinapsa izmeðu primarnog i sekundarnog neurona bolnog puta. Sekundarni senzorni neuroni ulaze u sastav dva glavna ascendentna puta za transmisiju bolnih signala: spinotalamièkog i spinoretikulotalamièkog. U talamusu se informacije prenose sa sekundarnog na tercijarni neuron bolnog puta, koji se konaèno projektuje u somatosenzorni (SS Cx) ili frontalni (F Cx) korteks. Desno: Sistem za modulaciju bola. Informacije iz frontalnog korteksa i hipotalamusa (Hyp) aktiviraju æelije srednjeg mozga, koje, posredstvom neurona medule, kontroli¹u transmisiju bolnog signala u zadnjim rogovima kièmene mo¾dine (Fields, 1987).

1.2.  Modulacija bola

Modulacija oznaèava neuralnu aktivnost koja kontroli¹e proces transmisije bolnih impulsa. Ovaj proces obuhvata uticaje endogenih regulatornih supstanci u smislu facilitacije ili inhibicije prenosa bolnih signala, a odvija se na svim nivoima nociceptivnog puta - od periferije do vi¹ih mo¾danih centara (Fields, 1987).
Na periferiji, modulatori bola poreklom su iz o¹teæenih æelija ili iz samih aferentnih vlakana. Meðu najbolje ispitanim modulatorima su prostaglandini, leukotrijeni, bradikinin i supstanca P, koji imaju sposobnost da direktno ili indirektno snize prag osetljivosti nociceptora, odnosno dovedu do njihove senzitizacije (Fields, 1987).
Jedan od najznaèajnijih modulatornih uticaja u transmisiji bolnih stimulusa ostvaruje se na nivou  kièmene mo¾dine. Neuroni lamine II kièmene mo¾dine (substantia gelatinosa, SG) suprimiraju transmisiju u prvoj sinapsi bolnog puta, izmeðu primarnih aferentnih vlakana i neurona spinotalamièkog trakta. U ¾elatinoznoj masi sustièu se facilitirajuæi i inhibitorni uticaji sa periferije (nociceptivna i ne-nociceptivna vlakna) i vi¹ih centara (nishodni putevi), a konaèan uticaj ovih informacija na sinaptièku transmisiju zavisiæe od preovlaðujuæe komponente (”teorija kapije”). Za sada je poznato da inhibitornu ulogu u zadnjim rogovima kièmene mo¾dine imaju opioidergièki, GABA-ergièki i holinergièki interneuroni (Millan, 1999).
Modulatorna uloga vi¹ih nervnih centara takoðe se ostvaruje na nivou kièmene mo¾dine, posredstvom descendentnih inhibitornih puteva. Ovi putevi polaze iz periakveduktalne sive mase (PAG) mezencefalona, koja prima informacije iz hipotalamusa, talamusa i korteksa i predstavlja relejnu stanicu preko koje vi¹i centri kontroli¹u nociceptivnu ”kapiju” u dorzalnim rogovima. Veæi deo vlakana PAG pru¾a se do medularnog jedra nucleus raphe magnus (NRM), a manji deo se direktno projektuje na neurone kièmene mo¾dine. U meduli je NRM povezano sa nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG), na koje se direktno projektuje deo ascendentnih neurona spinotalamièkog trakta, formirajuæi negativnu povratnu spregu. Jedra NRM i NRPG su izuzetno bogata serotoninom i enkefalinom, a u manjoj meri sadr¾e i noradrenalin (NA) i dopamin (DA) (Millan, 1999). Ovi transmiteri aktiviraju neurone ¾elatinozne mase posredstvom kojih vr¹e tonièki inhibitorni uticaj na neurone spinotalamièkog trakta (Rang i sar, 2003). Jo¹ jedan va¾an nishodni inhibitorni put polazi iz locus coeruleus-a (LC), koji posredstvom NA takoðe dovodi do inhibicije nociceptivne transmisije na nivou kièmene mo¾dine.
U novije vreme pokazano je da descendentni neuroni ne vr¹e samo inhibiciju prenosa bolnih signala u kièmenoj mo¾dini. Postoje dokazi da se ekscitatorne aminokiseline, azotni oksid (NO) i holecistokinin (CCK) oslobaðaju na zavr¹ecima vlakana koja olak¹avaju transmisiju bolnog signala u zadnjim rogovima. Mnogi kontradiktorni nalazi o ulozi NA, serotonina i DA u modulaciji bola, mogu se objasniti suprotnim dejstvom (inhibitornim i facilitirajuæim) na nivou razlièitih podtipova odgovarajuæih receptora (Millan, 1999).
Opioidni sistem je najverovatnije centralna karika endogenog sistema za modulaciju bola. U svim strukturama u centralnom nervnom sistemu ukljuèenim u modulaciju bola (PAG, NRM, SG, NRPG i LC) nalaze se brojni opioidergièki neuroni i/ili opioidni receptori (Millan, 1999). Posredstvom ovog sistema deluju agonisti opioidnih receptora: morfin, njegovi derivati i sintetski opoioidni analgetici, koji i dalje zauzimaju centralno mesto u terapiji jakih bolova