POREMEÆAJI MOTORNIH FUNKCIJA NERVNOG SISTEMA

[Bred]

POREMEÆAJI MOTORNIH FUNKCIJA NERVNOG SISTEMA


Poremeæaji u prenosu nervnih impulsa

nastaju zbog: poremeæaja  u ¹irenju akcionog potencijala; poremeæaja u oslobadjanju neurotransmitera i poremeæaja na nivou receptora za neurotransmitere.

Poremeæaji u ¹irenju akcionog potencijala
U osnovi podra¾ljivosti membrane nervnih æelija stoji promena njene propustljivosti za jone, pre svega za  Na+ i K+. S promenom propustljivosti membrane nervne æelije za jone, dolazi do njihovog nakupljanja izvan, odnosno unutar membrane, ¹to rezultuje razvojem depolarizacije, odnosno repolarizacije, æelijske membrane. Velike promene u koncentraciji jona u ekstracelularnoj teènosti takodje mogu dovesti do poremeæaja u podra¾ljivosti æelijske membrane. Kroz æelijsku membranu joni se prenose putem specifiènih jonskih kanala. Jonski kanali su proteinske gradje, u sebi sadr¾e otvore èija se velièina menja sa promenom konformacije proteina. Otvaranje jonskih kanala je regulisano hemijskim putem (vezivanjem neurotransmitera) ili velièinom potencijala æelijske membrane. Prenos jona kroz jonske kanlale mo¾e biti blokiran vezivanjem nekih supstanci za proteinske molekule koje grade ove kanale. [Na primer, pri trovanju saksitoksinom (poitièe iz ¹koljki koje su se hranile posebnim plaktonom - dinoflagelate Gonyaulaks) ili tetrodoksinom (otrov iz jedne vrste jestive ribe, eng. puffer fish, koja se koristi mnogo u Japanu) dolazi do blokade jonskih kanala za Na+ i K+’.] Do poremeæaja nervne provodljivosti najèe¹æe dolazi zbog o¹teæenja nervnih produ¾etaka, bilo zbog specifiènih o¹teæenja mijelinskog omotaèa (demijelinizirajuæe bolesti) ili usled nespecifiènog o¹teæenja izazvanog pritiskom (tumori) ili povredom. Patofiziolo¹ke posledice ovih poremeæaja zavise od njihove lokalizacije.

Poremeæaji neurotransmitera
Poremeæaji u prenosu informacija na nivou sinapse mogu nastati usled: poremeæaja u stvaranju i/ili oslobadjanu neurotransmitera. Kako nervni sistem karakteri¹e mnogostruka i slo¾ena povezanost pojedinih neurona koji se medjusobno stimuli¹u ili inhibiraju, to zapravo ne postoje izolovani poremeæaji samo jednog neurotransmiterskog sistema. [Na primer, smatra se da u Parkinsonovoj bolesti postoji  primarna hipofunkcija nigrostrijatnog dopaminergièkog sistema, a da sekundarno dolazi do hiperfunkcije holinergièkih neurona (buduæi da dopaminergièki neuroni inhibiraju holinergièke neurone u strijatumu)]. Dokazano ili se pretpostavlja da neurotransmiterski poremeæaji stoje u osnovi èitavog niza oboljenja: shizofrena psihoza (hiperfunkcija dopaminergièkog sistema neurona); Alzheimerova demencija (propadanje holinergièkih neurona u nukleusu basalisu  Meynert i njihovih kortikalnih projekcija); bipolarne psihoze; Hungtintonova koreja (propadanje GABA-ergièkih neurona u bazalnim ganglijama); migrena (poremeæaji u oslobadjanju serotonina).

Poremeæaji  receptora za neurotransmitere
Nastanak poremeæaja u transmisiji nervnih impulsa mogu usloviti i poremeæaji u broju i afinitetu receptora za neurotransmitere. Ovi poremeæaji mogu nastati usled: sinteze anti-receptor antitela (npr. u mijasteniji gravis dolazi do smanjenja broja postsinaptièkih acetilholinskih receptora u neuromuskularnoj spojnici zbog sinteze anti-acetilholin receptor autoantitela); hormonima stimulisane sinteze receptora (u hipertireozi, pod uticajem hormona ¹titaste ¾ljezde, poveæava se sinteza b2-adrenergièkih receptora u popreèno-prugastim mi¹iæima i srcu, pa se usled toga javlja mi¹iæni tremor i tahikardija) i poremeæaja u broju receptora koji nastaju nakon dugotrajne upotrebe nekih lekova (ijatrogeni  poremeæaji). [Na primer, prilikom naglog prestanka uzimanja propranolola (blokator b-adrenergièkih receptora), usled poveæanja broja 2-adrenergièkih receptora u srcu, pojaèava se odgovor na prirodne agoniste (kateholamine), tako da dolazi do poremeæaja u elektriènoj aktivnosti srca, a  javljaju se i anginozni napadi. Dugotrajna upotreba neuroleptika (blokiraju dopaminergièke receptore) dovodi do poveæanja broja dopaminergièkih receptora u strijatumu ovih pacijenata, ¹to æe usloviti pojaèan odgovor na delovanje dopamina i njegovih agonista, a klinièki do pojave nekontrolisanih koreaformih pokreta (tardivna diskinezija)].


Neuromi¹iæni poremeæaji

Osnovni element neuromi¹iænog sistema je motorna jedinica. Motornu jedinicu èine dva osnovna tipa æelija: nervna - periferni (spinalni) motorni neuron i mi¹iæna. Pojedini delovi motorne jedinice utièu jedni na druge, luèeæi razlièite trofièke ekscitatorne ili inhibitorne supstance, tako da o¹teæenje jednih uslovljava i poremeæaj u gradji i funkciji drugih. Poremeæaji u gradji i funkciji motorne jedinice stoje u osnovi neuromi¹iænih bolesti. Ako primarno dodje do o¹teæenja nervne æelije govori se o “neuropatijama”, a ako je primarno o¹teæenje na nivou mi¹iæne æelije o “miopatijama”.U neuromi¹iænim bolestima dolazi do atrofije mi¹iæa (smanjuje se njihova masa) i razvija se mi¹iæna slabost koju prati hipotonija.

Poremeæaji  perifernog motornog neurona
nastaju usled : propadanja ganglijskih æelija u prednjim rogovima sive supstance kièmene mo¾dine (spinalne amiotrofije) ili u motornim jedrima kranijalnih nerava koja se nalaze u produ¾enoj mo¾dini i ponsu (bulbarna paraliza), demijelinizacije aksona ovih æelija (demijelinizirajuæe neuropatije) ili presecanja aksona (neuropatija usled retrogradnog odumiranja). Uzroci propadanja ganglijskih æelija su samo delimièno poznati: virus poliomijelitisa, sarkoidoza, trovanje olovom. Posledice zavise od  lokalizacije procesa (npr. kada je zahvaæena lumbosakralna intumescencija sive mase kièmene mo¾dine nastaju donekle simetriène slabosti mi¹iæa donjih ekstremiteta, a ako dodje do bulbarne paralize bolesnik te¹ko guta, ¾vaæe i govori, a na kraju se te funkcije potpuno gube). Demijelinizirajuæe neuropatije dovode do smanjenja brzine provodjenja nervnih impulsa. Najèe¹æe je zahvaæeno vi¹e nerava - polineuropatije, a  znatno redje je zahvaæen samo jedan nerv - mononeuropatije. U najèe¹æe uzroke polineuropatija se ubrajaju: autoimunske bolesti, metabolièki poremeæaji (uremija, ¹eæerna bolest), unos nekih toksina (alkohol, vinkristin) I nasledni enzimski poremeæaji, a najèe¹æi uzrok mononeuropatija je lokalni pritisak (npr. zadebljanje transferzalnog ligamenta u sindromu karpalnog tunela). U sluèaju presecanja aksona dolazi do tzv. Waller-ove degeneracije koju karakteri¹e propadanje aksona i njegovog omotaèa distalno od mesta o¹teæenja, s tim ¹to prvo i  najvi¹e stradaju oni delovi aksona koji su najudaljeniji od mesta o¹teæenja - neuropatija usled retrogradnog odumiranja (engl. dying back).
Poremeæaji neuromi¹iæne spojnice
Neuromi¹iænu spojnicu èine zavr¹ni deo motornog neurona i posebno diferencirani deo mi¹iæne membrane izmedju kojih se nalazi virtualni prostor - sinaptièka pukotina. Najèe¹æi uzrok poremeæaja provodjenja impulsa na nivou neuromi¹iæne spojnice je mijastenija gravis. Mijastenija gravis je autoimunsko, autoantitelima posredovano, oboljenje koje karakteri¹e abnormalna slabost i zamorljivost skeletnih mi¹iæa usled smanjenja broja postsinaptièkih acetilholinskih receptora (AChR). Do smanjenja broja AChR dolazi zbog: ubrzane internalizacije i sledstveno tome degradacije AChR usled vezivanja anti-AChR autoantitela; konformacionih promena AChR izazvanih vezivanjem ovih autoantitela i sledstvene nemoguænosti vezivanja ACh i razgradnje postsinaptièke membrane usled stvaranja kompleksa autoantitela i komplementa.

Poremeæaji mi¹iæne æelije
O¹teæenja mi¹iæne æelije mogu dovesti mi¹iæne distrofije - genetski poremeæaji koji dovode do progresivnog pogor¹anja funkcije skeletnih mi¹iæa zbog kombinovane hipertrofije, atrofije i nekroze mi¹iænih æelija sa zamenom nekrotiènog tkiva nefunkcionalnim vezivnim tkivom; neki autoimuni procesi (obièno zahvataju perifascikularne prostore u kojima se nalazi vezivo i krvni sudovi, a tek sekundarno dolazi do propadanja mi¹iænih vlakana); i zapaljenjski procesi (najèe¹æe nastaju kao posledica infestacije parazitima), kada se klinièki konstatuje bolna, difuzna mi¹iæna slabost i atrofija. [U sluèaju infestacije parazitima javljaju se i znaci infekcije i eozinofilija.]


Motorni nervni poremeæaji

Poremeæaji funkcije piramidnog puta

Centralni nervni sistem kotroli¹e motornu aktivnost zahvaljujuæi medjusobnim komunikacijama mo¾dane kore, malog mozga i bazalnih ganglija. Mo¾dana kora na periferiju utièe direktno, posredstvom piramidnog sistema (kortikospinalni i kortikobulbarni put) i posredno, putem ekstrapiramidnih polisinaptièkih puteva, od kojih su najva¾niji  kortikoretikulospinalni i kortikorubrospinalni. Piramidni putevi uglavnom kontrolo¹u izvodjenje finih, voljnih pokreta distalnih mi¹iæa udova (posebno ¹ake i stopala). Tradicionalno vidjenje motorne kore ukljuèuje gornji motorni neuron èiji se aksoni spu¹taju kroz zadnji deo kapsule interne, mo¾dane pedunkule i formiraju piramide u produ¾enoj mo¾dini. U nivou piramida veæina vlakana prelazi na suprotnu stranu, kao lateralni kortikospinalni put, a samo 10% silazi neukr¹teno, kao prednji kortikospinalni put. Aksoni piramidnog sistema se direktno ili idirektno (preko interneurona) povezuju sa æelijama prednjeg roga kièmene mo¾dine, odnosno sa donjim motornim neuronom. Do o¹teæenja motorne kore i kortikospinalnog puta najèe¹æe dolazi prilikom ”mo¾danog udara”. Do mo¾danog “udara” mo¾e dovesti ili ruptura (koja omoguæava ekstravazaciju krvi u okolno mo¾dano tkivo) ili tromboza arterija koja uslovljava prekid dovoda krvi u mo¾danu koru ili kortikospinalni put.  O¹teæenje kortikospinalnog puta iznad ukr¹tanja u piramidama dovodi do slabosti mi¹iæa ekstremiteta na  suprotnoj strani tela (hemiplegija). Uz hipofunkciju mi¹iæa javlja se i  mi¹iæna hipotonija i hiporefleksija (smanjena refeleksna aktivnost). Uz ove poremeæaje su èesto se javljaju i ipsilateralna o¹teæenja kranijalnih nerava. O¹teæenja piramidnog puta ispod mesta ukr¹tanja dovode do identiènih promena na ipsilateralnoj strani tela. Uz mi¹iæe ekstremiteta zahvaæeni su i mi¹iæi lica (obièno samo donje polovine lica zbog obostrane inervacije mi¹iæa gornje polovine lica.
Cerebrovaskularne bolesti

Ukljuèuju: ishemjski udar, hemoragijski udar i cerbrovaskularne abnormalnosti, kao ¹to su intra¬kranijalne aneurizme i arteriovenske malformacije. Uzrokuju 200,000 smrti svake godine u USA i glavni su uzrok invaliditeta. Incidenca raste sa godinama, i oèekuje se da æe se znaèajno poveæavati sa produ¾etkom ¾ivotnog veka. Veæina se manifestuje naglom pojavom fokalnog neurolo¹kog deficita, ¹to se opisuje u anglosaksonskoj literaturi reèima "struck by the hand of God"


Mo¾dani udar

Ili cerebrovaskularni insult = iznenadni nastanak neurolo¹kog deficita usled fokalnog vaskularnog ispada. Ova definicija je klinièka, a klinièke manifestacije mo¾danog udara su krajnje varijabilne s obzirom na kompleksnu anatomiju mozga i njegove vaskularizacije. Za postavljanje dijagnozese koriste i laboratorijska ispitivanja i brain imaging. Cerebralna ishemija nastje usled  protoka krvi koje traje du¾e od nekoliko sekundi. Neurolo¹ki simptomi se javlajju u toku nekoliko sekundi buduæi da u neuronima nema glikogena tako da æelije brzo ulaze u hipoenergozu. Ako se protok krvi brzo uspostavi, mo¾dano tkivo mo¾e da se potpuno oporaviti, tako da su simptomi ishemije tranzitorni, i tada se govori o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA). Tipièno neurolo¹ki znaci i simptomi TIA traju  5-15 min ali, prema definiciji, moraju se povuæi za <24 h. Ako prekid cirkulacije traje vi¹e od nekoliko minuta, razvija se infarkt mo¾danog tkiva. Mo¾dani udar se dogodio ako neurolo¹ki simptomi i znaci perzistiraju >24 h.

Generalizovana cerebralna ishemija
Generalizovano  cerebralnog protoka krvi usled hipotenzije (npr. srèane aritmije, infarkt miokarda, hemoragijski ¹ok) obièno dovodi do sinkope. Ako se nizak cerebralni protok odr¾ava du¾e vreme, dolazi do infarkta u graniènoj zoni izmedju podruèja snabdevanja velikih cerebralnih arterija. U te¾im sluèajevima, globalna hipoksija-ishemija dovodi do ¹iroko rasprostranjene mo¾dane lezije, odnosno do tzv. hipoksijske-ishemijske encefalopatije.

Fokalna ishemija
ili infarkt obièno nastaje usled: tromboze  cerebralnih krvnih sudova ili embolije iz arterija proksimalno od srca.

Infarkt mozga
Akutna okluzija intrakranijalnih krvnih sudova  do   protoka krvi u regionu mozga koji snab¬de¬va. Velièina redukcije zavisi od kolateralnog krvotoka. Kada protok padne na nulu, smrt mo¾danog tki¬va nastupa u toku 4 -10 min; kada je protok <16 -18 mL/100 g tkiva per min dolazi do infarkta unu¬tar 1 h; a kada je  <20 mL/100 g tkiva per min javlja se ishemija bez infarkta sem ako ovo stanje tra¬je nekoliko sati ili dana. Ako se cirkulacija uspostavi pre nego ¹to nastupi æelijska smrt, javljaju se samo prolazni simptomi, tj. TIA. Tkivo koje okru¾uje sredi¹te infarkta je ishemièno, ali reverzi¬bil¬no disfunkcionalno i opisuje se terminom ishemijska penumbra. Penumbra se mo¾e vizuelizovati MRI. Na mestu ishemijske penumbre nastaje infarkt ako ne dodje do promena u protoku krvi, tako da trombolitièka terapija i druge ter koje se ispituju imaju za cilj “spa¹avanje” ishemijske penumbre.
Æelijska smrt nastaje posredstvom dva odvojena puta: nekrotièni u kojem dolazi do brzog propadanja citoskeleta usled hipoenergoze; apoptotski. Ishemija dovodi do nekroze usled nedostatka glukoze  ¹to uzrokuje nemoguænost stvaranja ATP u mitohondrijama. (Bez ATP-a, membranske jonske pumpe prestaju da rade, neuroni se  depolarizuju, dolazi do  CCa++ u æeliji.) Æelijska depolarizacija takodje dovodi do oslobadjanja glutamata iz sinaptièkih termina, a vi¹ak ekstracelularnog glutamata dovodi do neurotoksiænosti vezujuæi se za postsinaptièke glutamatne receptore i  influks Ca++ u neurone. Slobodni radikali nastali degradacijom membranskih lipida i mitohondrijskom disfunkcijom dovode do katalitièke destrukcije membrana i o¹teæenja drugih vitalnih funkcija æelije. Ishemija manjeg stepena, kao u ishemijskoj penumbri, favorizuje æelijsku apoptotsku smrt. Jasno je da groznica, kao i hiperglikemija [glukoza > 11,1  - 16,7 mmol/L]  dramatièno pogor¹ava ishemiju, te da ih treba spreèavati.



Poremeæaji funkcije ekstrapiramidnog sistema

Izraz ekstrapiramidni motorni sistem ¹iroko se koristi u klinici  i opisuje onaj deo mozga i mo¾danog stabla koji uèestvuje u motornoj kontroli, sa izuzetkom kortikospinalnog (piramidnog) sistema.

Ekstrapiramidni motorni sistem ukljuèuje:
- bazalne ganglije i njihove puteve, bazalne ganglije dobijaju informacije uglavnom iz mo¾dane kore kuda i upuæuju izlazne informacije. Bitan deo sistema bazalnih ganglija èine striatnopalidni kompleks, tj. nukleus kaudatus i putamen (neostrijatum), odnosno globus palidus (paleostrijatum). Supstanca nigra i suptalamusna jedra nisu  morfolo¹ki deo bazalnih ganglija, ali su sa njima funkcionalno nedeljivo povezani, te se smatraju njihovim sastavnim delom. Bazalne ganglije ostvaruju svoju ulogu u motornoj kontroli kroz stalnu interakciju sa mo¾danom korom i kortikospinalnim putem.
- delove mo¾dane kore koji daju projekcije u bazalne ganglije,
- delove cerebeluma koji daju projekcije u bazalne ganglije,
- delove retikularne formacije koji su povezani sa bazalnim ganglijama i mo¾danom korom i
- talamusna jedra koja su povezana sa bazalnim ganglijama i retikularnom formacijom.

Ekstrapiramidni sistem kontroli¹e, uglavnom, automatske pokrete, tonus skeletnih mi¹iæa i odr¾ava¬nje posturalnih refleksa. 

Danas se zna da u sklopu sistema bazalnih ganglija funkcioni¹e vi¹e neurotransmiterskih sistema:
•   sistem dopaminskih neurona koji su locirani u supstanciji nigri, a daju projekcije u nukleus kaudatus i putamen (nigrostrijatni put);
•   sistem neurona koji sadr¾e γ-aminobuternu kiselinu (GABA), koji su locirani u nukleusu kaudatusu i putamenu, a daju projekcije u supstanciju nigru;
•   sistem acetilholinskih neurona koji su locirani u mo¾danoj kori, a daju projekcije u nukleus kaudatus i pitamen (unutar strijatuma najvi¹e je acetilholinskih interneurona)  i 
•   brojni noradrenalinski, serotoninski i drugi sistemi neurona koji su locirani izvan sistema bazalnih ganglija, a daju projekcije u ovaj sistem.

Najva¾nije funkcije bazalnih ganglija su: pomoæ korteksu u ostvarivanju podsvestnih, nauèenih pokreta i uèe¹æe u planiranju multiplih paralelnih i konsekutivnih pokreta koje je neophodno povezati da bi se ostvario odredjenii zadatak. Motorne aktivnosti koje zahtevaju kontrolu bazalnih ganglija ukljuèuju: ispisivanje svih slova azbuke, bacanje lopte, kucanje na ma¹ini itd. Bazalne ganglije su takodje neophodne za modifikovanje brzine izvodjenja,  kao i za odredjivanje opsega ovih aktivnosti (npr. pisanje malih ili velikih slova). Zajedno sa motornom korom i somatskom senzornom korom (u parijetalnom re¾nju), bazalne ganglije uèestvuju u planiranju neposrednog odgovora na iznenadni napad, poput udara pesnicom u lice. Pri o¹teæenju bazalnih ganglija javljaju se poremeæaji u izvodjenu pokreta, koji se manifestuju u dva osnovna oblika: kao siroma¹tvo pokreta (akinetsko-rigidni sindrom) i kao obilje  ne¾eljenih pokreta (koreoatetoze i diskinezije).


Parkinson-ova bolest (PB)

Najèe¹æa neurodegenerativna bolest koju karakteri¹e akumulacija u neuronima presinaptièkog proteina α – sinukleina i razlièit stepen  parkinsonizma

James Parkinson, 1917
“ ...involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a funning pace, the senses and the intellects  uninjured.”

• rhythmic tremor at rest
• rigidity with “cog-wheel characteristic”
• akinesia

Pure Parkinsonism   Parkinsonism with other features   Pseudoparkinsonism
Parkinson's disease   Progressive supranuclear palsy   Essential Tremor
Drug-induced parkinsonism   Multiple system atrophy   Vascular (or arteriosclerotic) pseudoparkinsonism

Postencephalitic parkinsonism   Basal ganglia calcification   
MPTP parkinsonism   Repetitive head trauma   
Other toxins, e.g. manganese   Cerebral anoxia   


Parkinsonizam je sindrom koji karakteri¹e
•   smanjenje i usporenost pokreta (bradikinezija),
•   tremor u mirovanju (tremor se defini¹e kao "approximately rhythmic and roughly sinusoidal movement of variable amplitude and frequency") *,
•   Mi¹iæni rigiditet (rigiditet zupca na toèku, engl. ‘cog-wheel rigidity’ )
•   karakteristièan polo¾aj (engl. shuffling gait)
•   fleksioni polo¾aj tela .

* Lekovi koji mogu da pogor¹aju tremor: valproièna kiselina, litium, -adrenergièki agonisti, metilksantini, tiroksin, glukokortikoidi, triciklièni antidepresivi, blokatori preuzimanja serotonina. Prestanak uzimanja lekova koji izazivaju tolerancu, tireotoksikoza, stanja sa pojaèanim adrenergièkim  tonusom mogu da pojaèaju fiziolo¹ki tremor i da mimikriraju ili pojaèaju patolo¹ki tremor

Skoro svi oblici parkinsonizma nastaju usled redukcije dopaminske transmisije u bazalnim ganglijama. Sporadièna i idiopatska PB smatra se odgovornom za 75% svih parkinsonizama; a  25% nastaje usled genetski definisanih poremeæaja i drugih uzroka ukljuèujuæi neurodegenerativne poremeæaje, cerebrovaskularnu bolest, trovanja (Mn, 1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6, tetrahidropiridin –MPTP - hemijski slièan sintetskom heroinu ), lekove (antagonisti dopaminskih receptora), virusne infekcije (postencefalitièna), traume.

PB pogadja >1 miliona u ljudi u USA (1% svih >55 godina). Javlja se u uzrastu od 35-85 godina, najèe¹æe oko 60. Traje od 10-25 godina.

Familijarni oblici koji se nasledjuju autozomno dominantno i recesivno (èine  5% svih sluèaje¬va)ovi oblici se javljaju ranije, tipièno pre 50. godine i traju du¾e nego tipièniji "sporadièni" oblici PB. Iako u veæine bolesnika sa PB postoji jasna genetska komponenta, epidemiolo¹ki podaci ukazu¬ju da pored genetske vulnerabilnosti va¾nu ulogu ima i delovanje epidemiolo¹kih faktora. Faktori rizika ukljuèuju: pozitivnu porodiènu anamnezu, mu¹ki pol, povrede glave, izlaganje delovanju pesticida, konzumiranje bunarske vode, ¾ivot u ruralnoj sredini, ↓unos vitamina i antioksidanata. Incidencu bolesti smanjuju: konzumiranje kafe, pu¹enje, kori¹æenje NSAD, substituciona terapija estrogenima u ¾ena u postmenopauzi.

↑ DA transmisije dovodi do egzacerebracije SCH, a ↓ DA neurotransmisije ima terapijski efekat u SCH. Slika!

Dijagnoza PB se mo¾e se, sa izvesnom sigurno¹æu, postaviti ako su prisutna najmanje 2 od 3 kardinalna znaka — tremor u mirovanju (posebno va¾an, prisutan u 85% obolelih, sa pravom PB), rigiditet  i bradikinezija. Unilateralni, postepeni razvoj simptoma dalje podr¾ava dijagnozu. Sliku rane PB dopunjavaju: lice kao maska,  treptanje, pogurenost,  slobodni pokreti ruku. Mo¾e se javiti i blagi oseæaj slabosti i zamora, poremeæaji koordinacije, bolovi, diskomfor.

Poremeæaji dr¾anja (osturalni poremeæaji) sa vukuæim malim koracima i tendenca da se okreæe en bloc su prominentne karakteristike PB. Karakteristièno dr¾anje je takodje klasièan znak, nastaje usled kombinacije fleksionog polo¾aja i gubitka posturalnih refleksa tako da bolesnik ula¾e napor da  "catch up“ ravnote¾u. Ukruæenost (Freezing of gait), javlje se sa napredovanjem bolesti, obièno pri zapoèinjanju kretanja (start hesitation), kada bolesnik menja pravac kretanja ili se okreæe,  pri prolasku kroz uzak prolaz kao ¹to su vrata. Poremeæaji ravnote¾e i dr¾anja  se  s napredovanjem bolesti. Fleksija glave, pogurenost i nagnutost gornjeg dela tela, tendenca da se ruke dr¾e u fleksionom polo¾aju tokom kretanja se podjednako èesto javljaju  kao i poremeæaji polo¾aja prstiju i ¹aka. Posturalna nestabilnost je jedna od karakteristika koja najvi¹e ugro¾ava bolesnika u uznapredovaloj bolesti, buduæi da usled nje dolazi do padova i povreda koji znaèajno doprinose morbiditetu i mortalitetu.

Ne-motorni poremeæaji u PB
–   depresija
–   kognitivni poremeæaji,
–   anksioznost,
–   poremeæaji spavanja,
–   senzorne nenormalnosti i bol,
–   gubitak oseæaja mirisa (anosmia),
–   poremeæaji autonomnih funkcija (ortostatska hipotenzija, konstipacija,  uèestalo mokrenje, ekscesno znojenje, seboreja).

Fiziolo¹ka osnova: ¹iroko rasprostranjeni poremeæaji koji zahvataju mo¾dano stablo, olfaktorni sistem, talamus, kortikalne strukture. Psihotièni simptomi se javljaju u 6 - 40% bolesnika sa PB. Rani simptomi ukljuèuju: vizuelne halucinacije (obièno ljudi i ¾ivotinje) sa oèuvanom uvidjavno¹æu. Iako su depresija i demencija glavni faktori rizika za psihotiène simptome u PB, simptomi su èesto izazvani terapijom (dopaminomimetici, antiholinergici, amantadin, selegin).


EPILEPSIJA


Napad, paroksizam (engl. seizure od latinskog sacire ¹to znaèi zgrabiti, engl. to take possession of) je paroksizmalni dogadjaj koji nastaje usled abnormalnog, ekscesivnog, hipersinhronog pra¾njenja grupe neurona u CNS-u. Zavisno od lokalizacije, ova abnormalna aktivnost CNS-a mo¾e imati razlièite manifestacije, od dramatiènih konvulzija, do poremeæaja koji su praktièno nevidljivi za posmatraèa. Mnogi faktori mogu dovesti do ovih napada; 5-10% ukupne populacije je imalo makar jedan napad, najèe¹æe u ranom detinjstvu ili kasnom odraslom dobu.

Napad: klinièke manifestacije abnormalne i ekscesne ekscitacije jedne populacije kortikalnih neurona. Epilepsija: tendeca pojave rekurentnih napada koji nisu provocirani sistemskim ili neurolo¹kim insultima. Epileptogeneza: niz dogadjaja koji transformi¹e normalnu neuronsku mre¾u u hiperekscitabilnu mre¾u. Od pojma  napad treba razlikovati pojam epilepsija. Epilepsija = stanje u kojem osoba ima rekurentne napade usled hroniènog procesa. Drugim reèima, osoba koja  je imala 1 napad ili rekurentne napade usled poremeæaja koji se mogu korigovati ili izbeæi ne znaèi da ima epilepsiju. Epilepsija oznaèava klinièki fenomen, a ne jedan nozolo¹ki entitet, buduæi da postoji vi¹e klinièkih oblika epilepsije koji su izazvani razlièitim faktorima. Klinièki i patolo¹ki mogu se razlikovati razlièiti epilepsijski sindromi, pri èemu njihove klinièke karakteristike i patolo¹ke promene mogu ukazivati na njihovu etiologiju.

Koristeæi definiciju epilepsije - 2 ili vi¹e neprovociranih napada, incidenca epilepsije, zavisno od populacije, kreæe se od 0.3 do 0.5%. Odredjivanje tipa napada je znaèajno za postavljanje dijagnoze, za prognozu bolesti i odabir terapije. 1981, the International League Against Epilepsy (ILAE) je izvr¹ila klasifikaciju epilepsijskih napada na osnovu klinièkih karakteristika napada i elektroencefalografskih promena u napadu.

Od Mikroscopskog do Makroskopskog nivoa (Elektroencefalogram - EEG) Slika!

Napadi se dele na : parcijalne (sinonim za fokalne) i generalizovane. Parcijalni su oni kod kojih je poremeæaj lokalizovan u odredjenim delovima cerebralnog korteksa. Generalizovani ukljuèuju simultano razlièite regione mozga. Parcijalni su obièno vezani za strukturne abnormalnosti u mozgu. Nasuprot tome, generalizovani  nastaju usled celularnih, biohemijskih ili strukturnih abnormalnosti koje imaju ¹iroko rasprostranjenu distribuciju.

PARCIJALNI NAPADI
Zahvataju manje mo¾dane regione. Ako ne postoje poremeæaji svesti tokom napada, klinièke manifestacije su relativno jednostavne - jednostavni parcijalni napad (engl. simple partial seizure). Ako dolazi do poremeæaja svesti - kompleksni parcijalni napad (engl. complex partial seizure). Pored ovih, znaèajnu podgrupu èine napadi koji poèinju kao parcijalni, a onda se ¹ire difuzno kroz korteks - parcijalni napad sa sekundarnom generalizacijom (engl. partial seizures with secondary generalization).

GENERALIZOVANI NAPADI
Prema definiciji, generalizovani napadi nastaju u obe hemisfere simultano. Medjutim, danas je nemoguæe potpuno iskljuèiti postojanje fokalnih regiona abnormalne aktivnosti sa sekundarnom generalizacijom. Usled toga generalizovani napadi se mogu definisati kao bilateralni klinièki i elektrokardiografski poremeæaji bez evidentnog fokalnog poèetka. Sreæom, nekoliko tipova generalizovane epilepsije imaju jasne karakteristike koje olak¹avaju klinièku dijagnostiku.

Absence Seizures (Petit Mal): Karakteri¹e ih iznenadan, kratkotrajan svesti bez gubitka posturalne kontrole. Tipièno vreme trajanja se meri sekundama, svest se vraæa naglo kako se i izgubila, i nema  postiktalne konfuzije. Mada gubitak svesti moðe biti klinièki neprimetan (inaparentan) ili jedina manifestacija epilepsijskog pra¾njenja, oni su obièno praæeni subtilnim bilateralnim motornim poremeæajima (brzi pokreti oènih kapaka, pokreti ¾vakanja ili klonièni pokreti ruku male amplitude).

Generalizovani, tonièno-klonièni napadi (Grand Mal): Javljaju se u 10% svih sluèajeva epilepsije. Najèe¹æi oblik napada koji nastaje usled metabolièkih poremeæaja i kao takav èesto se vidja u razlièitim klinièkim uslovima. Napad obièno poèinje naglo, mada neki bolesnici opisuju nejasne prodromalne simptome koji se javljaju nekoliko sati pre napada. Ovi prodromalni simptomi se razlikuju od stereotipne aure koja je povezana sa fokalnim napadima sa sekundarnom generalizacijom. Inicijalnu fazu obièno karakteri¹u toniène kontrakcije muskulature èitavog tela. Toniène kontrakcije ekspiratorne muskulature i muskulature laringsa glasnog stenjanja (engl.  "ictal cry“). Dolazi do poremeæaja respiracije, sekrecija se nakuplja u orofarinksu, razvija se cijanoza. Kontrakcija mi¹iæa ¾vakaèa ujed jezika.  tonusa simpatikusa  srèane frekvence, krvnog pritiska, ¹irenja zenica. Nakon 10 - 20 s,tonièna faza  kloniènu fazu, tako da se smanjuju periodi mi¹iène relaksacije i mi¹iæne kontrakcije. Periodi relaksacije se progresivno produ¾uju do kraja iktalne faze, koja obièno traje ne du¾e od 1 min. Postiktalnu fazu karakteri¹e neresponzivnost, mlitavost mi¹iæa, ekscesna salivacija koja izaziva stridorozno disanje i parcijalnu obstrukciju disajnih puteva, nekontrolisano pra¾njenje be¹ike i creva. Bolesnik se osve¹æuje postepeno (minuti – h) i tada se javlja postiktalna konfuznost. Nakon toga bolesnik se obièno ¾ali na glavobolju, zamor, mi¹iæni bol, ¹to mo¾e datraje vi¹e èasova.

MEHANIZMI INICIJACIJE I PROPAGACIJE NAPADA
Parcijalni napadi - Zapoèinju aktivno¹æu neurona u jednom regionu korteksa koja se ¹iri na susedne regione, tj., razlikuje se faza inicijacije i faza propagacije napada. Fazu inicijacije karakteri¹e:  visoka frekvenca pra¾njenja neurona i hipersinhronizacija. Pra¾njenje nastaje usled relativno dugotrajne depolarizacije membrane nervne æelije izazvane influksom ekstracelularnog Ca2+,  zbog èega se otvaraju voltno-zavisni Na+ kanali  influksa  Na+  stvaranja repetitivnih akcionih potencijala. Ovo prati stvaranje hiperpolarizirajuæeg naknadog potencija posredstvom receptora za  –aminobuternu kiselinu (GABA) ili posredstvom K+ kanala (zavisno od tipa æelije). Sinhronizacijom pra¾njenja iz dovoljnog broja neurona nastaje tzv. ¹iljak (engl.) spike na EEG-u. Normalno, ¹irenje pra¾njenja spreèava hiperpolarizacija i  inhibicija koju obezbedjuju okru¾ujuæi inhibicijski neuroni. Kada je aktivacija dovoljna dolazi do regrutacije susednih neurona brojnim mehanizmima. Repetitivna pra¾njenja dovode do:  koncentracija K+ ekstracelularno,  ¹to redukuje hiperpolarizaciju i depolarizuje okolne neurone; akumulacije Ca2+ u presinaptièkim terminalima  oslobadjanja neurotransmitera;  depolarizacijom-indukovane aktivacije N-metil-D-aspartat (NMDA) subtipa ekscitacijskih aminokiselinskih receptora, i do  influksa Ca2+ i aktivacije neurona. Anga¾ovanjem dovoljnog broja neurona dolazi do gubitka okru¾ujuæe inhibicije i propagacije aktivnosti u susedne regione, posredstvom lokalnih kortikalnih konekcija, kao i u udaljene, posredstvom dugih komisuralnih puteva ( kao ¹to je corpus callosum).

Mnogi faktori kontroli¹u ekscitabilnost neurona, tako da se pretpostavlja da postoje i brojni mehanizmi kojima mogu nastati promene koje dovode do ekscesnog para¾njenja. Intrinzièni mehanizmi:  Promene u provodljivosti jonskih kanala, Karakteristike odgovora membranskih receptora, Citoplazmatsko puferisanje, Sistem sekundarnih glasnika, Ekspresije proteine kao rezultat genske transkripcije, translacije i post-translacijske modifikacije. Ekstrinzièni mehanizmi: Promene u kolièini ili tipu neurotransmitera koji je prisutan u sinapsi, Modulacija receptora posredstvom ekstracelularnih jona i drugih molekula i Vremenske i prostorne karakteristike sinaptièkih i postsinaptièkih  signala. Neneuronske æelije, kao ¹to su astrociti i oligodendrociti, imaju va¾nu ulogu u mnogim od ovih mehanizama.

Generalizovani napadi - Mehanizmi inicijacije i propagacije (ukljuèujuæi i tonièno-kloniène napade) jo¹ uvek nisu razja¹njeni. Ne¹to vi¹e se zna o generalizovanim pra¾njenjima u absence napadima. Izgleda da su ti napadi vezani za oscilirajuæe ritmove koji se normalno generi¹u tokom spavanja posredstvom krugova koji povezuju talamus i korteks. Ovo oscilatorno pona¹anje ukljuèuje interakciju izmedju GABA B receptora, Ca2+ kanala T-tipa, i K+ kanala lociranih u talamusu. Farmakolo¹ke studije ukazuju da modulacija ovih receptora i kanala mo¾e da dovede od absence napada, i spekuli¹e se da su genetski oblici absence epilepsije povezani sa mutacijama komponenti ovog sistema.

MEHANIZMI EPILEPTOGENEZE
Epileptogeneza = transformacija normalne neuronske mre¾e u hronièno hiperekscitabilnu. Obièno prodju meseci i godine izmedju inicijalne povrede  CNS-a (trauma, mo¾dani udar, infekcija) i prvog napada. Povreda inicira proces koji u pogodjenom regionu postepeno smanjuje prag za napad sve dok napad ne nastane spontano. U mnogim genetskim i idiopatskim oblicima epilepsije, epileptogeneza nastaje usled razvojno nastalih poremeæaja.

Patolo¹ke studije hipokampusa u osoba sa temporalnom epilepsijom su dovele do zakljuèka da neki oblici epileptogeneze nastaju usled  strukturnih promena u neuronskoj mre¾i. U mnogih pacijenata sa jednim oblikom temporalne epilepsije pokazan je selektivni gubitak neurona koji uèestvuju u inhibiciji glavnih ekscitacijskih neurona u gyrus dentatus. Postoje takodje dokazi da, u odgovoru na gubitak neurona, dolazi do reorganizacije ili prorastanja (engl.  “sprouting“) preostalih neurona tako da se menja ekscitabilnost mre¾e. Neke od ovih promena mogu se videti u eksperimentalnim modelima prolongiranih elektriènih pra¾njenja ili traumatske mo¾dane lezije. Inicijalna povreda, kao ¹to je trauma glave, mo¾e da dovede do fokalnih strukturnih promena koje uzrokuju lokalnu hiperekscitabilnost. Lokalna hiperekscitabilnost do daljih strukturnih promena koje, tokom vremena, dovode do klinièki manifestnih napada. Slièni modeli su pokazali da dugotrajne promene intrinziènih, biohemijskih svojstava æelija unutar mre¾e, kao ¹to su hroniène promene funkcije glutamatnih receptora.

GENETSKI UZROCI EPILEPSIJE
Nedavno su identifikovane genetske mutacije povezane sa razlièitim epilepsijskim sindromima Mada sve mutacije koje su do danas idetifikovane izazivaju retke oblike epilepsije, njihovo otkrivanje je znaèajno u konceptualnom smislu. Izgleda da su mnoge nasledne idiopatske epilepsije (npr. relativno “èisti" oblici epilepsije gde postoje samo fenotipske abnormalnosti dok su mo¾dana struktura i funkcija relativno normalni) nastaju usled mutacija koje pogadjaju funkciju  jonskih kanala. Ovi sindromi su, prema tome, deo veæe grupe kanalopatija koje dovode do paroksizmalnih poremeæaja, kao ¹to su poremeæaji srèanog ritma, episodièna ataksija, periodièna slabost, familijarna hemiplegièna migrena.  Nasuprot tome, genske mutacije koje se javljaju u simptomatskim epilepsijama (tj. u poremeæajima u kojima postoje neurolo¹ke abnormalnosti, kao ¹to su kognitivni poremeæaji, zajedno sa napadima) su povezani sa povezane sa putevima koji utièu na razvoj CNS-a i neuronsku homeostazu

MEHANIZMI DELOVANJA ANTIEPILEPTIKA
Antiepileptci su lekovi koji primarno blokiraju inicijaciju i ¹irenje napada posredstvom razlièitih mehanizama koji modifikuju aktivnost jonskih kanala ili neurotransmitera i, u veæini sluèajeva, ovi lekovi imaju plejotropne efekte. Mehanizmi delovanja ukljuèuju: inhibiciju Na+-zavisnog akcionog potencijala na frekventno-zavisan naèin (npr., fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, topiramat, zonisamid), inhibiciju voltno-zavisnih Ca2+ kanala (fenitoin),  oslobadjanje glutamata (lamotrigin), potenciranje funkcije GABA receptora (benzodiazepini i barbiturati),  raspolo¾ivosti GABA (valproièna kiselina, gabapentin, tiagabin). Dva najpotentnij leka za  absence seizures, etosuksimid i valproièna kiselina, deluju najverovatnije inhibicijom T-tipa Ca2+ kanala neurona talamusa

Nasuprot velikom broju lekova koji mogu da atenui¹u napad, ne postoji lek koji je u stanju da spreèi formiranje epilepsijskog fokusa nakon povrede CNS-a - nema antiepileptogenog leka.

[Bred]

FARMAKOTERAPIJA EPILEPSIJE:
1. Generalizovani napadi:
• Absansi:
a) Valproièna kiselina (Eftil, retard tablete od 500mg;
Apilepsin tablete od 150mg i 300mg; Apilepsin sirup sa
10mg/kap; Terapijske koncentracije: 50-100mg/l; 50-
100mg/ml; 346-693µmol/l.
b) Clonazepam (Rivotril) ampule od 0,001; tablete od 0,0005
0,001 i 0,002
c) Etosuximide (Zarontin kapsule od 250mg; Asamid tablete
od 250mg i Asamid sirup) Terapijske koncentracije: 40-
100mg/l; 40-100mg/ml; 285-710µmol/l
• Mioklonièni napadi (infantilni spazmi, Lennox-Gastaut sindrom,
juvenilna mioklona epilepsija):
a) ACTH
b) Vigabatrin ( Sabril tablete od 500mg)
c) Valproièna kiselina
d) Lamotrigin (Lamicktal tablete od 25, 50, 100 i 200mg)
Terapijske koncentracije: 0,5- 4mg/l; 0,5-4mg/ml;
e) Phenobarbitone (tabl a 100mg), Phenobarbiton Natrium
ampule a 220mg,
Terapijske koncentracije 15-40mg/l
f) Clonazepam tabl
• Bilateralni tonièno klonièni napadi
a) Carbamazepine (Tegretol, Mazepine, Karbapin tablete od
200mg; Tegretol retard i Tegretol CR tablete od 400mg)
Terapijske koncentracije: 4-12mg/l; 4-12mg/ml; 17-
51µmol/l.
b) Phenytoin (Difetoin tablete od 100mg; Dilantin kapsule
od 30 i 100mg; Epanutin-Na ampule od 250mg)
Terapijske koncentracije: 10-20mg/l; 10-20mg/ml; 40-
80µmol/l.
c) Valproièna kiselina
d) Phenobarbitone
e) Vigabatrin
f) Lamotrigin
g) Gabapentin (Neurontin kapsule od 300 i 600mg)
Terapijske koncentracije: 2-10mg/l; 2-10mg/ml.
2. Parcijalni napadi:
a) Carbamazepine
b) Phenytoin
c) Valproièna kiselina
d) Phenobarbitone
e) Vigabatrin
f) Lamotrigin
g) Gabapentin
Terapijski protokol za leèenje epileptièkog statusa:
1. Intravenska primena antiepileptièkih lekova:
a) Lorazepam (1mg intravenski, u bolusu, a potom 0,5-
1mg/min. intravenski, do prekida napada ili pojave
klinièkih znakova respiratorne insuficijencije), ili
b) Diazepam ( 0,05mg/kg/min., intravenski, do prekida
napada ili pojave klinièkih znakova respiratorne
insuficijencije), ili
c) ako se napadi nastave primeniti Phenobarbiton 20mg/kg
brzinom 100mg/min.,
d) ako se napadi i dalje nastave bolenika uvesti u op¹tu
inhalacionu anesteziju
2. Antiedematozna terapija:
a) Manitol infuzija 10% ili èe¹æe 20% 0,5-1gr/kg/dan podeljeno u 3-4
dnevne doze
b) Kortikoterapija (Deksametazon ampule od 4-8mg intramuskularno 3-4
puta dnevno

3. Rehidrataciona i druga infuziona terapija:
a) 0,9% NaCl intravenski
b) 5% glikoza intravenski
c) Ringer intravenski
4. Internistièka farmakoterapija (kardiotonici)
5. Antipiretici:
a) Acetilosalicilna kiselina-Lasdol, frikcije
6. Uvesti oralni “air way” i primeniti kiseonik

Izvor : Google
Originalni link -> FARMAKOTERAPIJA EPILEPSIJE:
1. Generalizovani napadi:
• Absansi:
a) Valproièna kiselina (Eftil, retard tablete od 500mg;
Apilepsin tablete od 150mg i 300mg; Apilepsin sirup sa
10mg/kap; Terapijske koncentracije: 50-100mg/l; 50-
100mg/ml; 346-693µmol/l.
b) Clonazepam (Rivotril) ampule od 0,001; tablete od 0,0005
0,001 i 0,002
c) Etosuximide (Zarontin kapsule od 250mg; Asamid tablete
od 250mg i Asamid sirup) Terapijske koncentracije: 40-
100mg/l; 40-100mg/ml; 285-710µmol/l
• Mioklonièni napadi (infantilni spazmi, Lennox-Gastaut sindrom,
juvenilna mioklona epilepsija):
a) ACTH
b) Vigabatrin ( Sabril tablete od 500mg)
c) Valproièna kiselina
d) Lamotrigin (Lamicktal tablete od 25, 50, 100 i 200mg)
Terapijske koncentracije: 0,5- 4mg/l; 0,5-4mg/ml;
e) Phenobarbitone (tabl a 100mg), Phenobarbiton Natrium
ampule a 220mg,
Terapijske koncentracije 15-40mg/l
f) Clonazepam tabl
• Bilateralni tonièno klonièni napadi
a) Carbamazepine (Tegretol, Mazepine, Karbapin tablete od
200mg; Tegretol retard i Tegretol CR tablete od 400mg)
Terapijske koncentracije: 4-12mg/l; 4-12mg/ml; 17-
51µmol/l.
b) Phenytoin (Difetoin tablete od 100mg; Dilantin kapsule
od 30 i 100mg; Epanutin-Na ampule od 250mg)
Terapijske koncentracije: 10-20mg/l; 10-20mg/ml; 40-
80µmol/l.
c) Valproièna kiselina
d) Phenobarbitone
Page 2
e) Vigabatrin
f) Lamotrigin
g) Gabapentin (Neurontin kapsule od 300 i 600mg)
Terapijske koncentracije: 2-10mg/l; 2-10mg/ml.
2. Parcijalni napadi:
a) Carbamazepine
b) Phenytoin
c) Valproièna kiselina
d) Phenobarbitone
e) Vigabatrin
f) Lamotrigin
g) Gabapentin
Terapijski protokol za leèenje epileptièkog statusa:
1. Intravenska primena antiepileptièkih lekova:
a) Lorazepam (1mg intravenski, u bolusu, a potom 0,5-
1mg/min. intravenski, do prekida napada ili pojave
klinièkih znakova respiratorne insuficijencije), ili
b) Diazepam ( 0,05mg/kg/min., intravenski, do prekida
napada ili pojave klinièkih znakova respiratorne
insuficijencije), ili
c) ako se napadi nastave primeniti Phenobarbiton 20mg/kg
brzinom 100mg/min.,
d) ako se napadi i dalje nastave bolenika uvesti u op¹tu
inhalacionu anesteziju
2. Antiedematozna terapija:
a) Manitol infuzija 10% ili èe¹æe 20% 0,5-1gr/kg/dan podeljeno u 3-4
dnevne doze
b) Kortikoterapija (Deksametazon ampule od 4-8mg intramuskularno 3-4
puta dnevno
Page 3
3. Rehidrataciona i druga infuziona terapija:
a) 0,9% NaCl intravenski
b) 5% glikoza intravenski
c) Ringer intravenski
4. Internistièka farmakoterapija (kardiotonici)
5. Antipiretici:
a) Acetilosalicilna kiselina-Lasdol, frikcije
6. Uvesti oralni “air way” i primeniti kiseonik