Receptori i mehanizmi dejstva lekova

[Bred]

RECEPTORI I MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA

Prof. Dr Milica ©. Prostran

Institut za klinièku farmakologiju, farmakologiju i toksikologiju

Medicinski fakultet u Beogradu

Teze za predavanje:

Lek:

- Farmakolo¹ki aktivna supstanca prirodnog ili sintetskog porekla, napravljena u prikladnom obliku i u odredjenoj kolièini, za neposrednu primenu u terapijske, profilaktièke ili dijagnostièke svrhe

- Lekovi mogu biti ne samo supstance strane organizmu, nego i one koje su neophodni sastojci organizma (npr. hormoni, vitamini i sl.)

Otrovi:

- Supstance koje deluju toksièno u svakoj dozi koja je veæa od praga dejstva

Lek i otrov:

- Ista supstanca mo¾e biti i lek i otrov, zavisno od:

- Kolièine

- Naèina primene-aplikacije

- Stanja organizma

Podela lekova:

- Prema poreklu:

- Lekovi mineralnog porekla

- Lekovi biljnog porekla

- Lekovi ¾ivotinjskog porekla

- Sintetisani lekovi:

Sinteza novih lekova je dugotrajan i veoma skup proces (vi¹e od 800 mil dolara)

- Prema farmakopeji

- Prema propisima za farmaceutsku praksu (tj. prema jaèini dejstva)

Lekovi su biolo¹ki veoma aktivne supstance koje veæ u minimalnim kolièinama menjaju:

- Biohemijske procese

- Fiziolo¹ke funkcije

- Pojedine strukture organizma

- Lekovi samo kvantitativno menjaju aktivnost æelija, tkiva organa ili organizma u celini

Farmakolo¹ko dejstvo ispoljava se promenom funkcije organizma kao celine ili samo nekog organa: slabljenje ili pojaèanje funkcije za koju je organ fiziolo¹ki osposobljen na osnovu genetskog nasledja

Vrste i karakter dejstva:

- Lokalno dejstvo

- Sistemsko dejstvo: terapijsko dejstvo je za veæinu lekova posledica njihovog sistemskog dejstva na organe i sisteme

- Primarno dejstvo: prolaznog je karaktera, a zavisi od prisustva leka u organizmu

- Sekundarno dejstvo: kardiotonièki glikozidi deluju pozitivno inotropno i pojaèavaju diurezu

Specifiènost dejstva:

- Odredjena je strukturom leka

- Delom æelije sa kojim lek deluje

Selektivnost dejstva (seletivni lekovi deluju samo na jednu vrstu æelija):

- Zavisi od doze

Glavna i ne¾eljena dejstva leka

Mehanizam delovanja lekova:

- Specifièni (deluju putem receptora)

- Nespecifièni (ne deluju na receptore, veæ npr. fizièkom promenom æelijske membrane)

Znaèaj receptora u farmakologiji:

- Receptori kvantitativno odredjuju odnose izmedju koncentracije leka i njegove farmakolo¹ke aktivnosti

- Bitni su za specifiènost dejstva leka

- Receptori posreduju u delovanju farmakolo¹kih agenasa

Teorija receptora

Gero (1990):

"Receptors are acceptors specialized to respond to certain molecules they bind by triggering a physiological response"

Lokalizacija receptora:

- Membranski: 3 tipa:

Tip 1: Lokalizacija: Membrana

Efektor: Jonski kanal

Veza ("coupling"): Direktna

Primeri: nACh, GABAA,5-HT3

Tip 2: Lokalizacija: Membrana

Efektor: Enzim ili jonski kanal

Veza ("coupling"): G protein

Primeri: mACh, adrenergièki receptori

Tip 3: Lokalizacija: Membrana

Efektor: Enzim

Veza ("coupling"): Direktna

Primeri: Insulinski receptor

- Jedarni:

Tip 4: Lokalizacija: Jedro

Efektor: Transkripcija gena

Veza ("coupling"): Posredstvom DNK

Primeri: Steroidni/tireoidni receptor

- Intraæelijski receptori

Lekovi koriste receptore organizma koji u se razvili za endogene neurotransmitere, hormone i sl.

Sile vezivanja lekova za receptore su razlièite:

- Jonske, vodonièke i van der Valsove:

Slabe i mogu se spontano kidati, a to je i razumljivo kada se ima u vidu da je farmakolo¹ko dejstvo prolazno

- Kovalentne veze:

Jake, ali su i veoma retke, jer za posledicu imaju ireverzibilno djetvo

Najveæi broj æelija ima multiple transmembranske mehanizme za prenos signala sa receptora u unutra¹njost æelije

Postoje 4 bazièna mehanizma za prenos signala:

- Intracelularni receptori:

Mineralo-, glikokortikoidi, mu¹ki i ¾enski polni hormoni, tiroidni hormoni i vitamin D

- Transmembranski enzimi:

Protein tirozinska kinaza - kada se ligand ve¾e za ovaj tip receptora, dolazi do autofosforilacije tirozinskih rezidua u citoplazmatskom delu receptora. Ligandi su insulin, EGF-epidremal growth factor, PDGF-platelet-derived growth factor, kao i mnogi trofièki hormoni

- Jonski kanali

- G proteini i drugi glasnici: cAMP, kalcijum, fosfatidilinozitol

Kaskada dogadjaja je sledeæa:

Lek - receptor - aktivirani receptor - aktivira G protein na citoplazmatskoj strani plazmatske membrane - menja aktivnost efektora (enzim ili jonski kanal) - poveæava se koncentracija drugog glasnika

Karakteristike receptora

- Struktura:

- Receptori su makromolekuli ili aktivni centri nekih enzima

Proteini (hemoglobin je receptor za kiseonik i CO)

Albumini su "nemi" receptori za lekove koje vezuju u plazmi

Na+, K+-ATPaza je receptor za digoksin

-SH grupe enzima su receptori za jone te¹kih metala (npr. arsen, ¾iva, olovo)

- Specifièna stereohemijska konfiguracija

Struktura leka komplementarna je strukturi molekula receptora: "pozitivan otisak" je lek, dok je "negativan otisak" receptor

- Funkcije receptora:

- Ima sposobnost raspoznavanja pravih signala:

Afinitet - receptor mora imati veliki afinitet za neurotransmitere, hormone ili lekove, mnogo veæi nego za ostale sastojke plazme

- Mo¾e preneti poruku-signal sa membrane u unutra¹njost æelije: poseduje prijemnu i katalitièku subjedinicu

- Posreduje u fiziolo¹koj aktivnosti ili farmakolo¹kom dejstvu

- Za dejstvo lekova dovoljno je da samo nekoliko molekula leka stupi u kontakt sa povr¹inom æelije: za maksimalni efekt leka treba da se aktivira do 10% svih postojeæih receptora ("receptorska rezerva")

Pojmovi:

Agonist: Ima afinitet i unutra¹nju aktivnost

Antagonist: Ima afinitet, ali ne poseduje unutra¹nju aktivnost, tj. ne stimuli¹e receptor i ne zapoèinje niz reakcija koje prethode efektu leka

Parcijalni agonist: Ima afinitet, kao i malu unutra¹nju aktivnost, pa bez obzira na primenjenu dozu ne mo¾e postiæi maksimalni efekt

Parcijalni antagonist: Najpre stimuli¹e, a zatim blokira receptore (npr. dejstvo nikotina u ganglijama)

Kompetitivni antagonist: Antagonist se reverzibilno vezuje za receptore pa dovoljno velika kolièina agonista mo¾e da ga ukloni sa receptora za koje se vezao

Nekompetitivni antagonizam:

Nedovoljno je obja¹njen. Smatra se da se antagonist tako èvrsto ve¾e za receptore da ga ni velika kolièina agonista ne mo¾e uklo-niti sa njih. Antagonist deluje na neku postreceptorsku srukturu

Receptorske studije ("radioligand binding studies")

Osnovni principi:

- "Specifièno" i "nespecifièno" vezivanje:

Kada su u pitanju beta adrenergièki receptori, "ukupno" ili "totalno" vezivanje radioaktivnog liganda meri se u odsustvu neobele¾enog antagonista (npr. propranolola)

"Specifièno" vezivanje dobija se kada se od "ukupnog" vezivanja oduzme "nespecifièno" vezivanje, odredjeno u prisustvu (+) 1 x 10-5 M propranolola

- Scatchard-ova studija i studija tzv. prostog vezivanja jedne doze obele¾enog liganda ("simple binding studies") (retko se radi)

- Scatchard-ova studija - podaci koji se dobijaju iz analize:

Bmax je broj-gustina receptora (fmol/mg proteina)

KD je konstanta disocijacije (nM)

Afinitet je 1/KD

Pri koncentraciji liganda jednakoj KD, vezivanje je 1/2 Bmax

Ovi parametri dobijaju se iz Scatchard-ove jednaèine (apscisa je slobodni ligand-F, dok je ordinata vezani/slobodni ligand-B/F):

y = a + bx; Bmax = a/b, KD = -1/b

a je treæa funkcija linije regresije

b druga funkcija linije regresije (nagib)

- Kriterijumi:

- Vezivanje mora biti zasiæeno-saturabilno

- Vezivanje mora biti velikog afiniteta

- Obele¾eni loigand se mora ukloniti pomoæu fiziolo¹ki i/ili farmakolo¹ki relevantnog agensa

- Vezivanje mora biti u korelaciji sa funkcionalnim odgovorom æelije ili tkiva

Receptori su fleksibilni:

- Nishodna ("down"):

- Poveæana razgradnja receptora posle fosforilacije proteinskom kinazom A i/ili cAMP-nezavisnim mehanizmom

- Smanjenje sinteze receptora zbog dejstva proteinske kinaze A na nivou stabilnosti mRNK

- Ushodna ("up") regulacija

Klinièki znaèaj fleksibilnosti receptora je veoma veliki

http://www.med.bg.ac.yu/dloads/postdiplomskan/milica%20prostran%20bmr.pdf