Od ideje do leka...

[Bred]

Od ideje do leka...

Za¹to ne piti antibiotike bez recepta? Kako doæi od ideje do leka? Kako ispitati dejstvo i bezbednost lekova? I koliko to ko¹ta?

Pi¹e: Luka Mihajloviæ

Moderna farmaceutska industrija predstavlja jednu od najprofitabilnijih grana privrede. Samo u toku 2006. godine globalni profit od prodaje lekova iznosio je 660 milijardi dolara. Sa porastom standarda dru¹tva u celini i sa globalizacijom tr¾i¹ta industrija zdravlja je dobila prostor za masivna ulaganja u nauku, a sa ciljem proizvodnje.

Pronala¾enje novog leka je slo¾en proces. Ideja o tome da je svaka supstanca otrov, a da efekti zavise od doze poznata je od srednjeg veka. Kroz istoriju su glavni izvor biolo¹ki aktivnih supstanci koje su kori¹æene u otkrivanju novih lekova bili prirodni izvori - biljke, ¾ivotinje i mikroorganizmi. Moderan koncept ispitivanja lekova je uspostavljen tek krajem 60-ih godina, nakon afere sa lekom "talidomidom".

Talidomid

Talidomid je razvijen u Nemaèkoj i od 1957. do 1961. prodavan je u preko 50 zemalja pod raznim imenima. Lek je izdavan za spreèavanje jutarnje muènine i kao blagi sedativ za trudnice. Pre izdavanja leka nisu izvr¹eni adekvatni testovi. Ispostavilo se da je ova supstanca sna¾an teratogen (agens ili supstanca koja mo¾e da izazove fizièke defekte kod embriona ili fetusa kada je majka izlo¾ena dejstvu te supstance) kod èoveka, zeca, primata i pacova. Od 1956. do 1962. oko 10.000 dece rodilo se za ozbiljnim deformitetima, najèe¹æe sa fokomelijom, kongenitalnim poremeæajem koji uzrokuje pojavu izrazito skraæenih udova koji lièe na peraja.

Kao odgovor na ovu tragediju u SAD i drugim zemljama doneti su stro¾i zakonski propisi o testiranju lekova. Odgovornost za pu¹tanje leka u promet pada na nemaèku kompaniju Grünenthal (koja nije priznala odgovornost), a sudski proces je i dan-danas u toku.
Moderna farmacija: klinièko istra¾ivanje

Afera sa "talidomidom" i osve¹æenje javnog mnjenja dovelo je do poo¹travanja propisa o testiranju ne¾eljenih dejstava lekova i doveli su ga do oblika koji je i danas u upotrebi.

Osnovni pokretaè napretka u farmaciji jesu prodori u biomedicinskim naukama koji dovode do identifikacije poremeæaja koji obja¹njavaju uzroke bolesti. Nakon razja¹njavanja molekularne patologije odredjenog stanja, pristupa se dizajniranju leka, procesu koji je danas praktièno automatizovan i sprovodi se koristeæi se kompjuterskim simulacijama i kombinatornom hemijom.

Kombinatorna hemija


Kompjuterskim simulacijama se tra¾i klasa struktura koje bi mogle da ostvare ¾eljeno dejstvo. Kada se ovakva klasa struktura uspostavi, pristupa se sintezi ogromnog broja jedinjenja (upotrebom metoda kombinatorne hemije). Ovakav pristup se naziva, u nedostatku odgovarajuæih termina na srpskom - skrining visoke propusne moæi (eng. - High Throughput Screening - HTS).

Kombinatorna hemija je grana organske sinteze koja se bavi paralelnim sintetisanjem ogromnog broja (desetine, èak i stotine hiljada) sliènih jedinjenja. Postupak je u potpunosti vodjen robotima i raèunarima i omoguæava tzv. brute-force pristup - re¹avanje odredjenog problema iscrpljivanjem svih moguæih strukturnih re¹enja.

GPCR


HTS poma¾e farmaceutskim kuæama da brzo pronadju strukture potencijalnog leka, pri èemu se ¹tede velike kolièine novca u preklinièkim ispitivanjima.

Na primer, ako je ¾eljena metaklasa æelijskih receptora poznata kao GPCR, svi potencijalni lekovi æe biti paraleleno testirani na sposobnost da inhibiraju ili stimuli¹u dati receptor.

Jo¹ jedna bitna funkcija HTS je ispitivanje selektivnosti jedinjenja za odredjenu metu. Interakcija lekova sa razlièitim molekulima u organizmu, a koji nisu ¾eljena meta, dovode do nuspojava, koje su èesto neprijatne, a ponekad i veoma opasne. Idealan sluèaj predstavlja jedinjenje koje interaguje samo sa ¾eljenom metom, ali ne sa drugim, sliènim molekulima.

Nakon prve baterije in silico i in vitro ispitivanja vr¹i se selekcija supstanci sa ¾eljenim osobinama, èije se dejstvo zatim utvrdjuje testovima na ¾ivotinjama (koji su za sada neizostavan deo procesa) i, u skorije vreme, na kulturama æelija. Od poèetnih nekoliko stotina hiljada jedinjenja do faze testiranja na ¾ivotinjama dodje nekoliko stotina ili desetina. Testiranja na ¾ivotinjama se uvek izvode na nekoliko vrsta, a obavezno na mi¹evima i majmunima. Doze koje se koriste u ¾ivotinjskim testiranjima su vi¹estruko veæe od potencijalnih terapeutskih doza.

Nakon uspe¹no zavr¹enih studija na ¾ivotinjama, tokom kojih su ispitane moguæe nuspojave, kao i farmakokinetika i delotvornost potencijalnog leka, pristupa se prvim ispitivanjima na ljudima.
Faze klinièke studije

Klinièka studija se izvodi u nekoliko faza. Svaka faza je pa¾ljivo dokumentovana i pod strogom inspekcijom nadle¾nih regulatornih organa. Studije se sprovode kao tzv. dvostruko slepe studije, ¹to podrazumeva da ni lekar ni pacijent ne znaju da li je pacijent primio supstancu koja se testira ili blanko pilulu - bez aktivnih materija. Kod te¹kih oboljenja se, iz etièkih razloga, umesto pilule bez aktivne materije, koristi najbolji postojeæi lek za dato stanje. Ovakav pristup je neophodan da bi se iskljuèilo dejstvo placebo efekta kod pacijenata, kao i subjektivnost lekara.

Faza 0 podrazumeva malu studiju na ljudima, sa nekoliko subjekata (do 10), gde se preliminarno utvrdjuje efekat leka na ljudski organizam. U ovoj fazi najèe¹æe dolazi do ispoljavanja ne¾eljenih dejstava, koji zbog razlièitih razloga nisu primeæeni tokom ¾ivotinjskih testova. Najpoznatiji primer i, na¾alost, jedan od najdrastiènijih dogodio se pro¹le godine.

Supstanca TGN1412 je testirana kao tretman za veæi broj patolo¹kih stanja, ukljuèujuæi autoimune bolesti, a sa posebnim znaèajem u leèenju nekih vrsta leukemija.

Umesto da dovede do smanjenja intenziteta æelijskog odgovora, ova supstanca je dovela do poveæanja intenzitet imunog odgovora i stanja poznatog kao "citokinska oluja", èime je efektivno, imuni sistem napao æelije nesreænog domaæina. Svih 6 dobrovoljaca koji su uèestvovali u studiji do¾iveli su ozbiljne komplikacije, prestanak rada vi¹e organa i, iako je stanje stabilizovano, svima su ostale trajne posledice. Naknadna istraga je utvrdila da nije bilo proceduralnih gre¹aka, i da je ovakav ishod studije nesreæan sluèaj koji se dogodio zbog neoèekivane razlike na molekulskom nivou izmedju èoveka i makaki majmuna na kljuènom koreceptorskom molekulu CD28.

Molekul CD28


Faze 1 i 2 klinièke studije obuhvataju postepeno poveæanje doza i broja tretiranih pacijenata. Ako se ustanovi da je lek efektan, i da su ne¾eljeni efekti (a kojih uvek ima) blagi, kao i da nisu opasni po ¾ivot pacijenta, prelazi se na fazu 3 klinièke studije.

U ovoj fazi ustanovljavaju se interakcije ispitivane supstance sa drugim lekovima i hranom, kao i ne¾eljeni efekti koji nisu otkriveni u ranijim fazama. Nakon toga se kompletna dokumentacija klinièke studije dostavlja nadle¾nom organu, koji, nakon ¹to utvrdi da su svi uslovi ispunjeni, dozvoljava plasman leka na tr¾i¹te. Lekovi koji su pro¹li treæu fazu ispitivanja èesto se mogu naæi na tr¾i¹tu i pre izdavanja zvaniène dozvole, ali pod posebnim uslovima, kao ¹to su moguænost iznenadnog povlaèenja u sluèaju ikakvih ne¾eljenih efekata.

Faza 4 klinièkog istra¾ivanja predstavlja praæenje dejstva leka koji je formalno pu¹ten u promet i mo¾e da traje i do 10 godina nakon prvog pojavljivanja leka u prodaji. Cilj ovog nadgledanja je da se detektuju eventualni retki ili dugoroèni efekti na mnogo veæoj populaciji pacijenata i tokom du¾eg perioda nego ¹to je to bilo moguæe tokom faza 1-3 klinièkih studija.

Neophodnost 4. faze mo¾e se predstaviti i skorim povlaèenjem sa tr¾i¹ta leka Vioxx.
Vioxx

Rofekoksib je nesteroidni antiinflamatorni lek koji je razvila kompanija Merck za tretman osteoartritisa, akutnog bola i dismenoreje. Lek je odobrila Agencija za hranu i lekove (FDA) u maju 1999. i pu¹ten je na tr¾i¹te pod imenom Vioxx i Ceoxx.

Rofekoksib suprihvatili lekari koji su leèili obolele od artritisa i drugih stanja koja uzrokuju hronièni i akutni bol. ©irom sveta, u jednom momentu je ovaj lek koristilo 80 miliona ljudi.

Vioxx

U septembru 2004. Merck je dobrovoljno povukao rofekoksib sa tr¾i¹ta zbog briga oko poveæanog rizika od infarkta srca i ¹loga. Naknadne analize su pokazale da rofekoksib poveæava rizik od infarkta srca èak 4 puta. Prihod Mercka od prodaje rofekoksiba tokom 2003. iznosio je 2,5 milijardi dolara.
Rak modernog dru¹tva

Ranije u tekstu je pomenuto da razvoj leka traje 3-10 godina. Na¾alost, plasman leka na tr¾i¹te ne odredjuje samo rok zavr¹etka klinièke studije, veæ i razlièiti ekonomski faktori - koliko je pro¹lo od izdavanja prethodne generacije leka za isto stanje, da li konkurencija vr¹i studije u sliènom pravcu itd.

Tema o kojoj se ne prièa mnogo jeste otkriæe efikasnih lekova za odredjena stanja èije je plasiranje na tr¾i¹te ekonomski neisplativo. Poèetkom januara tekuæe godine tim nauènika iz Kanade objavio je da supstanca dihloroacetat (DCA) vrlo efikasno uni¹tava æelije raka pluæa, mozga i srca. DCA je s hemijske strane banalna supstanca, èija proizvodnja je izuzetno jednostavna i jeftina. Jedini problem je ¹to je se ova supstanca veæ veoma dugo koristi za leèenje retkih metabolièkih poremeæaja, i kao takva, ne podle¾e patentiranju. Nijedna farmaceutska kuæa nije htela da finansira klinièko ispitivanje jer im se jednostavno - ne isplati. Vrlo brzo, u roku od nekoliko nedelja, vest o ovom otkriæu je procurela i ljudi su nabavljali DCA kako su znali i umeli i sami se leèili, ¹to je dovelo do ne malog broja problema i komplikacija. Promet DCA danas kontroli¹e FDA, a poèetkom oktobra je odobrena klinièka studija koju sprovodi tim nauènika koji je i otkrio efekte ove suptance na rak. Studija æe biti finansirana od javnih donacija.

Slièan sluèaj, a opet u vezi sa leèenjem najstra¹nije bolesti modernog doba - kancera - odnosi se na upotrebu tzv. Colley toksina - proizvoda odredjenih bakterija koji indukuju pojaèanje imunog odgovora i pospe¹uju organizam u borbi protiv malignih æelija. Iako je dejstvo ovih supstanci poznato veæ stotinak godina, jo¹ nisu u planu klinièke studije, usled nemoguænosti patentiranja i odredjenih etièkih aspekata potencijalnog tretmana.

Iz svega navedenog da se zakljuèiti da je put od ideje do leka dugaèak i vijugav.

Pre nego ¹to jedan lek dodje do faze klinièke studije u preklinièkim studijama se testira se oko 1000 potencijalnih supstanci, a u proseku je potrebno oko 8 godina i do milijardu dolara da bi lek pre¹ao put od ideje do apoteke.

Jo¹ jedan, ne tako popularan zakljuèak, jeste da u priliènom broju sluèajeva zahtevi tr¾i¹ta preovladjuju nad zahtevima humanosti. Da bi se ova pojava spreèila potrebno je prosveæenije javno mnjenje, kao i odgovarajuæa pravna regulativa koja æe ogranièiti postupke farmaceutskih kuæa.

Sve u svemu - ne uzimajte sami lekove, slu¹ajte lekare, budite pametni!
Za¹to ne treba piti antibiotike za leèenje glavobolje

Najèe¹èi mehanizam rada antibiotika je inhibicija dejstva nekog enzima, ¹to znaèi da dejstvom antibiotika spreèavamo bakteriju da proizvodi neki molekul bez koga ne mo¾e da pre¾ivi.

Bakterije stièu rezistenciju nasumiènom mutacijom - s vremena ne vreme se pojavi bakterija koja ima izmenjen ba¹ onaj deo molekula na koji antibiotik utièe, èime se efektivno poni¹tava dejstvo ovog leka. Sreæom, ovakve mutacije su relativno retke. Problem nastaje kada se antibiotici uzimaju na naèin koji je drugaèiji od propisanog, pa se bakterijama daje ¹ansa da razviju rezistenciju. Nepravilnim uzimanjem antibiotika se efektivno selektuju bakterije koje su otporne na njegovo dejstvo Kad se to dogodi, odgovarajuæi mutant mo¾e da se mno¾i do mile volje, dok antibiotik vrlo efikasno uni¹tava konkurenciju, oslobadjajuæi ekolo¹ku ni¹u. Za veoma kratko vreme(2-3) dana mo¾e da dodje do eksplozivnog razvoja rezistentne bakterije, koja sada napada sve dostupne organe, dovodeæi do stanja koje se naziva superinfekcija. Kako je bakterija sada rezistentna, postavlja se pitanje izbora antibiotika, kao i moguænosti tretmana. Ova stanja u pojedinim (ne tako retkim) sluèajevima, dovodi do smrti pacijenta. Èak i kada ne dodje do ovakvih, drastiènih problema, ovakvo postupanje dovodi do nastanka sojeva bakterija koje su rezistentne na odredjeni antibiotik, pa sa vremenom dolazi do toga da antibiotik prestaju da bude delotvoran. Penicilin je 1943. ubijao 100% populacije bakterije Staphylococcus aureus. Prvi sluèaj rezistencije je uoèen veæ 1947, a danas je soj ove bakterije poznat kao MRSA apsolutno rezistentan na penicilin, i jo¹ nekoliko desetina kori¹æenih antibiotika.

Ne uzimajte antibiotike bez posete lekaru, i dr¾ite se rasporeda uzimanja tableta!

http://www.b92.net/zivot/nauka.php?nav_id=280022

[BK]

Za¹to ne treba piti antibiotike za leèenje glavobolje

Svaka cast na ovom komentaru!!!!

[bozana]

Mrziml jude koji se prave pametni i sami se lijece antibioticima,a jos udju u apoteku gdje su ribe zavrsile daktilografsku,pa razliku predmeta za srednju farmaceutsku i takve izdaju svasta ne razmisljajuci o posljedicama.joj