TROMBOFILIJE KAO UZROK CEREBROVASKULARNE BOLESTI

[Bred]

Srboljub Joliæ , Miroslava ®ivkoviæc , Dragi¹a Lukiæ , Miodrag Lazareviæ )     
     


Hematolo¹ki poremecaji, bolje receno hiperkoagulabilna stanja, su odgovorni za nastanak 1% ishemijskih inzulta uop¹te, dok kod mladjih osoba taj broj dosti¾e 2-7%.

O njima uvek treba razmi¹ljati kada postoje tri va¾na podatka:

1) ponavljane epizode tromboembolizma bez jasno vidljivog predisponirajuceg razloga,

2) familijarna anamneza o tromboembolizmu,

3) pouzdano utvrdjen tromboembolizam kod adolescenata i mladjih odraslih osoba.

Sva hiperkoagulabilna stanja se mogu podeliti u dve kategorije:

Primarna hiperkoagulabilna stanja su ona kod kojih se mo¾e naci jasno identifikovana i specificna abnormalnost u hemostazi, dok su sekundarna ona stanja kod kojih su razne promene povezane sa povecanim rizikom od tromboze.

Primarna hiperkoagulabilna stanja se zasnivaju na poremecaju u nekom od tri glavna fiziolo¹ka antikoagulantna sistema (mehanizma), a to su antitrombin III, protein C i fibrinoliticki sistem a podrazumevaju deficit antitrombina III, deficit proteina C, deficit proteina S, fibrinoliticke poremecaje, disfibrinogenemiju, deficit faktora XII, deficit prekalikreina i prisustvo antifosfolipidnih antitela.


PRIMARNA HIPERKOAGULABILNA STANJA

- Nedostatak Antitrombina III

- Nedostatak proteina C

- Nedostatak proteina S

- Nedostatak faktora II heparina

- Poremecaji fibrinolize

- Hipoplazminogenemija

- Abnormalni plazminogen

- Nedostatak aktivatora plazminogena(disfibrinogenemija, nedostatak faktora XII)

- Lupus antikoagulant



SEKUNDARNA HIPERKOAGULABILNA STANJA

- Abnormalnosti koagulacije I fibrinolize(- kod maligniteta, trudnoce, upotrebe peroralnih kontraceptiva, nefrotskog sindroma, infuzije koncentrata protrombinskog kompleksa, sindroma ovarijalne hiperstimulacije)

- Abnormalnost trombocita( kod mijeloproliferativnih oboljenja, paroksizmalne nocne hemoglobinurije, hiperlipidemije, dijabetes melitusa, heparinom indukovana trombocitopenija)

- Abnormalnost krvnih sudova I reolo¹kih faktora( stanja koja potenciraju vensku stazu -imobilizacija, gojaznost, starostpostoperativna stanja,) zatim vaskuliti I hronicna okluzivna arterijska bolest, homocistinurija, sindromi povi¹enog viskoziteta krvi, tromboticka trombocitopenicka purpura

Takodje se pretromboticki poremecaji mogu podeliti u dve velike grupe: urodjene i stecene:

URODJENI

- Deficit antitrombina III

- Deficit C proteina

- Deficit S proteina

- Displazminogenemija

- Disfibrinogenemija

- Poremecaj otpu¹tanja aktivatora plazminogena

- Nestanak venskog sadr¾aja aktivatora plazminogena

- Ekscesivno oslobadjanje inhibitora za aktivator plazmina

- Homocisteinurija

STEÈENI

- Hronicna kongestivna srcana slabost

- Metastatski tumori I metastatski malignitet

- Ekstenzivna trauma ili obimni hirur¹ki zahvat

- Mijeloproliferativni poremecaji

- Behcetov sindrom

- Kawasakijevo oboljenje

- Uzimanje oralnih kontraceptiva ili L-asparaginaze



DEFICIT ANTITROMBINA III

Antitrombin III je glavni inhibitor trombina i drugih faktora koagulacije aktiviranih serin proteazom. On je i va¾an medijator heparinskog antikoagulantnog dejstva. Antitrombin se sjedinjuje sa aktiviranim proteinima koagulacije i blokira njihovu biolo¹ku aktivnost. Stepen ove aktivnosti pojacavaju i molekuli nalik heparinu koji se nalaze unutar zidova krvnog suda, u endotelijalnim celijama.Njegove normalne vrednosti se krecu od 5 do 15mg/L(50-150%), a cak i lako sni¾enje njegovog nivoa ispod donje granice normale dovodi do porasta rizika od tromboze.

Deficit antitrombina III mo¾e biti:

Urodjen (njegova ucestalost iznosi od jedan na 2000 do jedan na 20000 ljudi) ili

stecen (kao posledica smanjenog stvaranja usled te¹kih o¹tecenja jetre, preteranog gubljenja kod nefrotskog sindroma, povecane potro¹nje kod intravaskularne tromboze, kao i kod primene oralnih kontraceptiva i terapije L-asparaginazom.

DEFICIT PROTEINA C

Protein C je K (kavitamin) zavisni jetrin protein, koji inaktivira faktore koagulacije i pojacava fibrinolizu. On se vezuje za trombomodulin-protein povr¹ine endotelijalne celije i konvertuje se uz pomoc trombina u aktivnu proteazu. Aktivirani protein C, u saradnji sa proteinom S, proteolizira faktore Va i VIIIa. On aktivira fibrinolizu i ubrzava lizu ugru¹ka.

Njegov deficit takodje mo¾e biti urodjen (autozomno dominantan), a steceni se javlja kod bolesnika na terapiji varfarinom, kod bolesnika sa te¹kim oboljenima jetre, kod sindroma intravaskulne koagulacije(DIK), kao i kod akutnih tromboza. Od neurolo¹kih komplikacija najce¹ce se javlja venska tromboza.

DEFICIT PROTEINA S

Protein S je takodje kavitamin zavisni, a funkcija mu je potenciranje antikoagulantnog ucinka aktiviranog proteina C. Deficit je slicno prethodnom urodjen i stecen, a manifestacije slicne.

HOMOCISTEINURIJA

Postoji 7 biohemijski i klinicki razlicitih formi homocisteinuruje (hiperhomocistidnemije), koje imaju zajednicku karakteristiku -povi¹en nivo homocisteina u krvi i mokraci. Najce¹ca forma je posledica smanjenja aktivnosti cistationin beta-sintetaze, enzima koji ucestvuje u procesu transsulfuracije, kojim se metionin pretvara u cistein. Deficit cistationin beta-sintetaze-dovodi do porasta koncentracija metionina i homocisteina u telesnim tecnostima, a smanjenje koncentracije cisteina i cistina. Najce¹ce je zastupljena u Irskoj (1 bolesnik na 40 000 rodjenih) dok je znatno redja pojava u ostalom svetu (1 na 200 000). Homocistein ima udela u povezivanju kolagena, te njegov deficit ima znacajnu ulogu u pojavi ocnih, skeletnih i vaskularnih komplikacija. Izmenjeni kolagen u suspenzornim ligamentima ocnog sociva kao i u ko¹tanom matriksu dovodi do pojave dislokacije sociva i osteoporoze. Slicno tome, prisustvo u zidovima krvnih sudova dovodi do predispozicije za vensku i arterijsku trombozu. Porast adhezivnosti trombocita mo¾e biti posledica akumulacije homocisteina, usled cega dolazi do trombotickih, okluzivnih bolesti. Ponavljani cerebrovaskularni akcidenti mogu dovesti do mentalne retardacije, ali nije iskljucen ni direktni efekt na metabolizam mo¾danih celija.

Deficit 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze dovodi do poremecaja u sintezi 5-metiltetrahidrofolata, kofaktora u enzimatskom formiranju metionina iz homocisteina. Najce¹ca klinicka pojava je mentalna retardacija i rana pojava cerebralne atrofije, zatim slede poremecaji pona¹anja.

Deficit sinteze kobalamin koenzima je etiolo¹ki faktor ostalih pet vrsta homocistinurija (C,D,E,F i G).

ANTIFOSFOLIPIDNA ANTITELA

Antifosfolipidna antitela (aPL : antikardiolipinska, lupus antikoagulant…), o kojima se govori jo¹ od 1906. godine sa uvodjenjem Wasserman-ovog testa na sifilis, su heterogena grupa antitela, kojih je aktivnost usmerena prema fosfolipidnim strukturama (kardiolipin, fosfatidilserin, beta 2-glikoprotein 1, fosfatidil-etanolamin) u celijskoj membrani, te mogu biti uzrok ishemickih mo¾danih udara (pogotovu kod mladjih osoba) a u sklopu antifosfolipidnog sindroma. Navedeni sindrom se razmatra kao primarni (kada u sklopu sindroma nema nikakve autoimune bolesti), ili kao sekundarni (ukoliko pacijent ima jo¹ i SLE ili njemu slicno oboljenje).

Najce¹ce neurolo¹ke komplikacije su mo¾dani udar i tranzitorni ishemicki ataci, koji su odraz sistemskog hiperkoagulabilnog stanja i prisustva antifosfolipidnih antitela, tromboticke okluzije cerebralnih sudova, bez pokazatelja prisustva vaskulitisa. Produ¾eno protrombotsko stanje se evidentira povi¹enim novoima protrombinskog fragmenta F1+2 a javlja se kod pacijenata sa sistemskim lupus eritematozusom( SLE) i antikardiolipinskim antitelima. Razne valvularne (pre svega mitralne) lezije takodje su udru¾ene sa aPL stvarajuci uslove za kardiogenu embolizaciju.

Dijagnostikovanje navedenih stanja se ostvaruje laboratorijskim testovima: WDRL, solid-phase antikardiolipinskim testom i LA (lupus antikoagulant)testom. WDRL je test niske senzitivnosti, ali njegova pozitivnost treba da pobudi sumnju u postojanje antifosfolipidnog sindroma. LA test je funkcionalni merni test, od svih specificniji za pacijente sa rizikom tromboemolijskih dogadjaja. Nasuprot njemu antikardiolipinski test je senzitivniji, ali nespecifican, te se la¾no pozitivni rezultati mogu nacI i u zdravih osoba, osoba koje uzimaju pojedine lekove, kao i kod osoba sa malignitetom i infektivnim sindromom

MALIGNITET I POVI©ENA TENDENCIJA TROMBOZE

Veza izmedju povecane sklonosti trombozi i maligniteta je poznata jo¹ od Armana Trusoa, koji je opisao ovakav sindrom i dao mu ime. Migratorni flebitis, plucne embolije i prolazni ili stalni neurolo¹ki deficiti su poznati kao paraneoplasticki sindrom a javljaju se obicno kod pacijenata sa sekretornim adenokarcinomima. Neki od deficita su ishod same tromboze u krvnom sudu centralnog nervnog sistema, dok su drugi posledica embolizacije iz nebakterijskog trombotickog endokardita, koji je i sam uzrokovan paraneoplastickim hiperkoagulabilnim stanjem.

Najveci broj podataka podr¾ava koncept da su hiperkoagulabilna stanja posledica generalne aktivacije sistema zgru¹avanja koji rezultira hronicnim DIK sindromom. Ova diseminovana intravaskularna koagulacija mo¾e biti pokrenuta time ¹to ce tumor produkovati prokoagulant, kao ¹to je cistein proteaza, koji je pronadjen u malignim celijama i poznat kao aktivirajucI faktor X.

REDJI HEMATOLO©KI POREMEÆAJI

Bolest srpastih celija

Osnovna genetska gre¹ka je promena glutamina u valin na ¹estoj poziciji beta hemoglobinskog lanca. Takav hemoglobin(HbS)je izrazito sklon kristalizaciji pod uslovima smanjenog pritiska kiseonika. Kristalisani hemoglobin je rigidan, dolazi do promene oblika eritrocita u srpast, te takvi eritrociti lako bivaju (usled promene oblika i smanjene elasticnosti) zarobljeni u terminalnim arteriolama i kapilarima. Navedeno usporenje cirkulacije dovodi do jo¹ vece hipoksije, izra¾enijeg menjanja oblika eritrocita, zatim do tromboziranja i infarciranja.

Opisanoj pojavi najizlo¾enija su tkiva koja inace imaju manje pritiske kiseonika (bubre¾na medula, plucne arteriole), ali se ona javlja i u dobro oksigenisanim tkivima (poput mozga i kicmene mo¾dine).

Neurolo¹ke komplikacije se mogu podeliti u cetiri grupe: bolne krize (bolovi u stomaku i kostima), vaskularna bolest (uglavnom okluzija manjih krvnih sudova mozga), sepsa (meningit izazvan najce¹ce sa st.pneumoniae), masna embolija.

Trombocitopenije

Predstavljaju redukciju broja trombocita, bilo usled smanjene produkcije (dejstvo lekova na kosnu sr¾, mijeloftizicni fenomen i infektivna trombopoeza) ili povi¹ene razgradnje na periferiji (mehanickog tipa-hipersplenizam bilo koje etiologije, diseminovana intravaskularna koagulacija, tromboticka trombocitopenicka purpura, ili imunog tipa - imuna trombocitopenicka purpura, koja mo¾e biti primarna ili idiopatska i sekundarna usled dejstva lekova, virusa, limfoproliferativnih poremecaja i kod kolagenih vaskularnih bolesti).

Najce¹ca pojava je tackasto ili petehijalno krvarenje (mo¾dana purpura), ali se mogu javiti i ishemijske promene usled prisustva hijalinih mikrotromba u manjim sudovima mo¾danog tkiva.

Tromboticku trombocitopenicku purpuru (Moschcowic-evu bolest) karakteri¹u purpura, hemoliticka anemija i neurolo¹ke fluktuirajuce manifestacije (najce¹ce konfuznost, epi napadi piramidni deficit), sa febrilno¹cu i renalnom disfunkcijom.

Policitemija rubra vera, esencijalna trombocitemija i DIK mogu takodje usloviti nastanak infarkta ili hemoragije. Povecana viskoznost krvi kod multiplog mijeloma i Waldestromove makroglobulinemije predstavljaju redje uzroke ishemijskog inzulta.

Povecana koncentracija homocisteina u plazmi udru¾ena je sa ranom aterosklerozom i predstavlja nezavisan faktor rizika za ishemijski inzult, koronarnu bolest i perifernu vaskulopatiju.

http://www.neuronis.org.yu/rad24.htm