Poremecaji metabolizma ugljenih hidrata

[Bred]

POREMEÆAJ METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA


   Minkowski i von Mering – pankreatektomija - DM - (1889)
   Meyer - insulin (1909)
   Banting, Best i McLeod – ekstrakcija insulina- 1921
   Prvi pacijent (14 god. sa skoro fatalnom hiperglikemijom) koji je leèen insulinom-1922 u Torontu

U 2003. GOD - 189 miliona diabetièara u svetu. TIP 2 DM - 2000-2025 - 324 miliona ljidi u svetu  "Top 10" zemalja u pogledu broja ljudi obolelih od DM: Indija, Kina, Ruska federacija, Brazil, Indonezija, Pakistan, Meksiko, Ukrajina, Egipat, Japan. 
Indija danas- 25 miliona pacijenata sa DM
Indija – 2010.- 35 miliona
Indija – 2025. – 57 miliona!!!!!!


GLAVNI HORMONI PANKREASA
Pankreas   Hormon   Alternativni izvor
B-æelije   Pre-proinsulin
Proinsulin
Insulin (+ C-peptid)   
A-æelije   Proglukagon
Glukagon (+glicentin)   GIT

D-Cells   Somatostatin   GIT
CNS
PP-æelije   Pankreatièni polipeptid   GIT

Metabolizam insulina

   Sekretuje se u portalnu cirkulaciju
   50% se degradira u jetri
   50% se razgraðuje u drugim ciljnim tkivima i bubregu
   Polu¾ivot u plazmi:  3 - 5 min.


Sekrecija insulina: normalne vrednosti



   Jedinice: 1 U = 36 µg, i.e. 28 U/mg
   Dnevna sekrecija: 40 - 50 U
   Bazalni plazma insulin: 12 µU/ml
   Postprandijalna vrednost insulina: up to 90 µU/ml


Uloga insulina u smanjenju glikemije



Efekti insulina


Metabolièki i mitogeni
   Regulacija transporta i metabolizma
   Regulacija metabolizma masti
   Regulacija transkripcije drugih gena




Dejstva insulina


   Stimulacija   Inhibicija
Jetra   sinteza glikogena
sinteza triglicerida   glikogenoliza
ketogeneza
glukoneogeneza
Skeletni mi¹iæi   preuzimanje glukoze
sinteza proteina
sinteza glikogena   degradacija
glikogenoliza
Masno tkivo   preuzimanje glukoze
skladi¹tenje TG   lipoliza




   Poveæava preuzimanje glukoize u æelije
   Poveæava glikolizu
   Poveæava sintezu glikogena
   Redukuje razgradnju glikogena
   Redukuje glukoneogenezu

   Redukuje lipolizu
   Poveæava sintezu masnih kiselina
   Poveæava  sintezu holesterola i LDL

   Poveæava transport aminokiselina
   Poveæava sintezu proteina
   Redukuje razgradnju proteina




GLUKAGON

   Primarni kontraregulatorni hormon
   Jetra je glavni ciljni organ
   Efekti su suprotni insulinu
   stimuli¹e glikogenolizu, ketogenezu i glukoneogenezu
   Inhibira sintezu glikogena i lipogenezu
   Poveæani izlazak glukoze iz jetre
   Poveæan nivo glukoze u krvi




DM-DEFINICIJA-WHO

DM je metabolièki poremeæaj multiple etiologije koji se karakteri¹e hroniènom hiperglikemijom sa poremeæajem metabolizma ugljenih hidrata, masti i proteina, a nastaje zbog apsolutnog ili relativnog nedostatka insulina.

Dijagnoza DM (WHO)
   plazma   puna krv
DM (na¹te)   > 6.1mmol/l   > 7.0mmol/l
2 h po optereæenju glukozom   > 10.0 mmol/l   > 11.1mmol/l
IGT (na¹te)   <  6.1mmol/l   < 7.0mmol/l
2 h po optereæenju glukozom   > 6.7 mmol/l   > 7.8 mmol/l
IFG (na¹te)   > 5.6 mmol/l   >6.1mmol/l
   <6.1 mmol/l   <7.0mmol/l
2h po opter. glukozom   <6.7 mmol/l   <7.8 mmol/l



Klasifikacija DM

   TIP 1 DM—5-10%
◊   Apsolutni nedostatak sekrecije insulina
∙   Autoimuna destrukcija beta-æelija
   Markeri imune destrukcije:  GAD (glutaminska kiselina, karboksilaza), IA-2 i IA-2B poz¬i¬tiv¬na antitela.
   Izra¾ena HLA udru¾enost (DQ i DR)
   Genetska osnova + neki faktori sredine
   Mo¾e biti udru¾ena sa drugim autoimunim bolestima
   Graves-ova bolest, Ha¹imoto tireoiditis, Adisonoba bolest, vitiligo, celijakija, mijaste¬nija gravis, perniciozna anemija...
∙   Idiopatski
   Insulinopenija udru¾ena sa ketoacidozom
   Nema dokaza o autoimunitetu.

   TIP 2 DM—90-95%
◊   Kombinacija insulinske rezistencije i neadekvatne sekrecije insulina.
∙   Insulinska rezistencija
   Gojaznost
   Fizièka neaktivnost
∙   Defekt u sekreciji insulina
   Beta-æelije nisu sposobne da kompenzuju insulinsku rezistenciju.
   Progresivno smanjenje funkcije beta-æelija.
◊   Izra¾ena genetska predispozicija
   DRUGI SPECIFIÈNI TIPOVI DM
◊   Genetski defekt funkcije beta–æelija    
◊   Genetski defekt  dejstva insulina
◊   Bolesti egzokrinog pankreasa
◊   Endokrinopatije
•   Preterana produkcija antiinsulinskih hormona
Hormon rasta - akromegalija i gigantizam
Kortizol - Cushing-ov sindrom
Kateholamini - feohromocitom
Glukagon - Glukagonom
•   Drugi
Hipertiteoidizam, aldosteronom
◊   Lekovi
◊   Infekcije
   
   GESTACIONI DM

Hronièna hiperglikemija

   Poliolski put
   Triozofosfatni efekti
   O¹teæenje proliferacije i reparacije nerava
   Metabolizam masnih kiselina

Poliolski put

Poliol = Polihidroksi alkohol

   hiperglikemija
   Nervne æelije i membrane kapilara imaju insulin nezavisan transport glukoze.
   Visok nivo glukoze u æelijama
   Konverzija glukoze do sorbitola u nervnim æelijama pod dejstvom enzima aldoza reduktaze
   Sorbitol ne mo¾e proæi kroz membrane i akumulira se u æelijama

   Posledice visoke koncentracije sorbitola:
   Osmotsko o¹teæenje nervnih æelija
   Redukcija mioinozitola u nervnim æelijama
   Inhibicija produkcije azot-monoksida (NO)
∙   NO je vazodilator
   Poveæana produkcija slobodnih radikala
∙   Superoksid, vodonik-peroksid, hidroksilna grupa
∙   Poveæanje oksidativnog stresa (proteini, lipidi, DNA)


Triozo fosfati

   Visok nivo glukoze u æeliji dovodi do poveæane produkcije triozo fosfata
   Aktivacija protein kinaze C (PKC) kroz DAG
∙   O¹teæenje kapilara (permeabilnost, kontraktilnost)
∙   O¹teæenje funkcije nerava
   Ne-enzimska reakcija sa proteinima i DNA
∙   Glikacija krajnjih produkata
∙   O¹teæenje kapilara i nervnih vlakana
   Redukcija:
   Nervni faktor rasta -Nerve Growth Factor (NGF)
   Neurotrofin 3 (NT-3)


Patofiziologija TIP 2 DM

Tip2 DM je progresivni metaboliè poremeæa. Karakteri¹e ga: Insulinska rezistencija i Disfunkcija b-æel

   INSULINSKA REZISTENCIJA
    broja insulinskih receptora
    aktivnosti kinaze insulinskih receptora
   Postreceptorski defekt
    GLUT4
   O©TEÆENA FUNKCIJA OSTRVACA
   Smanjenje prve faze insulinske sekrecije
    sekrecija proinsulina
   Defektna pulsatilna sekrecija insulina
   Talo¾enje polipeptida amiloida u ostrvcima


Modifikacija receptora u insulinskoj
rezistenciji

    ↓broj receptora  Down regulacija  ­ dijetarne masti ­ telesne masti
    ↓aktivnost rec  talo¾enje dijetarnih masti
    Post-receptorski defekt  Stres odgovor ­ kontraregulatornih  hormona
   Enzimska aktivacija
   Glukozni transporteri


Poremeæaji usled nedostatka insulina

◊   Hiperglikemija
▫   nepreuzimanje glukoze
▫   preterana produkcija glukoze
◊   Poveæana lipoliza
◊   Acidoza - Poveæana konverzija masnih kise¬li¬na do keto kiselina (acetosiræetna i -hidro¬ks¬ibuterna)
◊   ↑ triglicerida i LDL; ↓ HDL
◊   Osmotska diureza, hiperosmolarnost plazme, dehidracija, hipovolemija, polidipsija
◊   ↓  intracelularnog i ukupnog telesnog K+



Posledice nedostatka insulina

Hiperglikemija
▫   Dijabetièka ketoacidoza (DKA)
▫   Hiperglikemijska hiperosmolarna neketogeno stanje
Hroniène komplikacije
▫   Neuropatija
▫   Mikroangiopatija
Retinopatija
Nefropatija
Ishemija stopala
▫   Makroangiopatija - Ateroskleroza


Hroniène komplikacije DM: retinopatija, makrovaskularna i cerebrovaskularna bolest, nefropatija, erektila disfunkcija, ishemija stopala

Kompleks metabolièkih poremeæaja - “SINDROM INSULINSKE REZISTENCIJE”: o¹teæena sekrecija insulina, insulinska rezistencija, mikrovaskularne komplikacije, hipertenzija, dislipidemija, centralna gojaznost, makrovaskularne komplikacije

Terapija Tip2 DM:
1. Dijeta i ve¾be
2. Oralna monoterapija
3. Oralna kombinacija
4.  Insulin ± oralni lekovi



Uzroci hipoglikemije
   Fiziolo¹ka hiperglikemija
   Reaktivna hiperglikemija
   Insulinom
   Te¹ka o¹teæenja jetre
   Malapsorptivni sindrom
   Glikogenoze
   Insulin-indukovana hipoglikemija:
   posledica terapije TIP 1 DM
   o¹teæenje kontraregulatornih hormona


Simptomi hipoglikemije
Neuroglikopenija:
   Glavobolja
   Iritabilnost
   Konfuzija   
Adrenergièka reakcija
   Brzi pad glukoze u krvi:
   Znojenje
   Tahikardija
   Tremor