Poremecaji funkcije bubrega

[Bred]

POREMEÆAJI FUNKCIJE
BUBREGA


KOMPONENTE NEFRONA


FUNKCIJE BUBREGA
•   ELIMINACIJA ©TETNIH PRODUKATA
•   REGULACIJA PRODUKCIJE RETIKULOCITA
•   REGULACIJA VITAMINA D I KALCIJUMA
•   REGULACIJA KRVNOG PRITISKA
•   REGULACIJA ELEKTROLITA, ACIDO-BAZNE RAVNOTE®E I HOMEOSTAZE VOLUMENA




Filtraciona frakcija = Glomerulska filtracija / Renalni protok plazme
GLOMERULSKA FILTRACIJA = 125 ml/min
RENALNI PROTOK KRVI = 1250 ml/min
RENALNI PROTOK PLAZME = 750 ml/min




RENALNI PROTOK KRVI – AUTOREGULACIJA

1.  MIOGENA HIPOTEZA
- Kada je poveæan KP- istezanje aferentnih arteriola  Poveæanje KP  Poveæan protok
- Vaskularna glatka muskulatura odgovara kontrakcijom – poveæanje rezistencije  Poveæanje vaskularnog tonusa  Protok se normalizuje

2. TUBULOGLOMERULARNI FEEDBACK
Promene tubularnog protoka registruje makula denza jukstaglomerularnog appara (JGA) i produkuje signal za promenu glomerulske filtracije.

POREMEÆAJI FUNKCIJA BUBREGA


Mogu nastati zbog:
1)    poremeæaja u perfuziji bubrega (prerenalni poremeæaji);
2)    poremeæaja u samom bubregu (renalni poremeæaji) i
3)    opstrukcije mokraænih puteva (postrenalni poremeæaji).

Renalni poremeæaji mogu nastati kao 
•   posledica poremeæaja koji primarno zahvataju glomerule (glomerulski),
•   krvne sudove (vaskularni),
•   tubule (tubulski) ili
•   intersticijum (intersticijski).



Poremeæaji perfuzije bubrega

Dele se na:
   one koji nastaju zbog bolesti krvnih sudova bubrega (obstrukcija bubre¾nih krvnih sudova trombom, embolusom ili srpastim eritrocitima, ili direktno o¹teæenje zidova krvnih sudova imunolo¹kim faktorima, hipertenzijom ili zraèenjem) i
   na one koji nastaju zbog poremeæaja u sistemskoj cirkulaciji. ( efektivnog protoka krvi kroz bubreg nastaje u svim stanjima u kojima dolazi do  minutnog volumena ili ukupnog perfirenog otpora i dovodi do  GF i insuficijencije bubrega prerenalnog tipa.)

* Poseban oblik cirkulatornih promena u bubregu pretstavljaju oni poremeæaji koji u hroniènoj insuficijenciji jetre, u tzv. hepatorenalnom sindromu (uzrok nastanka nije poznat; smatra se da bi mogao biti znaèajan poremeæaj sistema renin-angiotenzin, kao i neki endotoksini koji se u veæoj koncentraciji nalaze u ovih bolesnika).



Poremeæaji u samom bubregu

Poremeæaji funkcije glomerula

Najèe¹æi uzrok poremeæaja funkcije glomerula je glomerulonefritis (GN). GN je bilateralno inflamatorno oboljenje bubrega koje se manifestuje proteinurijom i/ili hematurijom. GN zapravo nije nozolo¹ki entitet, veæ skup bolesti razlièite etiologije i patogeneze koje primarno zahvataju glomerul. Ovim terminom se èesto opisuju i lezije glomerula koje nisu rezultat primarnog oboljenja bubrega, poput lezija u sistemskom lupusu eritematozusu (SLE).


Glomerulonefritis

   O proteinuriji govorimo onda kada se mokraæom izluèi vi¹e od 150 mg/dan proteina (normalno adultna osoba izluèi do 150mg/dan i to uglavnom u formi albumina i Tamm-Horsffall-ovog mukoproteina). O hematuriji govorimo onda kada se mokraæom dnevno izluèi vi¹e od milion eritrocita (nakon centrifugiranja normalne mokraæe u talogu se mo¾e naæi 0-2 eritrocita u mikroskopskom vidnom polju pod uvelièanjem x400, ¹to iznosi oko 1 x 106 æelija/ dan).
   Iako primarna lezija u GN zahvata glomerule, s napredovanjem procesa mo¾e biti zahvaæen ceo bubreg, te mo¾e doæi do razvoja hroniène bubre¾ne insuficijencije.
   U zavisnosti od distribucije patolo¹kog procesa, GN se dele na: difuzne (zahvataju sve glome¬ru¬le), fokalne (samo neke glomerule) i lokalne (samo deo glomerula, npr. jednu kapilarnu petlju).
Na osnovu imunopatogenetskih mehanizama, GN se dele na:
   izazvane imunskim kompleksima (poststreptokokni GN; idiopatski membranski GN; GN u serumskoj bolesti itd.) At na egzogene (tudje belanèevine u serumskoj bolesti, antigeni bakte¬rij¬skog, virusnog ili parazitarnog porekla) ili endogene (delovi DNA, autologi imunoglobulini, tumorski antigeni, tireoglobulin) neglomerularne antigene (Ag) stvaraju cirkuli¹uæe komplekse At-Ag, koji se pasivno talo¾e u glomerulu. Fiksacija komplementa i oslobadjanje imunolo¹kih medijatora dovodi do o¹teæenja glomerula i razvoja inflamatorne reakcije.
   Nefrotoksiènie, izazvane At protiv glomerularne membrane  (rapidno progresivni GN). O¹teæenje glomerula uzrokuju autoantitela usmerena protiv bazalne membrane glomerula ili nekih drugih komponenti glomerula.
Na osnovu klinièkog toka, dele se na: akutne, subakutne i hroniène.


Akutni GN

   Nastaje obièno (1- 2 nedelje) posle streptokokne (izavane α-hemolitièkim streptokokom grupe A) infekcije ¾drela ili ko¾e (PSGN). Do o¹teæenja glomerula dovode At koja se stvaraju na neke komponente membrane streptokoka i ona obrazuju cirkuli¹uæe komplekse sa Ag. Kompleksi At-Ag se deponuju u membrani glomerula, dovode do aktivacije komplementa i o¹teæenja membrane. Na mestu o¹teæenja dolazi do agregacije PMN i trombocita. Fagocitoza i oslobadjaje lizozomalnih enzima vode daljoj destrukciji bazalne membrane i æelija endotela. Kao odgovor na o¹teæenje dolazi do proliferacije endotelnih æelija, zatim mezangijskih, a kasnije i epitelnih.
   Usled poveæanja propustljivosti kapilarne membrane dolazi do pojave  proteina (proteinurija) (Proteinurija obièno nije dovoljna da izazove hipoalbuminemiju) i eritrocita u mokraæi (hematurija).  GF, pa sledstveno tome, ekskrecija natrijuma, vode i azotnih jedinjenja koja se normalno izluèuju mokraæom, te se javlja oligurija, edemi (nefritisni edemi) i azotemija (poveæanje koncentracije azotnih jedinjenja u plazmi). Zbog o¹teæenja krvnih sudova (vaskulitis) edemska teènost je bogata proteinima. Smatra se da  koncentracije aldosterona (zbog razvoja edema i smanjenja efektivnog volumena ekstracelularne teènosti) takodje uèestvuje u nastanku retence soli i vode. Gotovo uvek javlja se i umerena hipertenzija (verovatno zbog poveæanja volumena ekstracelularne teænosti, a mo¾da i zbog vazospazma).
   U dece potpuno ozdravljenje se jablja u 90% sluèajeva (odraslih u 30-50%), u 2-5% sluèajeva zavr¹ava se letalno u akutnoj fazi, a u preostalim sluèajevima prelazi u subakutni oblik ili u hronièni GN. Mada je PSGN najèe¹æi oblik akutnog GN, ovom obliku pripadaju i GN koji se jav¬ljaju posle subakutnog bakterijskog endokarditisa, malarije, anafilaktoidne purpure, i u nekum kolagenozama.
Subakutni oblik GN

   Oznaèava se i terminom rapidno progresivni GN (engl. rapidly progressive glomerulonephritis). To je fulminantna renalna bolest sa osobenim klinièkim i morfolo¹kim karakteristikama. Klinièki se manifestuje  hematurijom, proteinurijom i rapidno progresivnom azotemijom koja dovodi do letalnog ishoda u toku 2 godine.
   Tipièan pretsavnik ovog oblika GN je Goodpasture-ov sindrom. To je retko, autoimunsko, autoAt posredovano, oboljenje u kojem dolazi do o¹teæenja unutra¹njih organa, pre svega pluæa i bubrega. Tipièna klinièka slika ukljuèuje rekurentna pluæna krvarenja sa razvojem anemije i o¹teæenje bubrega koje vodi razvoju progresivne renalne insuficijencije. U krvi ovih pacijenta nalaze se autoAt usmerena protiv bazalne membrane glomerula bubrega i alveola pluæa, koja zajedno sa komponentama komplementa, formiraju depozite du¾ ovih membrana. O¹teæenje tkiva nastaje kao rezultat komplementom posredovane citotoksiènosti i zavisne od At æelijama posredovane citotoksiènosti (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).


Hronièni GN

   Karakteri¹e spora, progresivna destrukcija glomerula. U veæini sluèajeva nije vezan za akutni ili subakutni GN, veæ se on razvija kao de novo oboljenje. Poèetak je obièno neprimetan, tako da se bolest otkriva tek kada se jave simptomi hroniène bubre¾ne insuficijencije. Zavisno od stadijuma bolesti, javlja se poliurija ili oligurija, proteinurija razlièitog stepena, hipertenzija i progresivna azotemija.
   U 50% obolelih javlja se tzv. nefrotski sindrom, koji karakteri¹e masivna proteinurija, hipoalbuminemija, edemi (nefrotski edemi), hiperlipidemija i hiperkoaguabilnost krvi. Ovaj sindrom se javlja i u sklopu nekih bolesti koje sekundarno pogadjaju bubreg (dijabetes, amiloidoza).

Nefrotski sindrom
   Hipoalbiminemija zbog proteinurije - dnevno se izluèi vi¹e od 3,5 g proteina (zavisno od stepena propustljivosti membrane glomerula, velièine GF i koncentracije albumina u plazmi);  sinteze proteina u jetri (moguæe zbog prisustva nekog cirkuli¹uæeg inhibitora); anoreksije i promene katabolizma albumina u bubre¾nim tubulima.
   Nefrotski edemi zbog :  koloidno-osmotskog pritiska plazme, ¹to dovodi do transudacije teènosti iz kapilara u intersticijalni prostor. Posledièna hipovolemija, smanjenjem perfuzije bubrega, aktivira mehanizam renin-angiotenzin-aldosteron, s jedne, volumenske receptore s konsekutivnim poveæanjem oslobadjanja ADH, s druge strane i  i dovodi do  i oslobadjanja natriuretskog hormona. (Poveæano oslobadjanje aldosterona i ADH, odnosno smanjeno oslobadjanje natriurtskog hormona, dovodi do retence soli i vode i daljeg pogor¹avanja edema.)
   iz jo¹ uvek nepoznatih razloga, dolazi i do poveæanja koncentracije holesterola, fosfolipida i triglicerida u plazmi.
   venske i arterijske tromboze, posebno tromboze bubre¾ne vene.


Poremeæaji funkcija bubre¾nih kanaliæa


Op¹ti poremeæaji funkcija bubre¾nih kanaliæa

U bubre¾nim bolestima gradja i funkcija tubula i okolnog intersticijuma se vrlo èesto naru¹ava, bilo primarno ili sekundarno. Primarna o¹teæenja nastaju najèe¹æe zbog delovanja: razlièitih toksina, ishemije, infekcije, imunolo¹kih faktora, opstrukcije tubula i razvojnih anomalija. Ove bolesti su ujedno i najèe¹æi uzrok bubre¾ne insuficijencije. Tubulointersticijske bolesti sekundarnog tipa nastaju kao posledica GN, vaskularnih bolesti bubrega ili opstrukcije mokraænih kanala. U poèetku primarne tubulointersticijske bolesti glomeruli nisu pogodjeni, tako da se u mokraæi ne nalazi mnogo patolo¹kih elemenata. Proteinurija je umerena (< 1,5 g/dan), a nastaje uglavnom zbog gubitka malih kolièina albumina i proteina male molekulske mase koje o¹teæeni tubuli ne mogu resorbovati. Proteinurija se mo¾e poveæati ako o¹teæene æelije tubula zaèepe lumen tubula i dovedu do sekundarnog o¹teæenja glomerula ili do poremeæaja u njihovom snabdevanju krvlju.

U akutnim tubulointersticijskim bolestima (akutna nekroza tubula, alergijski intersticijski nefritis, bakterijski pijelonefritis) u mokraæi se nalaze: æelije tubula, granulirani i æelijski cilindri, hematurija, bakteriurija (pojava bakterija u mokraæi), leukociturija (pojava veæeg broja leukocita u mokraæi; nakon centrifugiranja normalne mokraæe u talogu se mo¾e naæi 0-2 leukocita u mikroskopskom vidnom polju velikog poveæanja x400). Cilindri u osnovi imaju Tamm-Horsfall-ov mukoprotein, koji seceniraju æelije ushodnog dela Henlejeve petlje i distalnih tubula, a koji prelazi u stanje gela pri niskom pH mokraæe, pri dehidrataciji, odnosno pod uticajem mioglobina, hemoglobina, albumina i dobija oblik lumena kanaliæa u kojem nastaje (distalni i sabirni kanaliæi). U gel nastalih cilindara mogu se uklopiti raznovrsne bubre¾ne æelije, pa tako nastaju eritrocitni, leukocitni, granulirani cilindri. Zbog o¹teæenja funkcija tubula gotovo uvek dolazi do gubitka sposobnosti koncentrisanja mokraæe i izluèivanja kiselina, a mo¾e doæi i do gubitka soli.




Selektivni poremeæaji funkcija bubre¾nih kanaliæa

Selektivni poremeæaji funkcija bubre¾nih kanaliæa manifestuju se kao promena jedne ili vi¹e funkcija tubula. Veæina tih poremeæaja je nasledna, uslovljena promenama na nivou gena koji kontroli¹u sintezu specifiènih nosaèa ili enzima, potrebnih za prenos pojedinih supstanci u bubre¾nim kanaliæima. Posledica su promene u izluèivanju pojedinih elektrolita (natrijum, kalijum, kalcijum, fosfati), aminokiselina (lizin, arginin, ornitin i cistein u cistunurija, neutralnih i aromatskih aminokiselina u Hartnup-ovoj bolesti) ili glukoze.

Poremeæaji proksimalnih tubula

FANKONIJEV SINDROM - proksimalna neselektivna tubulopatija; primarni (uroðeni) i Sekundarni (steèeni) – te¹ki metali (¾iva, olovo, kadmijum), multipli mijelom. Multipli defekti proksimalnih tubula, defektna reapsorpcija glukoze, aminokiselina, fosfata, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, bikarbonata. Hipofosfatemija – rahitis i zaustavljanje rasta u dece i osteomalacija u odraslih. Defekt proksimalnog tubulskog transporta – o¹teæen transfer supstanci zbog inhibicije Na-K-ATP-aze, smanjenja rezervi ATP-a i o¹teæenja mitohondrija, kao i poveæani permeabilitet membrana

CISTINURIJA - autozomalna recesivna bolest. Defekt u reapsorpciji cistina, kao lizin, arginin i ornitin – aminoacidurija. Slaba rastvorljivost cistina u kiselom urinu –stvaranje urinski cistinski kamenovi.

HARTNUPOVA BOLEST - autozomalno recesivna bolest. Defekt u nosaèu luminalne membrane proksimalnog tubula i jejunuma za neutralne aminokiseline (glutamin, asparagin, histidin, serin, treonin, fenilalanin, tirozin i triptofan). Aminoacidurija

RENALNA GLIKOZURIJA - kongenitalni defekt proksimalnih tubula za reapsorpciju glikoze. Nefrogeni dijabetes melitus. Normoglikemija a glikozurija

RENALNI HIPOFOSFATEMIÈNI RAHITIS - kongenitalni defekt luminalne membrane proksimalnog tubula za reapsorpciju fosfata. Nedostatak 1-alfa-hidroksilaze (enzim koji pretvara 25-hidroksiholekalciferol u 1,25-dihidroksiholekalciferol). Defekt intestinalne apsorpcije fosfata. Fipofosfatemija. Rahitis kod dece rezistentan na vitamin D. Osteomalacija kod odraslih.



Poremeæaji distalnih tubula

NEFROGENI DIJABETES INSIPIDUS - nesposobnost bubrega da koncentri¹u urin i pored adekvatne kolièine adh, neosetljivost receptora za ADH. Mo¾e biti uroðeni i steèeni (hbi, litijum, hipokalijemija, hiperkalcijemija)

PSEUDOHIPOALDOSTERONIZAM - neosetljivost distalnog tubula na aldosteron. Hiponatrijemijska dehidratacija sa hiperkalijemijom i metabolièkom acidozom.

BUBRE®NA TUBULSKA ACIDOZA - proksimalna i distalna. Proksimalna tubulska acidoza nastaje zbog nepotpune reapsorpcije bikarbonata u proksimalnom tubulu. Distalni tubul ne mo¾e da apsorbuje vi¹ak bikarbonata –gubitak bikarbonata –acidoza. Zbog gubitka teènosti-aktivacija sistema RAA-hiperhloremièna acidoza sa hipokalijemijom. Distalna tubulska acidoza – nesposobnost distalnog tubula i sabirnog kanala da odr¾e gradijent jona vodonika. Smanjenje ekskrecije kiseline –defekt vodonik- sekretorne pumpe. Gubitak alkalnih soli natrijuma i kalijuma – smanjenje volumena- aktivacija sistema RAA – hiperhloremièna acidoza i hipokalijemija.


AKUTNA RENALNA INSUFICIJENCIJA  (ARI)

ARI je naglo smanjenje ekskretorne funkcije prethodno zdravih bubrega sa ili bez oligurije (diureza < 400 mL/dan). Oligurija se javlja u ≈ 50% ARI. Karakteri¹e ju rapidno (meri se èasovima i danima)  glomerulske filtracije (GF), retencija produkata metabolizma proteina - neproteinskih azotnih jedinjenja (kreatinin, urea, mokraæna kiselina), poremeæaj volumena ECT, elektrolitne i acido-bazne homeostaze.

Javlja se kao komplikacija u ≈ 5% hospitalizovanih bolesnika i u ≈  30%  bolesnika u jedinicama za intenzivnu negu. Obièno se razvija asimptomatski; dijagnostikuje se kada biohemijski “monitoring” hospitalizovanih pacijenata poka¾e nagli  koncentracije uree i kreatinina u krvi. Razvija se kao komplikacija ¹irokog spektra oboljenja, koja se u dijagnostièke i terapijske svrhe konvencionalno dele u tri kategorije: (1) bolesti izazvane renalnom hipoperfuzijom bez o¹teæenja integriteta renalnog parenhima (prerenalna ARI, prerenalna azotemija) (≈55%); (2) bolesti koje direktno pogadjaju renalni parenhim (intrinzièna renalna ARI, renalna azotemija) (≈40%); (3) bolesti u kojim dolazi do obstrukcije urinarnog trakta (postrenalna ARI, postrenalna azotemija) (≈5%).

U veæini sluèajeva ARI je reverzibilna. Bubreg, za razliku od veæine drugih va¾nih organa, odlikuje sposobnost da se oporavi nakon gotovo kompletnog gubitka funkcije. Meðutim, bez obzira na ovo, ARI znaèajno uèestvuje u  intrahospitalnom mortalitetu i morbiditetu, dobrim delom, zahvaljujuæi ozbiljnosti drugih oboljenja od kojih boluju pacijenti u kojih se razvija ARI.


Prerenalna ARI, prerenalna azotemija

Najèe¹i oblik ARI. Predstavlja fiziolo¹ki odgovor na blagu do umerenu renalnu hipoperfuziju. Po definiciji, je reverzibilna, povlaèi se brzo nakon uspostavljanja normalnog protoka krvi i GF pritiska. Renalni parehim NIJE O©TEÈEN, tako da ovi bubrezi funkcioni¹u normalno kada se presade primaocu u kojeg je oèuvana kardiovaskularna funkcija. Te¹ka hipofunkcija → o¹teæenja renalnog parenhima i do razvoja intriziène renalne ARI. Mo¾e se javiti kao komplikacija poremeæaja koji dovode do:  hipovolemije,  minutnog volumena srca, sistemske vazodilatacije ili selektivne intrarenalne vazokonstrikcije.

Hipovolemija →  srednjeg sistemskog arterijskog pritiska  (pa) ¹to detektuju recetori u karotidnom sinusu i luku aorte. Aktivisani baroreceptori pokreæu seriju koordiniranih nervnih i humoralnih promena koje imaju za cilj da uspostave normalan volumen krvi i krvni pritisak. Dolazi od aktivacije SNS i sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao i do oslobadjanja arginin-vasopresina (AVP; ranije oznaèavan kao ADH). Noradrenalin, angiotenzin II,  AVP, u cilju oèuvanja srèane i mo¾dane perfuzije, deluju sinhrono, stimuli¹u vazokonstrikciju u relativno “manje va¾nim" podruèjima cirkulacije, kao ¹to su ko¾a i splanhikus, inhibi¹u gubitak soli znojenjem,  oseæaj ¾eði,  retenciju soli i vode.


Perfuzija, ultrafiltracijski pritisak, i filtracija su oèuvani tokom blage hipoperfuzije posredstvom aktivacije kompnzacijskih mehanizama. Receptori na istezanje u aferentnim arteriolama, u odgovoru na redukciju perfuzijskog pritiska, dovode do vazodilatacije aferentnih arteriola posredstvom lokalnog miogenog refleksa (autoregulacija). Biosinteza vazodilatornih Pgs (PgE2 i prostaciklin) se  ¹to takodje dovodi do dilatacije, prete¾no, aferentnih arteriola. Angiotensin II dovodi do konstrikcije eferentnih arteriola.

Kao R delovanja svih prethodno pobrojanih mehanizama, odr¾ava se intraglomerulski p,   frakcija plazme koja teèe kroz glomerulske kapilare i filtrira se (filtracijska frakcija), i odr¾ava se GF.

Tokom te¹ke hipoperfuzije, kompenzacijski mehanizmi ne mogu da odr¾e GF, pa dolazi do razvoja ARI. Autoregulatorna dilatacija aferentnih arteriola je maksimalna kada je srednji sistemski arterijski p 80 mmHg. Kada je p < 80 mmHg  GF i manji pad p u starijih osoba i u osoba sa o¹teæenim integritetom aferentnih arteriola (kao u hipertenzivnoj nefrosklerozi, dijabetesnoj vaskulopatiji) mo¾e dovesti do prerenalne ARI

Lekovi koji utièu na adaptivni odgovor renalne mikrocirkulacije mogu konvertovati kompenzovanu renalnu hipoperfuziju u prerenalnu ARI, ili pak dovesti do progresije prerenalne ARI u ishemijsku intrarenalnu ARI. U tu grupu lekova se ubrajaju: inhibitori biosinteze renalnih Pgs (inhibitori ciklooksigenaze; nensteroidni anti-inflamacijski lekovi - (NSAIDs)); inhibitori angiotensin-konvertujuæeg enzima (ACE  inhibitori); blokatori receptora za angiotensin II. NSAIDs ne utièu na GFR u zdravih osoba, ali mogu da ubrzaju razvoj prerenalne ARI kod osoba sa hipovolemijom ili HRI u kojih se GF odr¾ava, delimièno, zahvaljujuæi hiperperfuziji preostalih, funkcionalnih nefrona, koja je posredovana prostaglandinima. ACE inhibitori se moraju davati sa specijalnom pa¾njom pacijentima sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili unilateralnom stenozom u sluèaju funkcionisanja samo jednog bubrega. U tim uslovima glomerulska perfuzija i filtracija, u velikoj meri, zavise od delovanja angiotensina II. Angiotensin II odr¾ava GF pritisak distalno od stenoze podi¾uæi sistemski arterijski pritisak i izazivajuæi selektivnu konstrikciju eferentnih arteriola. ACE inhibitori onemoguæavaju delovanje angiotenzina II i i dovode do ARI, koja je, u 30%, reverzibilna.

HEPATORENALNI SINDROM
Jako agresivan oblik ARI, sa mnogim karakteristikama ARI, kojim se èesto komplikuje insuficijencija jetre koja se razvija u uznapredovaloj cirozi i nekim drugim bolestima, kao ¹to su maligna bolest jetre i biliarna obstrukcija.  U pravom hepatorenalnom sindromu, ARI progredira i nakon optimizacije sistemske hemodinamike i zavr¹ava se letalno u 90% sluèajeva



Intrarenalna (intrinzièna) renalna ARI

Nastaje kao rezultat mnogih bolesti renalnog parenhima. Etiopatogenetski razlikuju se oblici koji nastaju usled: bolesti velikih renalnih krvnih sudova, bolesti renalne mikrocirkulacije i glomerula, ishemije i nefrotoksiènih lezija koje dovode dovodi do akutne tubulske nekroze (ATN) ili tubulointersticijske inflamacije. 


ISHEMIJSKA ARI

Prerenalna ARI i ishemijska ARI su manifestacije  renalne hipoperfuzije. Ishemijska ARI se razlikuje od prerenalne ARI po tome ¹to u ishemijskoj ARI dolazi do ishemijske lezije parenhimskih æelija, pre svega, æelija epitela tubula, i ozdravljenje nastaje nakod 1-2 nedelje od normalizacije perfuzije (buduæi da je potrebno da doðe do oporavka i regeneracije renalnih æelija). U najekstrem¬ni¬jem obliku, ishemija  bilateralne renalne kortikalne nekroze i ireverzibilne renalne insuficijencije. Ishemijska ARI èesto pogaða pacijente koji su podvrgnuti velikim kardiovaskularnim operacijama ili izlo¾ni te¹kim traumama, hemoragiji, sepsi i/ili smanjenju volumena ECT. Ishemijska ARI se mo¾e javiti i u bla¾im oblicima hipovolemije ili smanjenog "efektivnog" V arterijske krvi ako su istovremeno prisutni neki drugi poremeæaji (nefrotoksini ili sepsa) ili ako je do¹lo do poremeæaja autoregulatornih odbrambenih mehanizama, ili ako postoji veæ oboljenje bubrega.

Tipièno, ARI prolazi kroz tri faze: inicijalna ( traje od nekoliko sati do nekoliko dana), to je period u kojem nastaje renalna hipoperfuzija  koja dovodi do ishemijske lezije. Odr¾avanja i oporavka. 

INICIJALNA FAZA
GF se smanjuje jer se:
   (1)  glomerulski ultrafiltracijski p uslede  protoka krvi kroz bubreg,
   (2) dolazi do obstrukcije protoka glomerulskog filtrata kroz tubule cilindrima sastavljenim od epitelskih æelija i nekrotskog debrija nastalog usled ishemije  epitela tubula
   (3) nastaje ¨backleak¨ glomerulskog filtrata kroz o¹teæeni tubulski epitel
Ishemijska lezija je najvi¹e izra¾ena u terminalnom medularnom delu proksimalnih tubula i u medularnom delu ascendentne grane  Henle-ove petlje. Oba ova segmenta karakteri¹e izra¾en aktivni (ATP-zavisni) transport teènosti i visoka potro¹nja kiseonika, uz èinjenicu da su locirani u odeljku bubrega (spolja¹nja medula) koji je relativno ishemièan, èak i u bazalnim uslovima, usled specifiène organizacije medularne vaskularizacije. Nastanak renalne lezije se mo¾e spreèiti u ovoj fazi ponovnim uspostavljanjem renalnog protoka

FAZA ODR®AVANJA
Traje tipièno 1 - 2 nedelje. Tokom ovog perioda razvija se lezija renalnih æelija. GF se obièno stabilizuje na 5 do 10 mL/min. GF ostaje niska,  iako se koriguje sistemska hemodinamika, najverovatnije zbog:  persistirajuæe intrarenalna vazokonstrikcija i medularna ishemija izazvane poremeæajima u oslobaðanju vazoaktivnih  medijatora  iz o¹teæenih æelija endotela ( oslobaðanje NO i  oslobaðanje endotelina-1, adenozina,  i  PAF-a), kongestije medulskih krvnih sudova i reperfuzijskog o¹teæenja usled oslobaðaja ROS-a i drugih medijatora iz Le ili æelija renalnog parenhima. Pored  toga, lezija epitelskih æelija  per se mo¾e da doprinese perzistentnoj intrarenalnoj vazokonstrikciji posredstvom procesa koji se naziva "tubuloglomerular feedback".
tubuloglomerularni feedback - Specijalizovane epitelske æelije macula-e densa-e (distalni tubuli) detektuju  dopremanje soli (najverovatnije hlorida) koje nastaje zbog o¹teæene resorbcije u proksimalnijim segmentima. Æelije macula-e densa-e stimuli¹u konstrikciju okolnih arteriola jo¹ uvek nejasnim mehanizmom dalje kompromitujuæi glomerulsku perfuziju i filtraciju, èime se formira jedan zaèaran krug.

FAZA OPORAVKA
Karakteri¹e se postepenim oporavkom renalnih parenhimskih æelija, posebno epitelskih æelija, i postepenim vraæanjem GF na premorbidni nivo. Faza oporavka se mo¾e komplikovati znaèajnim poveæanjem diureze usled ekskrecije retenirane soli i vode, kontinualne upotrebe diuretika, i/ili usporenog oporavka funkcije epitelskih æelija tubula (resorbcija soli i vode) u odnosu na GF.



NEFROTOKSIÈNA

Nastaje kao rezultat delovanjem razlièitih farmakolo¹kih agenasa. Pri unosu veæine nefrotoksina, incidenca ARI je utoliko veæa ¹to je: osoba starija, ako postoji veæ HRI, ako postoji prava ili "efektivna" hipovolemija, ako postoji istovremeno izlaganje delovanju drugih toksina.

Intrarenalna vazokonstrikcija je glavni uzrok  ARI izazvane: radiokontrastnim agensima, ciklosporinom, takrolimus (FK506). Ovi agensi izazivaju ARI, koja patofiziolo¹ki pokazuje karakteristike prerenalne ARI (akutno smanjenje protoka krvi kroz bubreg). U te¹kim sluèajevima javljaju se znaci ATN.

Direktno toksièno o¹teæenje epitelskih æelija tubula i/ili intratubulska obstrukcija su glavne patofiziolo¹ke karakteristike ARI izazvane mnogim antimikrobnim i anti-tumorskim lekovima. Èesti uzroènici su: antimikrobni agensi, kao ¹to je aciklovir,  aminoglikozidi (gentamicin> amikacin> tobramicin), amfotericin B, pentamidin, i antitumorski agensi, kao ¹to su cisplatin, karboplatin. Amphotericin B uzrokuje, na dozno zavisan naèin, ARI izazivajuæi intrarenalnu vazokonstrikciju i delujuæi direktno toksièno na epitel proksimalnih tubula. Cisplatin i karboplatin, slièno aminoglikozidima, se akumuliraju u æelijama epitela proksimalnih tubula i dovode do razvoja ARI nakon 7 - 10 dana ekspozicije usled o¹teæenja mitohondrija, inhibicije aktivnosti ATPaze, o¹teæenja æelijske membrane slobodnim radikalima, apoptoze i/ili nekroze.

Najèe¹æi endogeni nefrotoksini su: kalcijum, mioglobin, hemoglobin, urati, oksalati, laki lanci imunoglobulina koje produkuju mijelomske æelije.

Hiperkalcemija dovodi do  GF, predominantno indukcijom intrarenalne vazokonstrikcije. I rabdomioliza i hemoliza mogu da dovedu do ARI, posebno ako postoji hipovolemija i acidoza. Najèe¹èi uzroci rabdomiolize su traumatski crush sindrom, akutna muskularna ishemija, konvulzije, ekscesno ve¾banje, toplotni udar ili maligna hiprtermija, intoksikacije (alkohol, kokain), neki infektivni i metabolièki poremeæaji. ARI se relativno retko javlja zbog hemolize, obièno nakon masivnih transfuzijskih reakcija.

Mioglobin i hemoglobin izazivaju ARI delujuæi: toksièno na epitelske æelije tubula, izazivajuæi intrarenalni oksidativni stres, dovodeæi do formiranja intratubulskih cilindara.

Hipovolemija ili acidoza doprinose razvoju ARI olak¹avajuæi intratubulsko formiranje cilindara. Osim toga, i hemoglobin i mioglobin su potentni inhibitori NO i mogu da dovedu do intrarenalne vazokonstrikcije i ishemije u pacijenata sa smanjenom (granièno) renalnom perfuzijom .

Glavni uzrok ARI u pacijenata sa multiplim mielomom je formiranje intratubulskih cilindara  koji sadr¾e filtrirane lake lance imunoglobulina i druge proteine, ukljuèujuæi Tamm-Horsfall-ov protein koji produkuju æelije ascendentnog dela Henlle-ove  petlje. Osim toga, laki lanci deluju direktno citotoksièno na æelije epitela tubula. I te¹koj hiperurikozuriji ili hiperoksaluriji intratubulska obstrukcija je znaèajan uzrok ARI. Akutna nefropatija izazvana mokraænom kiselinom pretstavlja tipiènu komplikaciju limfoproliferativnih ili mieloproliferativnih poremeæaja, ali se povremeno javlja i u drugim oblicima primarne i sekundarne  hiperuricemije kada je urin koncentrovan.



DRUGI UZROCI

U pacijenata sa uznapredovalom aterosklerozom mo¾e se razviti ARI nakon manipulacija u aorti ili renalnim arterijama pri hirur¹kim intervencijama ili angiografiji, nakon trauma, ili, retko, spontano usled embolizacije, holesterolskim kristalima, renalnih krvnih sudova  (ateroemboliska ARI). Mnogobrojni, strukturno razlièiti, farmakolo¹ki agensi indukuju ARI izazivajuæi alergijski intersticijski nefritis, oboljenje koje karakteri¹e infiltracija tubulointersticijuma granulocitima (tipièno, ali ne iskljuèivo eozinofilima), makrofagama, i/ili limfocitima i razvoj intersticijskog edema. Najèe¹æi uzroènici su antibiotici (penicilin, cefalosporini, trimetoprim, sulfonamidi, rifampicin) i NSAIDs.



Postrenalna ARI

Usled obstrukcije urinarnog trakta nastaje manje od  5% ARI. S obzirom da samo jedan bubreg mo¾e da obezbedi odstranjivanje produkata azotnog metabolizma koji nastaju u toku jednog dana, za razvoj ARI usled neophodno je da obstrukcije protoka nastane izmedju eksternog uretralnog meatusa i vrata mokraæne be¹ike, da dodje do bilateralne obstrukcije uretera, ili unilateralne obstrukcije uretera ako je funkcionalan samo jedan bubreg ili postoji HRI. Obstrukcija vrata mokraæne be¹ike je nej¹eði uzrok postrenalne ARI i obièno je vezana za bolest prostate (hipertrofija, neoplazija, infekcija), ili terapiju antiholinergicima. Reði uzroci su obstrukcija donjih partija urinarnog trakta ugru¹cima krvi, kalkculima, uretritis sa spazmom. Tokom ranih stadijuma obstrukcije (sati do dani), kontinualna GF dovodi do  intraluminalnog pritiska iznad mesta obstrukcije usled èega dolazi do postepene distenzije proksimalnog uretera, renalne karlice, èa¹ica i  GF. Akutna obstrukcija je inicijalno povezana sa umerenim  renalnog protoka krvi, ali brzo dolazi do azokonstrikcije arteriola, koja  uzrokuje  GF .


Posledice ARI su:
•   smanjeno izluèanje vode (oligurija ili anurija se javlja u 70-80% sluèajeva),
•   hiponatrijemija (zbog vi¹ka vode u odnosu na natrijum),
•   hiperkalijemija (zbog nedovoljnog izluèivanja kalijuma, acidoze, hipoksije i razaranja æelija);
•   porast koncentracije H+;
•   hiperfosfatemija sa poslediènom hipokalcijemijom;
•   poveæanje koncentracije produkata metabolizma proteina (kreatinina, karbamida, mokra}ne kiseline).

Zbog retence vode i stimulacije sistema angiotenzin-renin razvija se arterijska hipertenzija i mo¾e doæi do razvoja akutne srèane insuficijencije ( razvija se u 15-25% bolesnika). Zbog poremeæaja u koncentraciji elektrolita javljaju se poremeæaji srèanog ritma. Usled delovanja uremijskih toksina, elektrolitnih poremeæaja i acidoze nastaju centralni i periferni nervni ispadi. Gastrointestinalna krvarenja se javljaju zbog pojaèanog luèenja gastrina i stresa.




HRONIÈNA BUBRE®NA INSUFICIJENCIJA


Hronièna renalna insuficijencija (HRI) je patofiziolo¹ki proces sa brojnim uzrocima, koji karakteri¹e progresivan gubitak broja i funkcije nefrona do krajnjeg stadijuma renalne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD). ESRD predstavlja klinièko stanje koje odlikuje ireverzibilni gubitak endogene renalne funkcije do stepena koji da pacijenta uèini zavisnim od substitucione terapije (dijalize ili  transplantacije) kako bi izbegao, po ¾ivot opasnu, uremiju. Uremija je klinièki i laboratorijski sindrom, koji reflektuje disfunkciju svih sistema organa i nastaje kao rezultat neleèene ili neadekvatno leèene ARI ili HRI. >90% of pacijenata sa ESRD dospeva u to stanje zbog HRI.

Patofiziologija HRI uljuèuje inicijalne mehanizme specifiène za delovanje etiolo¹kog faktora kao i mehanizme progresije, koji su zajednièki za sve oblike HRI, i odra¾avaju dugotrajani gubitak renalne mase. Gubitak renalne mase dovodi do strukturne i funkcijske hipertrofije preostalih nefrona. Ova kompenzacijska hipertrofija je posredovana vazoaktivnim molekulima, citokinima i faktorima rasta i inicijalno odr¾ava adaptivnu hiperfiltraciju, u èijoj osnovi stoji  glomerulskog kapilarnog pritiska i protoka. Ovi incijalno adaptivni mehanizmi ubrzo postaju maladaptivni, stvarajuæi predispozicije za skelerozu preostalih  nefrona.  intrarenalna aktivnost renin-angiotenzin osovine uèestvuje i u inicijalnoj adaptivnoj hiperfunkciji i u kasnijem razvoju skleroze.

Prema definiciji HRI, potrebno je da prethodno opisani patofiziolo¹ki proces traje du¾e od 3 meseca.  HRI se deli na stadijume prema klinièkoj proceni GF. Va¾no je identifikovati faktore koji  rizik razvoja HRI, èak i kod osoba sa normalnom GF. Ovi faktori ukljuèuju pozitivnu porodiènu anamnezu (sluèajevi naslednih renalnih oboljenja), hipertenzija, DM, autoimunske bolesti, epizode ARI, aktuelni pokazatelji o¹teæenja bubrega sa normalnom ili èak poveèanom GF, starost.

I stadijum - dokazano o¹teæenje bubrega uz normalnu, ili èak poveæanu GF.Èak i u ovom stadijumu, kada je GF u bazalnim uslovima normalna, èesto postoji gubitak renalne rezerve. (Ovaj rani stadijum se jasno izdvaja u dijabetesnoj nefropatiji). Dalji stadijumi se odlikuju progresivnim gubitkom GF (ml/min per 1.73m2) i dele se na: stadijum II - blage (60 to 89), stadijum III - umerene (30 to 59) i stadijum IV -  te¹ke HRI (15-29). Kada je  GF < 15 mL/min per 1.73 m2, indikovana je substituciona terapija. Pad GF poèinje normalno u uzrastu od 20 do 30 godina i iznosi proseèno 1 mL/min per 1.73 m2/ godi¹nje. GF je ne¹to manja u ¾ena nego u mu¹karaca. Kada dodje i do malog porasta koncentracije kreatinina u plazmi zapravo je veæ do¹lo do znaèajnog o¹teæenja nefrona.

Albuminurija je jedan od glavnih parametara za praæenje o¹teæenja nefrona i odgovora na terapiju u mnogim oblicima HRI. Odreðuje se albumin/ kreatinin odnos u uzorku prvog jutarnjeg urina. >17 mg albumin per gram kreatinina u adultnih muèkaraca i > 25 mg albumin per gram kreatinina u adultnih ¾ena obièno ukazuje na renalno o¹teæenje, bez obzira na vrednost GF.

Tokom stadijuma I i II pacijenti su obièno bez simptoma, izuzev onih koji su karakteristièni za bolest koja dovodi do razvoja HRI. U stadijumima III i IV (GFR < 60 mL/min per 1.73 m2), klinièke i laboratorijske manifestacije HRI postaju izra¾enije. (Pogodjeni su praktièno svi sistemi organa, javlja se anemija, gubitak apetita, poremeæaji metabolizma kalcijuma i fosfata praæeni metabolièkom bolesti kostiju, poremeæaji metabolizma vode kalijuma, kalcijuma i acido-bazne homeostaze.)

ETIOLOGIJA

DM (28%) i hipertenzija (25%) su najèe¹æi uzroci HRI i ESRD, a zatim sledi glomerulonefritis (21%), policistièna bolest bubrega koja se nasleðuje autosomno dominantno (4%) i ostali uzroci (23%).

Znaèajna interindividualna varijabilnost u brzini progresije do ESRD  ukazuje na znaèaj genetskih faktora. Identifikovano je vi¹e genetskih lokusa koji se mogu povezati sa progresijom HRI. Najvi¹e je ispitivan znaèaj polimorfizma gena za angiotenzin-konvertujuæi enzim (ACE). Homozigotna delecijska (D/D) varijanta ovog gena povezuje se sa visokom aktivno¹æu ACE i sa poveæanim rizikom za ubrzanu progresiju HRI.


UREMIJA

Azotemia opisuje retenciju produkata proteinskog metabolizma koja prati razvoj renalne insuficijencije. Uremija opisuje uzanapredovale stadijume progresivne renalne insuficijencije kada kompleksni multiorganski poremeæaji postaju klinièki manifestni. Iako urea nije glavni uzrok intoksikacije u uremiji, ona znaèajno doprinosi nastanku nekih klinièkih poremeæaja, kao ¹to su anoreksija, op¹ta slabost, povraæanje i glavobolja.

U uremijskoj intoksikaciji organizma va¾nu ulogu imaju: guanido jedinjenja, urati i hipurati, krajnji produkti metabolizma nukleinskih kiselina, poliamini, mioinozitol, fenoli, benzoati, indoli, azotna jedinjenja molekulske mase od  500 do 12,000 Da (so-called middle molecules). Uremija podrazumeva  i poremeæaj niza metabolièkih i endokrinih funkcija bubrega usled èega dolazi do: anemije, malnutricije, poremeæaj metabolizma ugljenih hidrata, masti i proteina, metabolièke bolesti kostiju. Osim toga, koncentracija u plazmi mnogih polipeptidnih hormona, ukljuèujuæi PTH, insulin, glukagon, LH, PRL  sa razvojem insuficijencije, ne samo zbog smanjenog katabolizma, veæ i zbog pojaèane sekrecije, kao posledice renalne ekskretorne ili sekretorne disfunkcije. U uremiji se smanjuje renalna sinteza  eritropoetina (EPO) i 1,25- dihidroksiholekalciferola.

Patofiziolo¹ki, u uremijskom sindromu, se poremeæaji zbog: akumulacije produkata proteinskog metabolizma i gubitka drugih funkcija bubrega, kao ¹to su odr¾avanje homeostaze vode i elektrolita i  hormonskih abnormalnosti.

HOMEOSTAZA KALIJUMA

 GF NIJE NU®NO praæeno proporcionalnim  urinarne ekskrecije  K+.
Razvoj hiperkalemije mo¾e da dodatno ubrza konstipacija, pojaèani unos kalijuma dijetom, proteinski katabolizam, hemoliza, hemoragija, transfuzija staih eritrocita, metabolièka acidoza, uzimanje razlièitih lekova koji inhibi¹u ulazak K+  u æeliju ili sekreciju  K+ secretion u distalnim tubulima, kao ¹to su beta-blokatori, ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin, diuretici koji ¹tede K+ (amilorid, triamteren, spironolakton) i NSAIDs. 

METABOLIÈKA ACIDOZA

Javlja se èesto u uznapredovaloj HRI. Iako veæina pacijenata sa HRI ima normalnu sposobnost zaki¹eljavanja urina, ovi pacijenti imaju  sposobnost sinteze NH3 i sekrecije NH4+, èemu doprinosi i hiperkalijemija, tako da treatman hiperkalijemije èesto pobolj¹ava i acidozu. U veæine pacijenata metabolièka acidoza je blaga; pH je retko < 7.35 i obièno se mo¾e korigovati sa  20 to 30 mmol  NaHCO3 ili natrijum citrata dnevno.

BOLESTI KOSTIJU I POREMEÆAJI METABOLIZMA KALCIJUMA I FOSFATA

Glavni poremeæaji metabolizma kosti u HRI mogu se podeliti na poremeæaje visokog prometa kosti ( high bone turnover) i visokog nivoa PTH (osteitis fibrosa) i poremeæaje niskog prometa (low bone turnover) sa niskim ili normalnim nivoom PTH (osteomalacija i adinamska ko¹tana bolest).

Patofiziologija bolesti kostiju koje su izazvane hiperparatireoidizmom:
•   ↓GF → ↓ ekskrecije PO43–  i konsekventno ↑ retencije PO43–
•   ↑c. PO43– u krvi deluje direktno stimulatorno na sin PTH i na æelijsku masu paratireoidne ¾lezde i
•   indirektno, ↓ nivo Ca2+ i suprimirajuæi produkciju 1,25-dihidroksiholekalciferola (èija se produkcija smanjuje i zbog smanjenja bubre¾ne mase) stimuli¹e produkciju PTH.

Patofiziologija bolesti kostiju koje su izazvane hiperparatireoidizmom:
•   Nizak nivo 1,25-diOHholekalciferola (kalcitrol) → hiperparatiroidizma direktnim i indir putem.
•   Kalcitrol ima supresivni ef. na transkrip gena za PTH, tako da ↓nivoa kalcitrola → ↑ nivo PTH.
•   nivoa kalcitrola → ↓  absorbciju Ca2+  u GIT i → hipokalcemije → ↑ produkcije i sekrecije PTH .
Hiperfosfatemija, hipokalcemija, ↓ sinteza Kkalcitrola → ↑  produkcije PTH i proliferacije paratireo¬id¬nih æelija → sekundarnog hiperparatiroidizma. PTH, u visokoj koncentraciji, stimuli¹e osteoblaste i dovodi do ¨ high bone turnover¨, koji uzrokuje razvoj osteitis fibrosa cystica.

Low-turnover bone disease dele se na: osteomalalcju i adinamsku bolest kosti.  Oba poremeæaja karakter¹e ↓ broj osteoklasta i osteoblasta i ↓ aktivnost osteoklasta. U osteomalaciji  dolazi do akumulacije nemineralizovanog kostnog matriksa, ili ↑volumen osteoida, usled deficijencije vitamina D, ili metabolièke acidoze. Adinamska bolest kosti  se u HBI I EDRD javlja èesto kao i hiperparatiroidne kostne lezije, posebno èesto, u dijabetièara. Karakteri¹e je ↓ volumena kosti i mineralizacije i mo¾e se javiti usled ekscesne supresije PTH kalcitriolom.

Druge komplikacije poremeæenog metabolizma kalcijuma i fosfata: pored poremeæaja metabolizma kosti, abnormalan kalcijum-fosfatni metabolizam mo¾e dovesti do KALCIFILAKSE  (engl. Calciphylaxis), tj. vanko¹tane ("metastatske") kalcifikacije mekih tkiva i krvnih sudova, tako da ovo pretstavlja najverovatnije  glavni faktor predisponiranosti za okluzivnu arterijsku bolest u pacijenata sa HRI i ESRD. Patogeneza nije razja¹njena, ali se pretpostavlja da hiperfosfatemija, hipercalcemija, poveæana stavranje kalcium-fosfat produkat, i poveæan nivo PTH imaju znaèajnu ulogu u ovom procesu.

HRI, u svim stadijumima, pretstavlja va¾an faktor rizika za ishemijsku kardiovaskularnu bolest, uklju¬èujuæi okluzivnu koronarnu, cerebrovaskularnu bolest i okluzivnu bolest perifernih krvnih sudova.

Anemija
Normocitna, normohromna anemija se javlja u III stadijumu i prisutna je u IV stadijumu. Primarni uzrok anemije je ↓ produkcija EPO u  obolelim bubrezima. Pored toga, za razvoj anemije su znaèajni nedostatak Fe i folata, te¹ki hiperparatiroidizam, akutna i hronièna inflamacija, skraæen ¾ivotni vek.

Abnormalna Hemostaza
Manifestuje se produ¾enim vremenom krvarenja, ↓ aktivno¹æu trombocitnog faktora III, abnormalnom agregacijom  i adhezivno¹æu Tr. Bez obzira na ove abnormalnosti u hemostazi  pacijenati sa HRI pokazuju veæu podlo¾nost za  tromboembolijske komplikacije.

Neuromuskularni poremeæaji
Centralna, periferna i autonomna neuropatija, kao i poremeæaji mi¹iæne funkcije se javljaju u HRI. Zadr¾avanje azotnih metabolita i tzv. middle molekula, kao i PTH, uèestvuje u patofiziologiji neuromuskularnih poremeæaja.

Endokrini poremeæaji
Poremeæen metabolizam glukoze, ↑ nivo insulina zbog smanjene eliminacije bubrego, kako u stanju gladovanja tako i postprandijalno.Medjutim, odgovor na insulin i utilizacija glukoze su poremeæeni u HRI. U ¾ena se javlja nizak nivo estrogena,  anemoreja, nemoguðnost uspe¹nog zavr¹etka graviditeta. U mu¹karaca se javlja impotenca, oligospermija, displazija germinalnih æelija, kao i ↓ nivo testosterona.

Promene na ko¾i: bledilo (anemija), ekhimoze i hematomi (poremeæaj hemostaze), pruritus i eskoriacije (kalcijum-fosfat depoziti i sekundarni hiperparatireoidizam), ¾uta obojenost (pigmentirani metaboliti ili urohromi, uremijsko inje (urea).