Uvod-1

[Bred]

Patolo¹ka fiziologija


P O J A M (oksimoron)
patolo¹ka  = odstupa od normalnog
fiziologija = oznaèava ne¹to normalno (ka¾e se „fiziolo¹ke vrednosti“ ili „fiziolo¹ke granice“, a misli se na normalni opseg vrednosti nekog parametra).


PREDMET IZUÈAVANJA

Izmenjena funkcija æelija, tkiva, organa ili sistema organa (za razliku od patolo¹ke anatomije, koja se bavi izuèavanjem odstupanja gradje ovih struktura od normalne graðe).

PATOLO©KA FIZIOLOGIJA → PATOLO©KA ANATOMIJA
•   pod dejstvom mnogobrojnih i raznovrsnih faktora nastaju promene u graði æelije, koje su praæene promenom njene aktivnosti (promene strukture i funkcije pod dejstvom istog faktora javljaju se istovremeno),
•   na nivou subcelularnih struktura (æelijskih organela i makromolekula) gubi se granica izmeðu o¹teæenja graðe i funkcije.

Predmet patolo¹ke fiziologije je izuèavanje uzroènika bolesti i mehanizama njihovog dejstva na èovekov organizam, odnosno mehanizama nastanka poremeæaja u fiziolo¹kim procesima (na nivou molekula, subcelularnih organela, æelija, organa i èitavih sistema organa, koji su strukturno i funk¬cionalno meðusobno povezani) - mehanizama nastanka patofiziolo¹kih procesa. Posebno je znaèajno izuèavaje interakcija uzroènika bolesti sa drugim faktorima koji poma¾u ili ometaju njihovo dejstvo.

Patolo¹ka fiziologija izuèava poremeæaje koji su zajednièki za mnoge bolesti (op¹ta patolo¹ke fiziologije), kao i specifiènosti poremeæaja u pojedinim organskim sistemima (specijalna patolo¹ka fiziologija), ¹to obezbedjuje polaznu osnovu za upoznavanje mehanizama nastanka odreðenih bolesti i obja¹njenje simptoma I znakova koji ih prate.

Zadatak Patolo¹ke fiziologije je nauèno utvrðivanje uzroka nastanka (etiologije) i razvoja bolesti (patogeneze), kao i obja¹njenje nastalih simptoma i znakova bolesti radi racionalnog postavljanja dijagnoze i leèenja bolesti.

Saznanja o uzroènicima bolesti i mehanizmima njihovog dejstva, kao i utvrðivanje uloge drugih faktora koji mogu uticati na dejstvo osnovnih etiolo¹kih faktora, a posebno uloge odbrambenih snaga organizma koje se suprotstavljaju dejstvu etiolo¹kih agenasa, poma¾e utvrðivanju mera i postupaka kojima se nastanak bolesti mo¾e preduprediti ili spreèiti.

ODNOS ZDRAVLJA I BOLESTI


Definicije zdravlje se zasnivaju na:
•   odreðivanju idealnog zdravlja individue, kao cilja kome treba te¾iti,
•   utvrðivanju ‚‚normalnih‚‚ osobina (koje predstavljaju karakteristike zdravog organizma),
•   sposobnosti odr¾anja homeostaze,
•   sposobnosti adaptacije na dejstvo endogenih i egzogenih èinilaca,
•   postojanju dinamièke ravnote¾e organizma

Prema mi¹ljenju Svetske zdravstvene organizacije, Zdravlje je stanje potpunog fizièkog, psihièkog i socijalnog blagostanja, a ne samo odsustvo bolesti i nesposobnosti. Ovom definicijom zdravlje se odreðuje kao cilj kome treba te¾iti, odnosno ukazuje se na neophodnost usmeravanja ljudske aktivnosti radi postizanja fizièkog zdravlja, psihièkog zdravlja i socijalnog blagostanja svakog pojedinca, a ne govori se o kljuènim razlikama izmedju zdravlja i bolesti

Prema Hoff-u: Zdravlje je skladna ravnote¾a graðe i funkcije organizma i du¹evnog do¾ivljavanja, ¹to je osnovni uslov za punu radnu sposobnost, a time i potpuno u¾ivanje u ¾ivotu, a bolest je poremeæaj te ravnote¾e, sa smanjenjem radne sposobnosti i u¾ivanja u ¾ivotu, kao i du¹evnim optereæenjem.

Bolest je odstupanje od normalnog, preciznije, odstupanje fiziolo¹kih parametara od normalnih vrednosti. Normalne vrednosti = proseène ± 2X SD (za populaciju koja pripada jednoj etnièkoj grupi i homogena je po polu i uzrastu)
STARENJE

To je normalan fiziolo¹ki proces koji je univerzalan i neizbe¾an. Mo¾e se definisati kao vremeski zavisan gubitak strukture i funkcije, koji napreduje polako – "ma¬lim ko¬ra¬ci¬ma", a nastaje kao rezultat neznat¬nih, neprimetnih o¹teæenja (engl. microin¬sults) – "no¹enja i habanja" (engl. wear and tear)

STARENJE ≠ BOLEST
Va¾no razdvo¬ji¬ti procese koje su rezultat uzrastno zavisnih o¹teæenja od onih koji su rezultat bolesti, npr. atrofije mozga smatra se normalnim u starih, odnosno smatra se normalnim sve dok ne napreduje toliko da izazove klinièki znaèajan poremeæaj = bolest.

TEORIJE STARENJA 1. Starenje je rezultat akumulacije sluèajno nastalih povreda u prilog ovoj tezi: a) studije na monozigotnim blizancima, prema kojim 2/3 varijacija u du¾ini ¾ivota nisu genetski determinisane) 2. Starenje je rezultat genetski kontrolisanog razvojnog procesa ili ugradjenih autodestruktivnih procesa ( engl. built in selfdestructive processes) koje kontroli¹u ‚‚clock‚‚ geni (geni tzv. biolo¹kog èasovnika)
U prilog znaèaju genetskih faktora u starenju:

•   Mutacija AGE-1 (clk-1) gena – gen koji kodira inhibitor ciklin zavisne kinaze
•   gubitak aktivnosti → obezbedjuje poveæanu otpornost na delovanje slobodnih radikala (2 X poveæava du¾inu ¾ivota u nematoda)
•   prekomerna ekspresija nadjena u starim æelijama
Normlno, u toku anaerob. metab. nastaju reaktivni metaboliti kiseonika (OH•, H2O2, O2•) koji:
•   mogu biti inaktivisani delovanjem antioksidativnih odbrambenih mehanizama ili
•   od njih mogu nastati sekundarni kiseonièni reaktivni radikali (peroksinitriti) koji stupaju u interakcije sa makromolekulima dovodeæi do reverzibilnih i ireverzibilnih  oksidativnih modifikacija ovih molekula.
Akumulacija ireverzibilnih  oksidativnih modifikacija → STARENJE

•   Mutacija gena  za DNK helikazu → obezbedjuje nastanak ¹tetnih somatskih mutacija DNK i uzrokuje smanjenje du¾ine telomera  ¹to limitira sposobnost æelije da se deli (u èoveka dovodi do prevremenog starenja – progerije, odnosno Werner’ovog sindroma)

•   Mutacija MORF4 gena koja dovodi do njegove ekskluzije èini æelije u kulturi imortalnim, a uno¹enje normalnog MORF4 gene u genom imortalnih kancerskih æelija zaustavlja njihovu proliferaciju (pokazano je da je u starim æelijama ekspresija MORF4 gena ushodno regulisana, a u æelijama koje proliferi¹u nishodno)


MEHANIZMI STARENJA:
•   æelijske promene izazvane genetskim i sredinskim faktorima
•   promene na nivou æelijskih regulatornih i kontrolnih mehanizama (Pretpostavlja se da starenje nastaje kao rezultat, pre svega, promena na nivou æelija koje imaju regulatornu i kontrolnu ulogu – æelije CNS-a, neuroendokrinog i imunskog sistema.
   Prema neuroendokrinoj teoriji starenja, starenje je rezultat ostvarivanja genetskog programa koji je kodiran u æelijama CNS-a, a koje kontroli¹u æelije periferernih tkiva, posredstvom informacija koje se prenose nervnim i hormonskim putem)
•   degenerativne ekstracelularne ( poveæano unakrsno vezivanje molekula kolagena, smanjena sinteza i poveæana degradacija, ¹to uz druge promene molekula ekstracelularnog matriksa, dovodi do promena na skeletnoj muskulaturi u smislu razvoja atrofije, smanjenja tonusa, smanjenja kontraktilnosti, razvoja katarakte, hernija, rupture intervertebralnih diskusa) / vaskularne promene

Odredjivanje proseènih vrednosti ote¾ava èinjenica da neki parametri pokazuju dnevne (telesna temperatura, kortizol, prolaktin) ili meseène varijacije (vrednosti polnih hormona kod ¾ena variraju u skla¬du sa menstrualnim ciklusom). U nekim populacijama veæina pripadnika mo¾e da ima neki pore¬me¬æaj, odnosno bolest (¹to se ne mo¾e oznaèiti normalnim). U nekim sluèajevima, bazalna vrednost ne¬kog parametra mo¾e da  se nalazi u opsegu fiziolo¹kih varijacija, a da se, pri optereæenju, vrednost tog pa¬ra¬metra se nalazi u opsegu patolo¹kih vrednosti (npr. koncentracija glukoze u testu optereæenja gluk).

Neke definicije zdravlja uzimaju u obzir sposobnost zdravog organizma da odr¾i  homeostazu (stalnost unutra¹nje sredine), ¹to ukljuèuje i sposobnost nadzora i usklaðivanje svih procesa ukljuèenih u odr¾anje homeostaze. Prema definicijama koje polaze od neophodnosti odr¾anja homeostaze, zdravlje je ¾ivot sa odr¾anom homeostazom, a bolest stanje sa poremeæenom homeostazom.
U procese odr¾anja homeostaze ukljuèeni su sistemi zasnovani na principu:
•   negativne povratne sprege - na inicijalni dogaðaj sistem reaguje pokretanjem reakcija koje poni¹tavaju nastali poremeæaj, sa vraæanjem sistema u prvobitno stanje(regulacija telesne temperature, parcijalnog pritiska CO2, sekrecije glukokortikoida) ili
•   pozitivne povratne sprege - pokrenut inicijalnim dogaðajem sistem deluje tako da se inicijalni poremeæaj poveæava (sistem koagulacije krvi, aktivacija sistema komplementa, sekrecija estrogena u menstrualnom ciklusu).

U patolo¹kim uslovima, usled poremeæaja u regulatornim mehanizmima, sistemi sa negativnom povratnom spregom mogu da preðu u sisteme sa pozitivnom povratnom spregom, sa pokretanjem niza lanèanih reakcija kojima se inicijalni poremeæaj pogor¹ava = circulus vitiosus (zaèarani krug) - u op¹toj hipertermiji i hipotermiji, ¹oku i mnogobrojnim drugim poremeæajima

Moguænost adekvatnog prilagoðavanja (adaptacije) organizma na dejstvo razlièitih egzogenih faktora, tako da stepen adaptacije odgovara intenzitetu uzroènog faktora, karakteristika je zdravog organizma.


Adaptacija

•   adaptacija vrste - koja je formirana tokom evolucije, prirodnim odabiranjem onih osobina koje su predstavljale prednost u borbi za opstanak
•    kulturna adaptacije - prilagoðavanje dru¹tva ¾ivotnim uslovima na osnovu kolektivnog znanja i civilizacije
•   individualna adaptacije jedinke - usled posedovanja uroðenih i steèenih adaptivnih mehanizama koji su karakteristièni za svakog pojedinca

Zdravlje se karakteri¹e stanjem dinamièke ravnote¾e. Ako se organizam èoveka posmatra kao otvoreni sistem, koji sa okolinom razmenjuje materiju i energiju, njegovo funkcionisanje (kao i funkcionisanje svih otvorenih sistema) zasniva se na ureðenoj funkcionalnoj organizaciji i postojanju pogonskog gradijenta. Stalnost funkcionalne organizacije i po¬gon¬skog gradijenta (u odreðenom vremenskom intervalu) karakteristike su sistema koji se nalazi u sta¬nju dinamièke ravnote¾e. Mehanizmi homeostaze (u biolo¹kim sistemima) usmereni su na odr¾anje di¬namiè¬ke ravnote¾e, a njihovu insuficijenciju prati poremeæaj ravnote¾e. Va¾na karakteristika bolesnog stanja je poremeæaj dinamièke ravnote¾e (koji je posledica iscrpljivanja homeostatskih mehanizama).

Bolest (u u¾em smislu reèi) predstavlja nozolo¹ki entitet (gr. Nosos = bolest), èija je etiologija i pato¬ge¬neza poznata, koji se odlikuje osobenim æelijskim i tkivnim o¹teæenjima i klinièkim simptomima.

Deo patolo¹ke fiziologije koji se bavi izuèavanjem uzroènika bolesti naziva se etiologija (aitia = uzrok, logos = nauka), a uzroènici koji pokreæu nastanak patolo¹kog procesa = etiolo¹ki faktori.

Izuèavaju se osobine etiolo¹kih faktora (odgovorne za interakciju sa biolo¹kim strukturama organizma i pokretanje patolo¹kog procesa) i uslovi koji omoguæavaju dejstvo etiolo¹kih faktora. (Izuèavanje uz¬roè¬nika bolesti izuzetno je va¾no, jer je njihovo uklanjanje ili spreèavanje njihovog dejstva naj¬efi¬kasniji vid terapije – etiolo¹ka, kauzualna terapija bolesti). 
Patogeneza je deo patolo¹ke fiziologije koji se bavi prouèavanjem mehanizama nastanka bolesti, odnosno procesa koji su u organizmu pokrenuti inicijalnim dejstvom etiolo¹kog faktora (pathos =stradanje, bolest; genesis = poreklo). Patogeneza obja¹njava dinamiku razvoja patolo¹kog procesa (od inicijalne do terminalne faze bolesti).   Osnovni cilj izuèavanja patogeneze jeste da se utvrdi uzroèna veza izmeðu inicijalnih promena koje su u organizmu nastale pod dejstvom etiolo¹kog faktora i sleda dogaðaja koji se nalaze u uzroèno-poslediènoj vezi, kao i povezanost lokalnih i sistemskih promena koje nastaju u toku odreðene bolesti.

Pod dejstvom etiolo¹kog faktora javljaju se prve promene graðe i funkcije o¹teæenog organa, koje su praæene pojavom prvih simptoma. Posle toga, inicijalni poremeæaji izazivaju nastanak drugih poreme¬æaja, koji se manifestuju pojavom novih simptoma. Na taj naèin, nizom lanèanih reakcija, u kojima je posledica jedne reakcije uzrok sledeæoj, u organizmu nastaju mnogobrojne promene, praæene odreðenim simptomima.

Uzroènici bolesti (etiolo¹ki faktori ili nokse) se prema ulozi u inicijaciji patolo¹kog procesa dele na:
   1. primarne - osnovni uzroènici bolesti, bez èijeg dejstva nema nastanka odreðenog obol
   2. sekundarne ili poma¾uæe - uslovljavaju ili potpoma¾u dejstvo primarnih faktora

Nastanak nekih bolesti povezuje se sa udru¾enim dejstvom veæeg broja etiolo¹kih faktora, koji se nazivaju faktori rizika. Faktori rizika za nastanak koronarne bolesti i infarkta miokarda: genetska predispozicija, poveæan krvni pritisak (hipertenzija), poveæana koncentracija lipida u krvi (hiperlipidemija), gojaznost, ¹eæerna bolest i pu¹enje


ETIOLO©KI FAKTORI

1. endogeni (koji potièu iz samog organizma): monogenski, poligenski, hromozomski poremeæaji
2. egzogeni (ekolo¹ki): ne¾ivi (mehanièka sila, visoka i niska T, elektrièna struja, zraèenje, zvuk i vibracije, ↓ i #atmosferski p ), biolo¹ki (prioni, virusi, bakterije, gljive, paraziti ), socijalni (ekonomsko stanje, uslovi ¾ivota, psihièke, emocionalne traume)

NOKSE su ¹tetni etiolo¹ki faktori, koji u organizmu mogu da pokrenu mehanizme koji uzrokuju o¹teæenje tkiva i mogu imati specifièno i nespecifièno dejstvo.

Etiolo¹ki faktor mo¾e da:
•   prodire u organizam i direktnim dejstvom prouzrokuje niz promena, koje traju sve dok se uzroènik nalazi u organizmu (takve promene javljaju se u parazitarnim infekcijama crevnog trakta)
•    kratkotrajnim dejstvom o¹tetiti tkivo, pri èemu poèetne promene omoguæavaju dalju evoluciju pokrenutih procesa (¹to se sreæe kod opekotina)
•   svojim dejstvom ne prouzrokuje nastanak o¹teæenja direktno, veæ da procesi koje je u organizmu pokrenuo omoguæe nastanak tkivnih o¹teæenja (na primer, streptokokna infekcija ¾drela mo¾e pokrenuti imunske mehanizme koji izazivaju nastanak reumatske groznice)
•   jednostavno da ‚‚otvari‚‚ ulazna vrata i omoguæava dejstvo drugih etiolo¹kih faktora (hipotermija olak¹ava nastanak virusnih infekcija).

* U nekim sluèajevima povezanost etiolo¹kog faktora i patolo¹kog procesa je oèigledna, dok se u drugim izuzetno te¹ko uoèava njihova povezanost.
Patolo¹ka reakcija je odgovor organizma koji nije adekvatan dejstvu dra¾i ili sile koja je do njega dovela. Patolo¹ka reakcija mo¾e bit: neuobièajena kvalitativna reakcija (ne odgovara vrsti dra¾i) i neadekvatna kvantitativna reakcija (ne odgovara jaèini dra¾i), bilo da je slabija ili jaèa od normalne reakcije organizma.

Patolo¹ki proces èini niz promena strukture i funkcije nekog tkiva (organa) prouzrokovanih dejstvom odreðenog etiolo¹kog agensa. Ako se promene u graði i strukturi odvijaju prema nekoj zakonitosti, ka¾emo da je reè o tipiènom patolo¹kom procesu, a ako to nije sluèaj ,veæ postoji odstupanje od uobièajenog toka procesa i pojava komplikacija, ka¾emo da je reè o atipièanom patolo¹kom procesu.   

Patolo¹ko stanje obièno nastaje kao posledica patolo¹kog procesa koji nije u potpunosti okonèan. Nastanak patolo¹kog stanja je postepen, a tok produ¾en (ili trajan) i manje dinamièan (u poreðenju sa patolo¹kim procesom). U nekim sluèajevima patolo¹ko stanje omoguæava: reaktivaciju ranijeg ili pojavu novog patolo¹kog procesa (ako nastalo patolo¹ko stanje poremeti odbrambene snage organizma), na mestu najmanjeg otpora (lat. locus minoris resistentiae).


BOLEST

Promene u organizmu (nastale kao posledica odreðenog patolo¹kog procesa) manifestuju se odstupanjem od normalnih karakteristika (¹to se mo¾e uoèiti ili registrovati), pa se ka¾e da se bolest ispoljava (manifestuje) pojavom simptoma i znakova bolesti..

Simptomi bolesti: 1. subjektivni ( uoèava samo bolesnik, npr. malaksalost, bol, zujanje u u¹ima) i  objektivni (uoèava okolina bolesnika, npr.bledilo, ¾utica, preznojavanje); 2. nespecifièni (zajednièki za vi¹e bolest, npr.povraæanje, ka¹alj, malaksalost) i specifièni (javljaju samo u odreðenim bolestima, npr. prekordijalni bol koji se ¹iri u levu ruku kod infarkta miokarda).

Znaci bolesti su objektivni parametri, koji se mogu registrovati pri pregledu bolesnika (ubrzan rad srca, povi¹ena telesna temperatura, poveæana koncentracija bilirubina u krvi, promene u EKG zapisu). Patolo¹ki poremeæaji èesto se manifestuju grupama meðusobno povezanih simptoma i znakova = sindromi.

Bolest mo¾e biti:
1. KONGENITALNA koja se ispoljava na rodjenju. Mo¾e biti nasledna (hereditarna) ili nastala delovanjem teratogenih agenasa -  oni faktori spolja¹nje sredine koji dovesti do o¹teæenja ploda u fetal¬nom ili embrionalnom periodu (zraèenje, hemijski faktora, biolo¹ki faktori (TORCH)). Teratogeni/ genetski faktori: poremeæaj migracije na predeterminisane destinacije, poremeæaj æelijske proliferacije (odredjuje oblik / velièinu organa), poremeæaj æelijske interakcije (remeti se rast i diferentovanje), poremeæaj apoptoze, poremeæaj delovanja hormona. ili STEÈENA.

2. AKUTNA - poèinju naglo, razvijaju se brzo i traju kratko (14 dana); perakutne - tok bolesti izrazito nagao i buran. SUBAKUTNA i HRONIÈNA (po pravilu)se sporo razvijaju i dugo traju (mesecima, godinama ili do¾ivotno). U toku hroniènih bolesti mo¾e nastati akutizacija patolo¹kog procesa, odnosno hroniène bolesti mogu preæi u akutne

FORME BOLESTI:

•   subklinièka forma bolesti (latentna ili inaparentna forma) – bolest je neprimentna i za bolesnika i za lekara, a mo¾e se otkriti tek na osnovu laboratorijskih analiza,
•   bolest blagog stepena ili ambulantna, zato ¹to bolesnik ne le¾eæi, tj. hodajuæi (ambulans-hodajuæi) preboli bolest (sa blagim simptomima, koji ne ogranièavaju njegovu aktivnost), 
•   bolest sa jasno izra¾enim simptomima (aktivnost bolesnika je ogranièena i on je delimièno vezan za postelju),
•   te¹ka forma bolesti (bolesnik je vezan za postelju, a njegove funkcije ozbiljno naru¹ene, sa simptomima koji su te¹ki i veoma izra¾eni) i 
•   terminalni stepen bolesti (koji predstavlja granièno podruèje izmeðu ¾ivota i smrti). 

Tokom bolesti patolo¹ki proces se mo¾e intenzivirati, sa pojaèanom ekspresijom simptoma (progresija bolesti) ili slabiti, sa povlaèenjem simptoma (regresija bolesti). Ako se jaèina patolo¹kog procesa i simp¬tomi bolesti ne menjaju, smatra se da je bolest stabilizovana.




FAZE BOLESTI

1.   poèetna ili latentna faza bolesti (latens = prikriven) obuhvata interval od dejstva etiolo¹kog faktora do pojave prvih simptoma bolesti. Latentni period infektivnih bolesti naziva se inkubacija (incuba¬tio = le¾anje);
2.   uvodna ili prodromalna faza bolesti (prodromos = koji prethodi) obuhvata period od pojave nespecifiènih simptoma bolesti do javljanja prvih specifiènih simptoma (u okviru sledeæeg, manifestnog perioda).
3.   manifestna faza ili faza izra¾ene bolesti  karakteri¹e se simptomima koji su specifièni za odreðenu bolest (traje do zavr¹etka bolesti). Akutne bolesti se obièno karakteri¹u tipiènim simptomima (ako nema komplikacija), dok u toku hroniènih bolesti postoje periodi u kojima se simptomi  povlaèe - remisija (remissio = popu¹tanje) i periodi u kojim se pojaèavju - egzacerbacija;
4.   faza regresije bolesti je period u kojem se smanjuje intenzitet simptoma bolesti. U ovoj fazi nekad mo¾e nastati pogor¹anje bolesti – rekrudescencija;
5.   faza oporavka ili rekonvalescencije prethodi ozdravljenju, a karakteri¹e se prestankom svih simptoma bolesti i pojaèanom osetljivo¹æu organizma na dejstvo razlièitih etiolo¹kih faktora (usled smanjene odbrambene sposobnosti organizma, koja mo¾e biti manje ili vi¹e izra¾ena). 


ISHOD BOLESTI
•   potpuno ozdravljenje (restitutio ad integrum),
•   recidiv ili relaps bolesti = ponovna pojava bolesti posle prividnog ozdravljenja (usled slabljenja otpornosti organizma i ponovne aktivacije skrivenog ¾ari¹ta)
•   nepotpuno ozdravljenje, ako se nisu potpuno oporavile æelije koje su o¹teæene tokom bolesti. 

Osnovni patolo¹ki proces zaustavljen i simptomi bolesti smanjeni ili potpuno nestali, ali je  ostala smanjena funkcionalna sposobnost zahvaæenog organa ili sistemai. Anga¾ovanjem raspolo¾ivih kompenzatornih mehanizama, organizam poku¹ava da prevaziðe nastali funkcionalni nedostatak. Nepotpuno ozdravljenje karakteri¹e i smanjena sposobnost adaptacije (pri poveæanim potrebama organizma) i, eventualno, smanjena radna sposobnost

•   prelazak u patolo¹ko stanje, ako posle prele¾ane bolesti u organizmu ostanu trajne posledice. (Nastalo patolo¹ko stanje manifestuje se odgovarajuæim simptomima, koji ponekad mogu biti potpuno razlièiti od simptoma prele¾ane bolesti);
•   letalni ishod  ili smrti organizma (exitus letalis), ako u toku osnovne bolesti ili njenih komplikacija nastane ireverzibilno o¹teæenje vitalnih organa (pre svega srca, pluæa ili mozga). Letalni ishod bolesti mo¾e da nastane: iznenada, usled naglog razvoja komplikacija bolesti, ili postepeno, tako ¹to bolesnik prolazi kroz nekoliko faza (preagonalno stanje, agonija, klinièka smrt i biolo¹ka smrt)

Preagonalno stanje se karakteri¹e ubrzanim disanjem i radom srca, smanjenjem tonusa krvnih sudova i zastojem krvi u venskom sistemu koji prouzrokuje postepeno smanjenje krvnog pritiska. Svest je obièno oèuvana ili lako pomuæena, a refleksi pojaèani.

Kasnije se javlja terminalna pauza, sa prestankom disanja i brzim padom krvnog pritiska.

Agonalna faza (agon =borba) karakteri¹e se gubitkom svesti i refleksa i nastankom poremeæaja u radu vitalnih organa. Rad srca je usporen, srèani tonovi mukliji, puls se ne pipa, a arterijski pritisak ne mo¾e da se izmeri (izrazito je smanjen). Disanje je neujednaèeno, povr¹no i sa povremenim prekidima ili periodièno (usled promena u respiratornom centru). Ako agonalna faza traje nekoliko sati (ili dana) usled smanjenog intenziteta metabolièkih procesa (u uslovima hipoksije) nastaæe hipotermija.

Klinièka smrt je stanje bez manifestnih znakova ¾ivota. Karakteri¹e se prestankom disanja i rada srca i smanjenjem krvnog pritiska do nulte vrednosti. Mo¾e potrajati nekoliko minuta (5-6 min) i u tom periodu ne nastaju ireverzibilne promene u æelijama centralnog nervnog sistema (usled odr¾anja minimalnih metabolièkih procesa u njima). Postoji moguænost da se iz stanja klinièke smrti èovek reanimacijom vrati u ¾ivot.

Biolo¹ka smrt je stanje koje se karakteri¹e nastankom ireverzibilnih promena, najpre u mo¾danoj kori, ali i u drugim tkivima, usled kojih nije moguæe vraæanje u ¾ivot. Iako su metabolièki procesi potpuno prestali, usled razlièite osetljivosti pojedinih tkiva na nedostatak energije, ireverzibilna o¹teæenja se ne razvijaju istom brzinom u svim organima.( Taj podatak je veoma va¾an,jer kada se sigurno utvrdi mo¾dana smrt, izvesni, jo¹ neo¹teæeni organi, mogu da se iskoriste za transplantaciju).