Citostatici-osnovna podela i predstavnici

[vladimir]

1) alkilirajuci citostatici
Ova skupina citostatika je jedna od najstarijih i oni predstavljaju vrlo neselektivne citostatike. Mehanizam im se sastoji od alkiliranja (uvoðenja alkilne skupine) DNA tijekom replikacije DNA, kri¾nog povezivanja dva lanca DNA èime se sprijeèava dioba DNA, kljuèni dio diobe stanice. U ovu skupinu spadaju slijedeæi lijekovi:

    Alkilirajuæi citostatici
 Analozi du¹ikova plikavca
            ciklofosfamid – Endoxan
            ifosfamid – Holoxan
  Nitrozureje
            karmustin - BiCNU
  Ostali alkilirajuæi pripravci
            dakarbazin – Dacarbazin
            temozolomid - Temodal

2) antimetaboliti
Takoðer su neselektivni i vr¹e blokadu diobu svih stanica. Princip antimetabolita kao citostatika je slièan principu nekih antivirotika. Kod njih razlikujemo analoge folne kiseline, analoge purina i analoge pirimidina. Metotreksat je analog folne kiseline i mehanizam djelovanja mu se sastoji od blokiranja funkcije folne kiseline koja je znaèajna za sintezu du¹iènih baza (ATCG), a koji su sastojci DNA. Analozi purina i pirimidina imaju veliku strukturno-kemijsku sliènost s du¹iènim bazama (ATCG) pa se mije¹aju u putove metabolizma ATCG baza i sinteze DNA blokirajuæi ih. Za njih ka¾emo da su la¾ni supstrati a pravi inhibitori.


    Antimetaboliti
 Analozi folne kiseline
             metotreksat – Methotrexate
   Analozi purina
             fludarabin – Fludara
 Analozi pirimidina
             citarabin – Cyrosar
             gemcitabin – Gemzar
             fluorouracil – Fluorouracil Pliva
             kapecitabin – Xeloda

3) biljni alkaloidi
Odreðene biljke sadr¾avaju alkaloide koje djeluju citostatski. To su Vincea rosea L koja sadr¾ava alkaloide vinblastin i vinkristin, Podophyllum peltatum koja sadr¾ava podofilotoksin te Taxus baccata (tisa) koja sadr¾ava paklitaksel.
Vinblastin i vinkristin djeluju na protein tubulin koji je inaèe polimerizira u niti diobenog vretena. Vezanjem vinblastina ili vinkristina na tubulin sprijeèena je tvorba diobenog vretena i stanica se ne mo¾e podijeliti.
Iz podofilotoksina se kemijskom modifikacijom dobiva etopozid. Taj spoj blokira odreðene mehanizme replikacije DNA i dolazi do o¹teæenja DNA i njezinog uzdu¾nog cijepanja.
Paklitaksel i docetaksel iz tise jesu citostatici sa sliènim djelovanjem na stanice. Naime oni takoðer blokiraju diobeno vreteno, ali drugaèijim mehanizmom nego vinblastin i vinkristin.


   Biljni alkaloidi

 Vinka alkaloidi
            vinkristin – Vincristine
Derivati podofilotoksina
            etopozid – Etoposide, Vepesid
 Taksani
             paklitaksel – Taxol, Paclitaxel Pliva
             docetaksel –Taxotere

4) citotoksicni antibiotici
Tijekom istra¾ivanja kultura Streptomyces vrsta naðeni su metaboliti tih gljivica koji su bili citotoksièni. To su prije svega antraciklinski antibiotici kao ¹to su daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin i mitoksantron. Njihov mehanizam djelovanja je vi¹estruk i dosta kompliciran. Najvi¹e se primjenjuju daunorubicin i doksorubicin, ali se napu¹taju zbog vrlo jake kardiotoksiènosti. Zamjenjuju se manje toksiènim idarubicinom i mitoksantronom.
Spomenut æemo jo¹ i mitomicin kojem se mehanizam djelovanja svodi na alkiliranje DNA i njezino unakri¾no vezivanje.


Citotoksièni antibiotici
        Antraciklini
                       daunorubicin - Daunoblastina
                       doksorubicin – Adriblastina PFS, Doksorubicin Pliva, Rastocin
                       epirubicin – Farmorubicin PFS
                       idarubicin - Zavedos
                       mitoksantron – Mitoxantrone Pliva, Novantrone, Onkotrone
      Ostali citotoksièni antibiotici
                       mitomicin – Mutamycin

5) ostali i najnoviji antineoplastici
U ovu slupinu spadaju citostatici najrazlièitijeg mehanizma. Spojevi platine, cisplatin i karboplatin jesu kompleksi platine. Cisplatin je èak anorganski komleks platine i gotovo je jedinstven meðu citostaticima zbog svoje anorganske naravi! Karboplatin je, pak, organski kompleks platine. Njihovo djelovanje se svodi na kemijsku reakciju kompleksacije s DNA èime se ona blokira.
Irinotekan i topotekan blokiraju enzim ukljuèen u replikaciju DNA i uzrokuju sljepljivanje enzima i DNA. Estramustin je pak neobièan jer je u isto vrijeme alkilirajuæi agens i ¾enski hormon, pa je izvrstan za lijeèenje malignog tumora prostate. Hidroksikarbamid, pak sprjeèava pretvorbu ribonukleotida u deoksinukleotide èime nestaje graðe za DNA. Tretinoin izaziva sazrijevanje nekih kancerogenih stanica èime one gube sposobnost dijeljenja.

Svi dosad nabrojani citostatici su uglavnom neselektivni i gu¹e dijeljenje i drugih stanica, ne samo kancerogenih. Potjera za uèinkovitim lijekom protiv raka desetljeæima nije dala bitnog rezultata. Mnogima se i dan danas èini da se rat gubi. Meðutim, razvoj molekularne biologije i biotehnologije, poznavanje mehanizama razvoja nekih oblika tumora i leukemija doveli su do nove revolucije u posljednjih par godina. Ono ¹to smo èekali desetljeæima poèelo se posljednjih godina dogaðati pred na¹im oèima i vjerujemo da je ravno otkriæima antibiotika iz prve polovice XX-stoljeæa!
Monoklonska protutijela rituksimab i trastuzumab su predstavnici nove generacije citostatika. Naime, oni su inteligentni citostatici koji ne napadaju zdrave stanice nego specifièno pronalaze kancerozne stanice i specifièno se ve¾u na njih blokirajuæi kljuène mehanizme poticanja njihovog rasta. Rituksimab se koristi za lijeèenje limfoma B limfocita (vrsta leukemije) dok se trastuzumab uspje¹no koristi za lijeèenje raka dojke (jedan od najuèestalijih oblika raka!). Rituksimab i trastuzumab su neke vrste IgG imunoglobulina sa podruèjima za specifièno vezivanje na kancerozne stanice, a metode njihove proizvodnje granièe s najluðom znanstvenom fantastikom!
Oni su pola ljudski a pola ¾ivotinjski proteini (himere) a dobiveni su metodama genetièkog in¾injeringa (rDNA) spajanjem ljudskih i ¾ivotinjskih gena te njihovim ubacivanjem u stanice hrèka koje se uzgajaju u kulturi stanica. Biotehnolo¹kim metodama se ovaj protein proizvodi u industrijskim mjerilima i proèi¹æava.
Poveæanjem znanja o mehanizmima razvoja pojedinih vrsta raka moglo bismo, teorijski, napraviti specifièna protutijela za bilo koji oblik raka, a razvojem biotehnologije i prireðivati posebne pripravke specijalno za svakog pacijenta posebno! Biotehnologija i molekularna biologija napreduju takvom neviðenom brzinom da vi¹e nije pitanje hoæe li se to dogoditi nego kojeg datuma æe se to dogoditi!
Imatinib (Glivec) je takoðer jedan od inteligentnih lijekova za lijeèenje raka i to kroniène mijeloiène leukemije i rijetkog, ali smrtonosnog gastrointestinalnog stromalnog tumora. Spada u novu skupinu inhibitora kinaza. Imatinib selektivno uni¹tava stanice kroniène mijeloiène leukemije na naèin da blokira enzim BRC-ABL tirozin kinazu (kojeg kodira Philadelphia kromozom), a kojega posjeduju samo tumorske stanice. Vezanjem na taj enzim stanice leukemije doslovno umiru! Efikasnost tog novog lijeka se¾e do fantastiènih 88%!
Pojava monoklonalnih protutijela i inhibitora kinaza jest, nadajmo se, prekretnica na koju smo dugo èekali.


      Ostali antineoplastici
    Spojevi platine
             cisplatin – Cisplatin, Cisplatin Hexal, Cisplatin Pliva, Platinex
             karboplatin – Carboplatin, Carboplatin Pliva, Paraplatin
             oksaliplatin – Oxaliplatin Pliva
  Monoklonska antitijela
              rituksimab – Mabthera
              trastuzumab – Herceptin
              cetuksimab – Erbitux
  Ostali antineoplastici
              estramustin – Estracyt
              topotekan – Hycamtin
              irinotekan – Campto
              hidroksikarbamid – Litalir
              tretinoin – Vesanoid
              imatinib – Glivec
              bortezomib – Velcade

6) hormonalna terapija malignih tumora
Svi oblici malignih tumora koji su osjetljivi na spolne hormone tretiraju se hormonalnim pripravcima. To su , npr. tumor dojke, prostate, maternice, i ovarija. To znaèi da su ti tumori ovisni o koncentracijama spolnih hormona u krvi i njihova prisutnost sna¾no potièe rast tih tumora. Preptostavka glasi: ako blokiramo djelovanje spolnih hormona doæi æe i do povlaèenja tumora jer neæe vi¹e imati poticaja. Pretpostavka u praksi uglavnom funkcionira.
Primjerice, megestrol (kemiski modificirani progestagen) poma¾e kod raka dojki i maternice i to nedovoljno poznatim mehanizmom. Analozi gonadotropin otpu¹tajuæeg hormona (hormon hipotalamusa koji potièe oslobadjanje LH i FSH) i to leuprorelin, triptorelin i goserelin sna¾no potiru luèenje spolnih hormona pa se koriste kod mu¹karaca za lijeèenje raka prostate, odnosno kod ¾ena za lijeèenje nekih oblika tumora maternice.
Jako va¾na skupina lijekova jesu antagonisti hormona. Tu spadaju antiestrogeni poput tamoksifena koji se u organizmu ve¾e za estrogene receptore, blokira ih, ali ne aktivira, a koristi za lijeèenje raka dojki te flutamid i bikalutamid koji su antiandrogeni (blokiraju djelovanje testosterona kod mu¹karaca), a koriste se za lijeèenja raka prostate.
Najnovija skupina jesu inhibitori enzima. Oni blokiraju odreðenje enzime koji su va¾ni u biosintezi estrogena u ljudskom organizmu. Aminoglutetimid blokira kori¹tenje kolesterola u sintezi estrogena i time blokira kompletni biosintetski put nastajanja estrogena. Letrozol, anastrozol i eksemestan jesu inhibitori enzima aromataze. Naime, kljuèni korak u sintezi estrogena je pretvaranje kinonskog A prstena na steroidu u aromatski prsten (fenol). Tek tada nastaje estrogenska steroidna struktura. Tu ulogu obavlja enzim aromataza. Ukoliko je ona blokirana pomenutim lijekovima tada fali taj kljuèni dio u sintezi estrogena te stoga koncentracija estrogena u organizmu bitno opada.


     Endokrina terapija
     Hormoni i srodne supstancije
 Progestageni
             medroksiprogesteron – Provera
             megestrol - Megace, Megostat
  Analozi gonadotropin-otpu¹tajuæeg hormona (GnRH agonisti)
             triptorelin – Decapeptyl
             goserelin – Zoladex, Zoladex LA
  Antagonisti hormona
  Antiestrogeni
             tamoksifen – Nolvadex
 Antiandrogeni
             flutamid – Flucinome, Prostandril
             bikalutamid – Casodex
 Inhibitori enzima
             aminoglutetimid – Mamomit
             letrozol – Femara
             anastrozol – Arimidex
             eksemestan – Aromasin


( preuzeto sa www.farmakologija.com )