Predavanja prof.Radice u word formatu sk 2006/07.god

[Bred]

*Slajdovi preuzeti odavde => http://www.pharmacy.bg.ac.yu/predmeti/farmakologija/predavanja_2006-07/

Prebaceni iz ppt ili pdf formata u cist text na ovaj nacin http://www.farmaceuti.com/forum/index.php/topic,13683.0.html
Sad ove lekcije mozete i odstampani, bez slika. Kad budem imao vremena, sve cu ovo lepo sloziti a do tad moze da posluzi svrsi.

Astma
Astma je hronicna inflamatorna bolest disajnih puteva koju karakteri¹e  prekomerna reaktivnost traheobronhijalnog stabla na razlicite stimuluse.
Ucestalost ove bolesti  je 5% u odraslih i oko 10% u dece.


Patofiziolo¹ka manifestacija – reverzibilno su¾enje disajnih puteva, usled akutne bronhokonstrikcije, edema bronhijalnog zida, povecane sekrecije viskozne sluzi i strukturnih promena disajnih puteva (remodelovanje). Reverzibilnost opstrukcije se odnosi samo na akutne napade dispneje, dok patolo¹ke promene koje nastaju u toku bolesti nisu reverzibilne.
Zbog ovoga ? ? Forsiranog   ekspiratornog
volumena
Hiperinflacija pluca i toraksa
? Rada i zamor disajne
muskulature
Poremecaj
ventilaciono/perfuzionog
odnosa
Poremecaj u conc gasova u
arterijskoj krvi


Klinicka slika  - astmaticni napad se manifestuje:
• jako ote¾anim ekspirijumom,
• gu¹enjem,
• zvi¾danjem u plucima
• ka¹ljem i
• teskobom u grudima,
najce¹ce nocu ili rano ujutru.
Simptomi mogu trajati nekoliko minuta do nekoliko sati, a mogu nestati spontano ili pod dejstvom lekova.
Napad se zavr¹ava produktivnim ka¹ljem kojim se izbacuje belicast, lepljiv sputum, koji predstavlja odlivak bronhija.


Patogeneza astme
Astmu treba posmatrati  prvenstveno kao inflamatornu bolest, koja rezultuje bronhijalnom hiperreaktivno¹cu i bronhospazmom.
Rana faza inflamacije – antigen  + IgE na P mastocita ? medijatori inflamacije. U ovoj fazi va¾nu ulogu imaju i: eozinofili,
limfociti i epitelne celije disalnih puteva.
Oslobadjaju se medijatori inflamacije.

Kasna faza inflamacije – 2-6 sati nakon izlaganja pokretacu astme i traje 8-12 sati. U njoj se de¹ava razvoj inflamacije i povecanje osetljivosti disajnih puteva na bronhokonstriktorne podra¾aje,  tj. hiperreaktivnost disajnih puteva koja se
odr¾ava i do 5 dana. Krajnji efekat ? hronicna inflamacija, koju karakteri¹e:
• bronhokonstrikcija
• edem sluznice bronhija
• hipersekrecija mukusa (viskozni mukuzni
cepovi)
• hipertrofija glatkih mi¹ica bronhija
• vazodilatacija


Inicijatori akutnog napada astme:
• Alergeni (polen, budj, pra¹ina u prostoriji, dim cigarete, perje, ¾ivotinjske dlake)
• Farmakolo¹ki stimulusi (aspirin i dr.NSAIL, ß- antagonisti, sulfitni agensi,tartazin)
• Infekcije
• Fizicki i emocionalni? napor
Regulacija tonusa glatke muskulature
bronhija:
• Adrenetgicka
• Holinergicka
• NANH: NO, VIP, SP, neurokinin A


Dijagnostikovanje astme
Na bazi: anamneze, fizickog pregleda i testova za ispitivanje plucne funkcije.
Od testova za ispitivanje plucne funkcije najce¹ce se koristi forsirani ekspirijumski volumen u prvoj sekundi (FEV1), jer je ovo najbolji test za odredjivanje stepena opstrukcije u disajnim putevima i prema njemu se odredjuje te¾ina astme.
U kucnim uslovima, za pracenje bolesti primenjuje se merac vr¹nog protoka (peek flow meter), kojim se meri ekspirijumski vr¹ni
protok (PEF).
Te¾ina astme se odredjuje ne samo stepenom smanjenja PEF, vec i dnevnim varijacijama vrednosti. Dnevne varijacije PEF se
izracunavaju kao razlika izmedju jutarnje vrednosti odmah nakon ustajanja pre primene bronhodilatatora (kada su najni¾e) i u
vecernjim satima (12 sati kasnije) posle primene bronhodilatatora (kada su vrednosti bajvi¹e).


Dnevna varijabilnost veca od 20% ukazuje na astmu. Ako je PEF tek ne¹to veci od 20% ispituje se reaktivnost bronhija (histamin, metaholin, ali retko; alergolo¹ka ispitivanja na ko¾i - nepouzdano; perspektiva u dijagnostici:odredjivanje medijatora inflamacije u sputumu, krvi i urinu),
Klasifikacija astme po te¾ini
• I stepen: povremena (intermitentna) astma
• II stepen: blaga trajna astma
• III stepen: umerena trajna astma
• IV stepen: te¹ka trajna astma


LECENJE BRONHIJALNE ASTME
Osnovni lekovi:
-Bronhodilatatori
-Antiinflamatorni lekovi
-ß2-adrenergicki agonisti
-Antiholinergici (muskarinski antagonisti)
-Metilksantini
-Antiinflamatorni lekovi
-Glukokortikoidi
-Stabilizatori mastocita
-Inhibitori leukotrienskog puta
Novi lekovi u terapiji astme:
Anti-IgE monoklonska antitela
ß -adrenergicki agonisti

Podela na :
Kratkodelujuce ( samo za simptomatsko otklanjanje astme)
Dugodelujuce (za profilaksu sa inhalacionim glukokortikoidima)

Mehanizam antiastmaticnog dejstva
Stimulacija ß -receptora glatke muskulature bronhija
Stimulacijom ß -receptora na mastocitima,bazofilima, eozinofilima, neutrofilima i limfocitima inhibira se oslobadjanje inflamatornih medijatora.


Kratkodelujuci  ß -adrenergicki agonisti:
-Salbutamol* (kumulacija S-enantiomera)
-Fenoterol** !!
-Terbutalin
-Metaproterenol

Koriste se za simptomatsku terapiju po potrebi ali ne i za hronicnu terapiju.

Farmaceutski oblici: sprej ili rastvor za inhalaciju i za sistemsku primenu). Za per os primenu kod (tablete i sirup dece ispod 5 godina i za te¹ku egzacerbaciju astme jer inhalacioni oblici mogu da dodatno iritiraju disajne puteve.
Dejstvo otpocinje za 1-5 minuta i traje 3-5 sati (kada se primene inhalaciono).

Dugodelujuci  ß2-adrenergicki agonisti: 
-Salmeterol
-Formoterol
Koriste se za dugotrajnu terapiju sa inhalacionim glukokortikoidima. Pocetak dejstva salmeterola je 10-20 minuta, a du¾ina dejstva oko 12 sati. Formoterol, medjutim otpocinje sa dejstvom za 2-3 minuta,  a du¾ina dejstva je oko 12 sati.


Ne¾eljeni efekti ß -adrenergickih agonista: 
-Tremor posebno ruku (tolerancija na ovo ne¾.dejstvo)
-Palpitacije, tahikardija, aritmije (povecana osetljivost srca na kateholamine usled primene komercijalnih inhalatora, koji kao
potiskivace leka imaju fluorirane ugljovodonike)
-Nervoza, glavobolja, periferna vazodilatacija i retko grcevi u mi¹icima
-Hipersenzitivne reakcije (paradoksalni bronhospazam, angioedem, urtikarija,hipotenzija)
Posle velikih doza mogu
ca je hipokalijemija
Glukokortikoidi
Redukuju bronhijalnu hiperreaktivnost,
povecavaju dijametar vazdu¹nih puteva
i smanjuju ucestalost napada u
hronicnoj terapiji.


Mehanizam antiastmaticnog dejstva
Antiinflamatorno dejstvo glukokortikoida:
• inhibicija produkcije citokina (IL), PG i LT i dr. medijatora inflamacije; inhibicija infiltracije inflamatornih celija u plucima
Predstavnici glukokortikoida za
inhalacionu primenu:
• beklometazon
• budesonid
• triamcinolon
• flunizolid
• flutikazon
Pobolj¹anje se primecuje vec posle prve nedelje primene, a maksimalan efekat se dosti¾e kroz 2-4 nedelje.


Moguci ne¾eljeni efekti usled primene inhalacionih glukokortikoida
Sistemski glukokortikoidi (oralni ili parenteralni)se koriste u sledecim slucajevima:
-u terapiji akutnih napada kada se te¹ka opstrukcija ne suzbija ili se cak pogor¹ava uprkos intenzivnoj terpiji bronhodilatatorima
-u terapiji te¹ke hronicne astme, nakon neuspeha prethodnog optimalnog re¾ima cestim pogor¹anjem simptoma ili doziranja sa
povecanja te¾ine astme.


Predstavnici glukokortikoida za sistemsku primenu:
metilprednizolon prednizolon prednizon
Ne¾eljeni efekti sistemskih glukokortikoida su relativno malo izra¾eni, ukoliko se primenjuju u kratkom vremenskom periodu (5-10 dana).

Najce¹ce se tokom kratke primene javljaju: promena raspolo¾enja, povecan apetit, dijabetes, kandidijaza.
Ostai ne¾eljeni efekti pri du¾oj primeni glukokortikoida: osteoporoza, hipertenzija, katarakta, krvarenje iz GIT, siupresija sovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg, gojaznost, istanjenje ko¾e, mi¹icna slabost i podlo¾nost infekcijama.


Metilksantini
Predstavnici:
• Aminofilin
• Teofilin
Mehanizam  dejstva
1. inhibicija enzima fosfodiesteraze
(PDE)
2. blokada adenozinskih (A) receptora

Ne¾eljeni efekti metilksantina
• lek sa malom terapijskom ¹irinom (10-20 mg/l i manja – bronhodilatacija)
• nervoza, tremora
• GIT smetnje (nauzeja, povracanje)
• insomnija, konvulzije
• palpitacije, aritmije

Danas je znacaj teofilina u astmi znatno manji zbog skromne efikasnosti, male terapijske ¹irine i obaveznog monitoringa leka u krvi.
Primenjuje se kao alternativni lek ili kao dopuna terapiji kortikosteroidima i dr. antiinflamatornim lekovima kod
pacijenata koji ne reaguju adekvatno na terapiju ß2 – agonistima.
Farm-tehnol. form.: tablete, retard tablete, inj.

Antiholinergici
• Ipratropijum
• Tiotropijum
U terapiji odr¾avanja kod hronicne obstruktivne bolesti pluca (COPD), kod koje je izra¾eniji holinergicki tonus nego kod astmaticara.
U kombinaciji sa ß2-agonistima u te¹koj akutnoj astmi.

Ne¾eljena dejstva: suva usta, opstipacija, tahikardija, fibrilacija.


Stabilizatori mastocita
• Kromolin
• Nedokromil
• Ketotifen

Inhibitori leukotrienskog puta
• Zafirlukast
• Montelukast
• Zileuton

Anti-IgE monoklonska antitela
• Inhalaciona primena lekova
• Stepenasti  pristup dugotrajnom lecenju astme
• Trudnoca i astma
• Status astmatikus


COPD
Antitusici:
Centralni: kodein, dekstrometorfan,folkodin
Periferni: sluzne droge voda, bromheksin,
Ekspektoransi:saponinske droge, karboksicistein, acetilcistein.


Diuretici
Diuretici potpoma¾u izlucivanje vode i elektrolita iz organizma i to primarno NaCl. NaCl primarno odredjuje volumen
ekstracelularne tecnosti.
Koriste se u lecenju: srcane insuficijencije, kod oboljenja jetre, bubrega ili plucnih bolesti
kada retencija vode i elektrolita dovodi do edema i/ili ascitesa, kao i u lecenju hipertenzije, sami ili sa drugim
antihipertenzivima. 
Vecina diuretika deluje na pojedine anatomske delove nefrona.

Mehanizmi renalnog tubularnog transporta
Svi sastojci plazme, sem proteina, se filtrirajuu tubule.
Transport Na+ iz tubula pomocu Na+/K+-ATP-aze u bazolateralnoj membrane je osnovni aktivni transport kroz tubule.

PROKSIMALNI TUBUL (PT)
U proksimalnim tubulima se 75 % filtrata reapsorbuje izoosmotski, a organske kiseline i baze se sekretuju u tubularni
lumen.
U proksimalnom tubulu deluju diuretici - inhibitori ugljene anhidraze, koji blokiraju reapsorpciju NaHCO
Ukoliko su velike kolicine rastvora, koji je nepermeabilan, prisutne u tubularnoj tecnosti  proksimalnog tubula (manitol npr.)  reapsorpcija vode ce dovesti do koncentracije filtrata do tacke u kojoj je  dalja reapsorpcija vode sprecena. Ovo je mehanizam dejstva osmotskih diuretika.

Organske kiseline (mokracna kiselina, diuretici, antibiotici itd)  se
NSAIL,
sekretuju u PT iz krvi u luminalnu
tecnost. Na ovaj nacin diuretici bivaju
dovedeni do mesta njihovog dejstva -
luminalna strana tubula.
Organske baze
(kreatinin, holin) se takodje sekretuju u
PT.


HENLEOVA PETLJA (HP)
Descendentni krak Henleove petlje (tanki deo) je jako propustljiv za vodu
– pasivni transport, zbog hipertonicnosti
medule. Usled ovoga – povecana osmolarnost tubularne tecnosti.

Ascendentni krak Henleove petlje (debeli deo) je vrlo malo propustljiv za
vodu, ali je veoma propustljiv za NaCl (reapsorbuje se oko 30%). Reapsorpcija
+ +/K /2Cl kotransporta.


+ +
Kao posledica Na /K /2Cl kotransporta –
+
u celijama
akumulacija K
ascendentnog debelog dela  H. petlje i
+
difuzija  K u tubularni lumen i stvaranje
tubularnog pozitivnog elektricnog
potencijala – vodeca snaga za
+2 +2
reapsorpciju Mg i Ca .

DISTALNI IZUVIJANI TUBUL
Oko 10%  filtriranog NaCl se reapsorbuje u distalnom tubulu. Slicno debelom delu uzlaznog kraka i ovaj deo je relativno
nepropustljiv za vodu, tako da se reapsorpcijom NaCl dalje razbla¾uje tubularna te
cnost.
Mehanizam transporta  NaCl –elektroneutralni
+ - + -
Na /Cl kotransport. Na /Cl transporter je
+2
blokiran tiazidima. Ca se reapsorbuje u
+2
distalnom tubulu preko Ca
kanala i
+
bazolateralnom Na /Ca+2 izmenom. Ovaj
process je regulisan parathormonom.

SABIRNI TUBUL
Vi¹e distalnih tubula uliva se u svaki sabirni
c), a nekoliko sabirnih tubula
tubul (kanali
formiraju sabirni kanal.
Reapsorpcija NaCl u sabirnim tubulima je 2-
5%. Kao poslednje mesto za reapsorpciju
NaCl sabirni tubul je odgovoran za regulaciju
+
zapremine urina i koncentracije Na
u njemu. 
Ovo je i mesto dejstva mineralokortikoda
(aldosteron)!
+
u bubregu.
Ovo je glavno mesto sekrecije K



Sabirni tubul poseduje 2 tipa celija –
+
glavne celije koje reaposorbuju Na i
+
sekretuju K i interkalatne (umetne) 
+
celije koje uglavnom sekretuju H .
+ +
Glavne celije imaju odvojene Na i K
kanale i kanale za H O, a nemaju
2
+
sistem za kotransport Na i drugih jona
u luminalnoj membrani. 
Reapsorpcija NaCl je pod kontrolom
aldosterona, a reapsorpcija H O pod
2
kontrolom antidiuretskog hormona
(ADH).


Sekrecija ADH (vazopresina) regulisana je osmolarno¹cu i  volumenom krvi, a sekreciju aldosterona indirektno kontroli¹e jukstaglomerularni aparat koji je osetljiv na sastav tecnosti u distalnom tubulu. Smanjenje conc. NaCl u filtratu je stimulus za osetljive c.
u macula densa u distalnim tubulima, koje onda stimuli¹u oslobadjanje renina iz aferentne arteriole. Renin stimuli¹e sintezu
angiotenzina I (ANG I), a ANG I se prevodi u  ANG II, koji stimuli¹e sintezu i oslobadjanje aldosterona.

PREMA MEHANIZMU DEJSTVA
DIURETICI SU PODELJENI NA:
1. Diuretike Henle-ove petlje
2. Tiazidne diuretike
3. Diuretike koji ¹tede K
4. Osmotski diuretici
5. Inhibitori karboanhidraze


DIURETICI HENLE-OVE PETLJE
Ovi diuretici su sposobni da izluce iz filtrata 15-25 % Na .
Iako se u proksimalnim tubulima reapsorbuje 65 % filtriranog Na debeli ascendentni deo Henle-ove petlje ima
veliki reapsorptivni kapacitet.
Mehanizam dejstva
+ +
Inhibicija transportera za Na /K /2Cl u
luminalnoj membrani
? povecava izlucivanje
+ + +2 +2
NaCl, K , H , Ca , Mg ,  mokracne kiseline,
ali pri dugotrajnoj terapiji smanjuje izlucivanje mokracne kiseline.

Ostala dejstva
Direktno dilatatorno dejstvo na krvne sudove – povecavaju kapacitet vena i smanjuju pritisak punjenja leve komore pre nego ¹to se jave diureticni efekti.

Predstavnici:
Furosemid
Bumetanid
Torasemid

Farmakokinetika :
Brzo se resorbuju (1-3 sata). Sekretuju se u proksimalnom delu tubula putem transportnog sistema za sekreciju organskih kiselina i tako dolaze do mesta dejstva u Henle-ovoj petlji. Diureticki efekat je izuzetno brz - 1 sat, a posle iv primene – jo¹ br¾i.
Efekat traje oko 6 sati pa se mogu dati i 2 puta dnevno.

Indikacije
• Akutni edem pluca (zbog brzog povecanja kapaciteta vena i natriureze smanjuje se pritisak punjenja leve komore i brzo olak¹anje
u plucnom edemu). 
• Hronicna kongestivna srcana insuficijencija(smanjenje ekstracelularne tecnosti znacajno smanjuje vensku i plucnu kongestiju).
• Refraktarni edemi
• Ascites i ciroza jetre
• Hronicna bubre¾na insuficijencija
• Hipertenzija (prednost imaju tiazidi)
• Akutna terapija hiperkalcijemije 


Ne¾eljeni efekt
Ne¾eljeni efekti koji su posledica dejstva na bubreg
• Hipovolemija, ortostatska hipotenzija, hipokalijemija,hiponatrijemija, hipohloremija, metabolicka alkaloza,
hipomagnezemija, hipokalcijemija, i hiperuricemija (sa mogucim nastankom gihta). Trebalo bi izbegavati ove diuretike u postmenopauzalnih ¾ena, jer mogu pogor¹ati metabolizam kosti.

Ne¾eljeni efekti koji nisu posledica dejstva na bubreg.
Retki su.
• Ototoksicnost (zujanje u u¹ima, gluvoca), koja je cesto, ali ne i uvek reverzibilna, i javlja se najce¹ce pri brzoj iv primeni, ili pri istovremenoj primeni sa aminoglikozidnim antibioticima, a veoma retko pri per os primeni.
• hiperglikemija, povecanje LDL, triglicerida i smanjenje HDL, alergijske reakcije.
***Pa¾nja!!!
Nekompenzovana insufic. jetre + DHP ?
moguca hepaticna encefalopatija.
Glikokortikoidi, mineralokortikoidi,
iritirajuci laksansi + DHP ? moguca
hipokalijemija.
Digitalis, hinidin + DHP ? moguce
aritmije.


TIAZIDNI DIURETICI
Ovo su diuretici sa srednjom efikasno¹cu koji izlucuju iz filtrata 5 % filtriranog Na .
Mehanizam dejstva
+ -
Inhibicija transportera za Na /Cl u
luminalnoj membrani ? povecava
+ + +2
izlucivanje NaCl, K , H , Mg , 
mokracne kiseline, ali pri dugotrajnoj
terapiji smanjuje izlucivanje mokracne
kiseline.
+2
Tiazidi smanjuju izlucivanje Ca
(pretpostavlja se da nastaje usled
+ +2
povecanja Na
/ Ca izmene). Tiazidi
retko dovode do hiperkalcijemije kao
+2
rezultat povecane reapsorpcije Ca , ali mogu da razotkriju hiperkalcijemiju koja nastaje npr. zbog hiperparatireoidizma,
karcinoma, sarkoidoze. Koriste se u lecenju kamena u bubregu koji nastaje usled hiperkalciurije. 


Predstavnici:
Hlortiazid
Hidrohlortiazid
Bendroflumetiazid
I njima slicni:
Indapamid
Hlortalidon

Farmakokinetika :
Svi se primenjuju per os. Dobro se resorbuju iz GIT-a. Sekretuju se u proksimalnom tubulu i konkuri¹u mokracnoj kiselini za isti tubularni mehanizam sekrecije ? hiperuricemija.
Prosecno trajanje dejstva je 8-12 sati, a maksimalni efekat 4-6 sati.

Indikacije
• Hipertenzija
• Srcana insuficijencija blaga do umerena
• Edemi
• Nefrolitijaza sa hiperkalciurijom
• Nefrogeni dijabetes insipidus
Ne¾eljeni efekti
Te¾i ne¾eljeni efekti se retko javljaju. Ovo su lekovi sa velikim terapijskim indeksom, pa su ozbiljniji ne¾eljeni efekti relativno retki.
Ne¾eljeni efekti koji su posledica dejstva na bubreg
• Hipovolemija, hipotenzija, u pacijenata sa o¹tecenjem jetre – hepaticka encefalopatija, hipokalijemija, hiponatrijemija (nekad mo¾e biti ozbiljna), hipohloremija, metabolicka alkaloza, hipomagnezemija, hiperkalcijemija  i hiperuricemija (sa mogucim nastankom
gihta).


Ne¾eljeni efekti koji nisu posledica dejstva na bubreg.
• Impotencija kod mu¹karaca (reverzibilna), hiperglikemija, povecanje LDL i triglicerida, alergijske reakcije.
***Pa¾nja!!!
Digitalis + tiazidi ? moguce aritmije
Nekompenzovana insufic. jetre + tiazidi ?
moguca hepaticna encefalopatija
INDAPAMID


DIURETICI KOJI ©TEDE K+
Deluju u sabirnim tubulima i imaju vrlo slab diureticki efekat. 
Predstavnici:
Spironolakton
Amilorid
Triamteren


Mehanizam dejstva
Spironolakton je kompetitivni antagonist aldosteronu na nivou mineralokortikoidnih receptora u celijama distalnog tubula ?
inhibicija retencije Na+ i smanjenje sekrecije
+ +
K , kao i H .
Amilorid i triamteren smanjuju reapsorpciju
+ +
Na i smanjuju sekreciju K .
Farmakokinetika
Daju se oralno. Dejstvo spironolaktona je odlo¾eno, a amilorida i triamterena nastupa za nekoliko sati, a traje 12-24 sata.
Indikacije
Spironolakton: primarni (Cronnov sindrom) i sekundarni (srcana insuficijencija, ciroza jetre, nefrotski sindrom)hiperaldosteronizam. 
Amilorid i triamteren u kombinaciji sa tiazidima ili diureticima Henleove petlje – u tretmanu
hipertenzije.

Ne¾eljeni efekti
Spironolakton: GIT smetnje, hiperkalijemija,metabolicka acidoza, ginekomastija, amenoreja.
Amilorid i triamteren: hiperkalijemija, metabolicka acidoza.


OSMOTSKI DIURETICI
Predstavnik:
Manitol
Ne reapsorbuje se, a pri izlucivanju sa sobom povlaci ogromnu kolicinu vode.
Primenjuje se iskljucivo iv
Indikacije:
Prevencija akutne bubre¾ne insuficijencije
Sni¾enje intrakranijalnog i intraokularnog
pritiska
Glavno ne¾eljeno dejstvo: edem pluca

INHIBITORI KARBOANHIDRAZE
Acetazolimid
Dorzolamid
Brinzolamid
+ +
-
Povecava izlucivanje HCO , Na , K , H O,
3 2
cega se povecano izlucuje alkalna
zbog
mokraca i mo¾e nastati metabolicka acidoza.
Deluje u proksimalnom tubulu.
Acetazolimid se ne koristi kao diuretik, vec u
lecenju glaukoma (inhibira stvaranje ocne
vodice).

HORMONSKA KONTRACEPCIJA
I HORMONSKA
SUPSTITUCIONA TERAPIJA

HORMONSKA KONTRACEPCIJA
I HORMONSKA
SUPSTITUCIONA TERAPIJA
Radica Stepanovic-Petrovic
Farmaceutski fakultet
Institut za farmakologiju
Beograd

Estrogeni i gestageni su ¾enski polni hormoni;sinteti¹u se dominantno u ovarijumu, a manjim delom i u korteksu nadbubrega, placenti i testisima kod mu¹karaca;

Hormonska kontrola
¾enskog reproduktivnog
sistema

Mehanizam dejstva estrogena i
gestagena

spadaju u genski aktivne hormone. Svoje efekte ostvaruju posredstvom receptora u nukleusu celije, a krajnji efekat posti¾u
regulacijom sinteze proteina;
Manjim delom svoja dejstva ostvaruju posredstvom membranskih receptora:brza dejstva estrogena (npr. akutna vazodilatacija).


Dejstva estrogena i gestagena
- efekti na ¾enske genitalije
- efekti na dojke i laktaciju
- efekti na CNS
- metabolicki efekti:
1. dejstvo na skelet
2. dejstvo na lipide:
A. estrogeni.HDL i .LDL; .holesterola i . ¾. kislina
B. gestageni.HDL i .LDL
3. dejstvo na elektrolite – mineralokortikoidni efekat
4. dejstvo na ugljene hidrate
5. dejstvo na proteine - estrogeni
6. estrogeni: . koagulabilnost krvi - . faktora II, VII, IX,
X, XII faktora koag.

Osnovna primena estrogena i
progestina je u
1. Hormonskoj kontracepciji i
2. Hormonskoj supstitucionoj terapiji
u menopauzi.

Hormonska kontracepcija
Postoje dve vrste oralnih konraceptiva:
Kombinovana pilula – kombinacija
estrogena i gestagena
  monofazni preparati
  multifazni (dvofazni ili trofazni) preparati
2. Progestinska pilula – sadr¾i samo
gestagene.
Transdermalni flasteri

Kombinovana pilula
Estrogen – najce¹ce etinil estradiol,
a manje mestranol
Gestageni: najce¹ce 19-nor
steroidi: levonorgetsrel, norgestimat, dezogestrel, gestoden, dienogest.

Mehanizam dejstva kombinovane kontracepcije na nivou hipotalamus/hipofize:
  gestageni inhibiraju preovulatorni LH pik .
sprecavaju ovulaciju
  estrogeni suprimiraju sekreciju FSH .
sprecavaju razvoj dominantnog folikula.
.viskozitet cervikalnog mukusa .
ote¾avaju prolaz spermatozoida;
stimuli¹u kontrakcije uterusa i jajovoda
cineci ih nemirnim . onemogucavaju
nidaciju eventualno oploñenje jajne celije.

Nekontraceptivni korisni efekti oralne kontracepcije
•za¹tita od inflamatornih bolesti male karlice;
•za¹tita od ektopicnog graviditeta;
•za¹tita od karcinoma endometrijuma;
•za¹tita od karcinoma ovarijuma;
•smanjena ucestalost benignih promena dojke;
•obezbeñuje uredan menstrualni ciklus bez
gubitka vece kolicine krvi;
•smanjena je incidenca endometrioze.

Ne¾eljene dejstva HK
  nauzeja, povracanje
  glavobolja
  napetost dojki
  porast telesne mase
  edemi
  tromboze
  uticaj na libido
  promene raspolo¾enja i depresija
  hloazmi i druge ko¾ne promene
  hipertenzija
  iritacija oka ocnim socivima
  hepatotoksicnost
  probojna krvarenja
  amenoreja

Prilikom primene HK povecava se rizik od nastanka:
1. koronarne bolesti – samo kod pu¹aca starijih
od 35 godina
2. hipertenzija
3. tromboze u perifernoj cirkulaciji
4. ¹log - u slucaju postojanja hipertenzije,
nejasna veza sa migrenskom glavoboljom
5. cerebralna venska tromboza
6. cervikalni kancer ali samo prilikom primene
HK du¾e od 5 godina sa perzistentnom
infekcijom papiloma virusa.

Minimalno povecavaju relativni rizik (1.24) od nastanka kancera dojke.
Niskodozni oralni kontraceptivi ne dovode do smanjenja rizika od raka dojke (Martindale, 2005) !!!

Kontraindikacije za primenu HK
A. Apsolutne
1. prethodni tromboembolijski poremecaji ili mo¾dani infarkt
2. porodicna istorija estrogen-zavisnih tumora
3. aktivna oboljenja jetre
4. trudnoca
5. nedijagnostikovana krvarenja iz uterusa
6. hipertrigliceridemija
7. starost ¾ene iznad 35 godina koja pu¹i vi¹e od 15 cigareta/dnevno

B. Relativne
1. hipertenzija
2. primena antiepileptika

Pilule koje sadr¾e samo gestagene
(minipilule)
sadr¾e niske doze gestagena: noretindrona, (levo)norgestrela, linestrenola i etinodiol diacetata;
kontraceptivni efekti se prvenstveno ostvaruju na nivou cervikalnog mukusa i endometrijuma;
primenjuju se svakodnevno, bez pauze;
pogodne su kod ¾ena starijih od 40 godina (posebno pu¹aca) i kod ¾ena kod kojih su estrogeni
kontraindikovani;
manje su efikasne u odnosu na kombinovane pilule;
najce¹ci problem: iregularno menstrualno krvarenje; znatno manje se koriste u odnosu na kombinovanu HK
. podaci o dugorocnim posledicama su manje
pouzdani.

POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA
pilula za “jutro posle”;
sprecavaju nidaciju eventualno oplodjene jajne celije; prva doza se uzima najkasnije do 72h od seksualnog
odnosa, a druga nakon 12h;
kolicina hormona je veca nego u klasicnim kontraceptivnim pilulama;
koristi se levonorgestrel sam ili u kombinaciji sa etinilestradiolom;
cest problem: jaki GIT poremecaji (muka i povracanje).

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HK
  Izbor HK – najce¹ce se koriste monofazni preparati sa minimalnim dozama estrogena (20-35 µg).
  Rizik od tromboembolijskih poremecaja (5/100.000/godi¹nje slucajeva u zdravih ¾ena koje nikad nisu koristole HK; 15/100.000/godi¹nje koje koriste HK sa II generacijom progestagena npr. levonorgestrel; 25/100.000/godi¹nje koje
koriste HK III generacije npr. dezogestrel ili gestoden; a u trudnica 60/100.000/godi¹nje).

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HK
  Putovanja
  ©ta ako se pilula ne uzme u odgovarajuce vreme?
  Dijareja i povracanje
  Interakcije!!! Sa lekovima koji indukuju mikrozomalne enzime jetre (npr. karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbiton, topiramat, grizeofulvin, mnogi lekovi protiv AIDS-a a iznad svih rifabutin i rifampicin), sa antimikrobnim lekovima – remete crevnu floru (tetraciklini, ampicilin, cefalosporini, hloramfenikol, izonijazid, sulfonamidi) mogu umanjiti efikasnost HK. HK
mogu da oslabe dejstva drugih istovremeno primenjenih lekova.
  Velike operacije – prekinuti primenu HK 4 nedelje pre operacije.

HORMONSKA SUPSTITUCIONA TERAPIJA
- HST
primenjuje se kod ¾ena u postmenopauznom periodu s ciljem da spreci pojavu simptoma hipoestrogenizma:
  akutni neuroendokrini simptomi: valunzi, nesanica,
nocno preznojavanje, smanjenje pamcenja,
depresija;
  urogenitalni trakt: dispareunija, gubitak libida,
atrofija sluzoko¾e;
  kosti: osteoporoza;
  reproduktivni sistem: atrofija uterusa, cerviksa,
vagine i dojke;
  ko¾a: suva i stanjena i promenjena distribucija
dlaka.

HORMONSKA SUPSTITUCIONA
TERAPIJA - HST
ne deluju povoljno na promene u kardiovaskularnom sistemu (koronarna bolest i tromboze), niti na kognitivne sposobnosti!!!

RE®IMI DOZIRANJA
samostalna terapija estrogenima - samo kod histerektomisanih ¾ena:
  kontinuirano . ne dovodi do menstruacije;
  ciklicno . omogucava redovne menstrualne
cikluse.
kontinuirana ili ciklicna primena estrogena i gestagena - kod ¾ena sa intaktnim uterusom, nema uticaja na razvoj kancera endometrijuma i ovarijuma, niti prevenira demenciju, ali smanjuje rizik od fraktura kuka i kancera kolona. Sa druge strane
kombinovana HST povecava rizik od nastanka tromboembolijskih poremecaja i kancera dojke te ove rizike treba valorizovati.

RE®IMI DOZIRANJA
kontinuirana primena selektivnih
modulatora estrogenskih receptora
(raloksifen) – za osteoporozu u
menopauzi.

OBLICI TRETMANA
peroralni:
  uticaj na lipidni status (.HDL-a i TG i
.LDL-a);
transdermalni:
  produ¾eno oslobañanje l.s.
  ujednacene conc. leka u krvi;
subkutani (implanti);
vaginalni - kod lokalnih simptoma.

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HST
Velike klinicke studije:
WHI (Women‘s Health Initiative 1998, trajala
5,2 godine, zavr¹ena 2002.) rizici
primene HST su veci od koristi !!! i to za
15% (kada se uporede grupa pacijenata
na HST i na placebu).
HERS (Heart and Estrogen/Progestin
Replacement Study, 1998, trajala 4,1
godinu, zavr¹ena 2002.)

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HST
1. rizik od nastanka kancera dojke (WHI-26%vecu
stopu nastanka u odnosu na placebo)
2. rizik od nastanka tromboembolijskih poremecaja
(vi¹e nego 100% povecanje embolije pluca)
3. duga putovanja
4. ostali rizici: rizik nastanka ¹loga (WHI: 41% veca
stopa nastanka mo¾danog udara-¹loga),
koronarne bolesti (HERS studija: povecanje 50%
u prvoj godini primene u odnosu na placebo iako
je HDL bio znacajno povecan a LDL znacajno
smanjen, a u WHI studiji 29% veca stopa
nastanka koronarne bolesti u odnosu na
placebo) smanjuje rizik nastanka kancera kolona
(37%) fraktura kuka (33%) rucnog zgloba i
kicmenih pr¹ljenova.

Apsolutni rizici su relativno mali: na 10.000
¾ena koje su na terpiji HST u poredjenju sa
onima koje su na placebu posle 1 godine
primene mo¾e se javiti:
8 slucajeva vi¹e invazivnog kancera dojke,
7 slucajeva vi¹e sa koronarnom bole¹cu
8 slucajeva vi¹e sa mo¾danim udarom
8 slucajeva vi¹e sa plucnom embolijom
6 slucajeva manje sa kancerom kolona
5 slucajeva manje sa frakturom kuka.

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HST
Pitanje: za¹to se rezultati kontrolisanih klickih
studija razlikuju od onih koji su dobijeni
opservacijom?
U opservacionim studijama su bile ispitanice
koje su pripadale vi¹em socioekonomskom
nivou, pa dakle bile su obrazovanije, sa ni¾im
BMI i krvnim pritiskom, sa boljim lipidnim
profilom krvi – ¹to su sve faktori koji
nezavisno smanjuju rizik od nastanka
koronarne bolesti – dakle sindrom zdravog
korisnika.

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HST
5. izbor HST najce¹ce estradiol, a od
progestina: levonorgestrel, noretindron,
norgestrel, medroksiprogesteron.
6. Velike operacije (ortopedija i vene nogu)
pod op¹tom anestezijom su
precipitirajuci faktor za nastanak
tromboembolije, i preporucuje se prekid
HST 4-6 nedelja pre operacije, i ponovno
uvodjenje tek posle potpune mobilizacije
pacijenta.

Razlozi za obustavljanje HK i HST:
  iznenadni jak bol u grudima (cak iako se ne ¹iri u levu ruku)
  iznenadno gu¹enje (ili ka¹alj sa krvavo-obojenim sputumom)
  neobja¹njiv jak bol u nozi
  jak bol u stomaku
  ozbiljni neurolo¹ki efekti: jaka produ¾ena glavobolja koja se
sve vi¹e pogor¹ava; iznenadan delimican ili potpun gubitak
vida; iznenadne smetnje sluha ili druge smetnje percepcije;
smetnje u govoru; jaka nesvestica ili kolaps; prvi epilepticni
napad; slabost, motorni poremecaji, iznenadna ukocenost
jedne strane ili jednog dela tela
  hepatitis, ¾utica, uvecanje jetre
  krvni pritisak iznad 160 mmHg (sistolni) i 100 mmHg
(dijastolni)
  dugotrajna imobilizacija posle operacije ili povrede.

Zakljucak
1. Hormonska kontracepcija je
najefikasniji metod kontrole zaceca,
ali ima vece i manje ne¾eljene efekte,
posebno u izvesnim rizicnim
grupama. Najozbiljniji ne¾eljeni efekti
mogu biti srcani ili mo¾dani udar i
drugi tromboembolijski poremecaji.
Zbog ovoga ne bi trebalo da se
primenjuju ¾enama iznad 35 godina
koje pu¹e ili imaju druge faktore
rizika za kardiovaskularna oboljenja
(hipertenzija).

Zakljucak
2. U mnogim slucajevima HST nema alternativu
sa slicnim efektima. U slucajevima kada
postoji jasna indikacija za primenu HST
neophodno je da doza i re¾im doziranja budu
prilagodjeni svakoj pacijentkinji, treba
proceniti korist i rizike (mo¾dani ili srcani
udar i drugi tromboembolijski poremecaji i
kancer dojke) za svaki pojedinacni slucaj, a
pre pocetka primene treba uzeti anamnezu i
izvr¹iti inicijalne preglede i analize. Treba
primeniti najni¾u efikasnu dozu hormona u
toku najkraceg moguceg perioda. ®ene treba
da budu svesne svih rizika i da budu
potpuno informisane o njima.

KORONARNA
BOLEST SRCA


1
KORONARNA
BOLEST SRCA
Radica Stepanovic Petrovic
Samo 4%!!! srcanog autputa cini
koronarni protok.

2
Angina pectoris je stanje u kome je ponuda O2
miokardu nedovoljna (insuficijentna) za
njegove potrebe.
Moguci hemijski medijatori ishemijskog bola su:
adenozin, H+, K+, koji stimuli¹u nociceptore.
3 tipa angine pectoris u klinickim uslovima:
• Stabilna angina pectoris
• Nestabilna angina pectoris
• Prinzmetal-ova varijantna angina pectoris
STABILNA ANGINA PECTORIS (HRONICNA
KLASICNA ANGINA, ANGINA U NAPORU)
Bol koji se javlja u napadu (traje 2-5 min, retko
du¾e) obicno se opisije kao pritiskajuci,
substernalni, koji se ¹iri u levu ruku, rame,
vrat, vilicu ili epigastrium, koji je cesto pracen
nauzejom, znojenjem i skracenjem daha , a
javlja se u fizickom ili emicionalnom
stresu, izlaganju hladnoci ili posle jela.
U ¾ena, starijih ili dijabeticara veca je
verovatnoca da napad bude pracen atipicnim
simptomima (konfuzija, bledilo, umor,
dispnea).

3
Patofiziologija
Ateromatozni plakovi na jednioj ili vi¹e
koronarnih arterija.
LECENJE STABILNE ANGINE
Za lecenje napada:
nitroglicerin (lingvalete, sprej ili iv).
Za prevenciju napada i bolju toleranciju
napora:
1. nitrati za oralnu primenu i sa produ¾enim
delovanjem (dinitrat i mononitrat)
Sildenafil (Viagra)!!!
2. ß blokatori
3. ili Ca+2 blokatori - ako ne mogu da se
primene ß blokatori)
4. aspirin (75 – 150 mg/dan)
ACE inhibitori posebno kod dijabeticara i kod
pacijenata sa SI ili hipertenzijom
Statini (posebno kod dislipidemija)

4
Nitrati
Mehanizam dejstva
Denitracija organskih nitrata . NO .
aktivacija gvanilat-ciklaze . . cGMP .
aktivacija PKG . aktivacija fosfataze
lakih lanaca miozina . defosforilacija
lakih lanaca miozina . vazorelaksacija.
Farmakolo¹ki i biohemijski efekti nitrata
identicni su sa EDRF (NO).
Nitrati su prevashodno veno-dilatatori,
ali deluju dilatatorno i na arterije.

5
Antianginozno dejstvo nitrata:
1. smanjenjem prethornog i
naknadnog opterecenja srca . se
potro¹nje O2 u miokardu.
2. redistribucija koronarnog protoka
prema ishemijskim podrucjima
putem kolaterala
3. . koronarnog spazma (posebno u
varijantnoj angini)
Ne¾eljena dejstva
Najce¹ca ne¾eljena dejstva
• posturalna hipotenzija
• tahikardija
• pulsirajuca glavobolja
• vrtoglavica
• crvenilo lica

6
Tolerancija!! zavisi od doze i frekvence
primene.
Pretpostavljeni mehanizmi nastanka
tolerancije:
• celularna deplecija SH grupa
• neurohumoralna aktivacija
• generisanje slobodnih kiseonickih
radikala (oksidativni stres)
Klinicka primena nitrata:
1. Angina pectoris
2. Akutna (iv GTN) i hronicna SI

7
ß blokatori
Antianginozna dejstva, kao posledica
blokade adrenergicke aktivnosti:
• Smanjenje brzine srcanog rada
• Kontraktilnosti srca
• Arterijskog pritiska
Atenolol i nadolol – dugodelujuci ß
blokatori.
Ogranicavajuci faktori primene ß
blokatora:
• Astma i hronicna obstruktivna bolest
pluca
• Poremecaj AV sprovodjenja
• Jaka bradikardija
• Raynaud-ov fenomen

8
Ca+2 blokatori
Sporoosobadjajuci nifedipin, amlodipin; diltiazem ili
verapamil onda kada je funkcija leve komore
ocuvana.
Kombinacija nitrata sa verapamilom ili diltiazemom
mo¾e biti bolja nego kombinacija nifedipina sa
nitratima, obzirom da i nitrati i nifedipin mogu izazvati
refleksnu tahikardiju, hipotenziju i glavobolju.
Antianginozna dejstva:
- Smanjuju arterijski pritisak
- Koronarni vazodilatatori
- Smanjuju kontraktilnost i brzinu rada miokarda
(diltiazem, verapamil)
Ca+2 blokatori su posebno efikasni kod varijantne
angine pectoris, zajedno sa nitratima.
Diltiazem i verapamil se mogu kombinovati, uz oprez,
sa ß blokatorima u pacijenata sa normalnom
ventrikularnom funkcijom i bez poremecaja u
provodljivosti.
Amlodipin i ß blokatori imaju komplementarno
dejstvo – amlodipin sni¾ava k. pritisak i dilatira
koronarne arterije, dok ß blokatori usporavaju
srcani rad i smanjuju kontraktilnost.
Kratko-delujuce Ca+2 blokatore bi trebalo izbegavati
zbog rizika od infarkta miokarda!!

9
NESTABILNA ANGINA PECTORIS
Karakteristike angine pectoris:
1. napad se de¹ava pri odmoru (ili
minimalnom naporu) i obicno traje 10
minuta
2. simptomi su jaki
3. de¹ava se po kre¹(c)endo modelu
(napad je jaci, du¾i i ce¹ci od
prethodnog)
Patofiziologija
1. ruptura plaka sa trombom koji nije u
potpunosti zacepio krvni sud (najce¹ci
uzrok)
2. vazospazam
3. progresivna restenoza nakon perkutane
koronarne intervencije (PCI)
4. sekundarna n.a. usled anemije
Kod mnogih pacijenata mogu biti prisutna vi¹e
od jednog procesa.
Velika verovatnoca od nastanka infarkta
miokarda!!

10
LECENJE NESTABILNE ANGINE
LECENJE NAPADA:
Antitroboticki lekovi:
• aspirin (75 mg -300 mg) i klopidogrel
• heparin ili niskomolekularni heparini:
dalteparin i enoksaparin
mogucnost iskrvavljenja
Antiishemijski lekovi:
• nitrati sl i/ili iv (jedino su kontraindikovani pri
primeni sildenafila – Viagra tokom poslednja
24 casa)
• ß blokatori ili Ca+2 blokatori (diltiazem,
verapamil)
• morfin sulfat (iv) ako je bol jo¹ prisutan
• inhibitoriGP IIb/IIIa – tirofiban, eptifibatid
zajedno sa aspirinom i heparinom u
pacijenata sa velikim rizikom od nastanka IM
• abciksimab sa heparinom i aspirinom kod
pacijenata koji idu na PCI.

11
DUGOTRAJNA TERAPIJA:
• Aspirin i klopidogrel (9-12 meseci) uz
produ¾etak aspirina nakon toga.
• Statini
Uz klasicniu antianginoznu terapiju.
PRINZMETAL-OVA ANGINA PEKTORIS
Patofiziologija
Dominira vazospazam, cesto uz
aterosklerozu.
Terapija: nitrati i Ca+2 blokatori

12
INFARKT MIOKARDA
Lecenje napada:
• O2
• Morfin
• Aspirin
• Tromboliticki lekovi: alteplaza,
reteplaza, streptokinaza +heparin
• Nitrati
• ß blokatori!!
• ACE inhibitori
Dugotrajna terapija:
• Aspirin
• Varfarin (kod rizika od embolizma)
• ß blokatori!!! (Ca+2 antagonistiverapamil)
• ACEI
• Nitrati
• Statini


KOSTI I VITAMIN D
Radica Stepanovic Petrovic

Ljudski skelet se sastoji 80% od
kompaktnog kortikalnog i 20% od
trabekularnog ko¹tanog tkiva.
Kortikalno ko¹tano tkivo je gusto,
kompaktno i uglavnom je sme¹teno
spolja u kostima, dok je trabekularno,
mre¾aste, odnosno sundjeraste
strukture i cini unutra¹nji sloj kostiju.

Telo dugih kostiju je izgradjeno najvecim
delom od kortikalnog ko¹tanog tkiva,
dok trabekularno tkivo izgradjuje epifize
digih kostiju i najveci deo tzv. pljosnatih
kostiju: kosti lobanje i karlice, rebra,
pr¹ljenove, sternum.
Trabekularno ko¹tano tkivo je, buduci da
ima vece povr¹ine i da je vi¹e
metabolicki aktivno, vi¹e pogodjeno
razlicitim faktorima koji dovode do
gubitka ko¹tanog tkiva.

Glavne mineralne materije u kostima su
soli kalcijuma i fosfata.
Vi¹e od 99% ukupnog kalcijuma u na¹em
telu je ugradjeno u skelet, najvecim
delom kao kristali hidroksiapatita, ali i u
nekristalnom obliku kalcijumovih soli
fosfata i karbonata. Sve ove soli cine
vi¹e od polovine mase kostiju.

Organski matriks kostiju naziva se osteoid.
Glavni sastojak osteoida cine kolagena
vlakna, ali su tu i proteoglikani, osteokalcin i
razlicite vrste fosfoproteina, od kojih se jedan,
osteonektin, vezuje i za kalcijum i za
kolagena vlakna i tako spaja ove dve va¾ne
komponente u jedinstveni ko¹tani matriks.
Kristali kalcijum-fosfata u formi hidroksiapatita
talo¾e se u osteoidu, transformi¹uci ga u cvrst
ko¹tani matriks.

REMODELOVANJE KOSTI

Ishrana, lekovi i fizicka aktivnost takodje
uticu na remodelovanje kosti.
Gubitak ko¹tanog tkiva od 0.5-1%
godi¹nje kod osoba oba pola oko 35.-
40. godine. Ta stopa gubitka raste i do
10% godi¹nje kod ¾ena u menopauzi (i
kod kastriranih mu¹karaca) i onda se
postepeno ustaljuje na 1-3% godi¹nje.

Gubitak ko¹tanog tkiva tokom menopauze
uzrokovan je naglim porastom
osteoklastne aktivnosti i uglavnom
zahvata trabekularne (pljosnate) kosti.
Kasniji gubitak ko¹tanog tkiva kod oba
pola uslovljen je pre svega opadanjem
broja osteoblasta i zahvata najvecim
delom kortikalne (dugacke) kosti.

HORMONI UKLJUCENI U
METABOLIZAM KOSTIJU I PROCES
REMODELOVANJA
Parathormon (PTH) povecava
koncentraciju kalcijuma u krvi tako ¹to:
- mobili¹e kalcijum iz kostiju
- smanjuje ekskreciju kalcijuma preko
bubrega
- povecava sintezu kalcitriola.

Vitamin D
U ljidi postoje 2 izvora vit D:
1. ergokalciferol (D2) koji se dobija iz
hrane, tacnije iz ergosterola biljaka;
2. holekalciferol (D3) koji se stvara u ko¾i
iz 7-dehidroholesterola, posredstvom
UV-zraka. Sam 7-dehidroholesterol se
stvara iz holesterola u zidu tankog
creva.


Kalcitriol povecava koncentraciju Ca+2 u
plazmi tako ¹to:
- mobili¹e Ca+2 iz kostiju
- povecava resorpciju Ca+2 u crevima
- smanjuje ekskreciju Ca+2 preko
bubrega

Estrogeni
Uzrokuju apoptozu (programiranu celijsku
smrt) osteoklasta. Smanjenje i
prestanak lucenja estrogena tokom
menopauze mo¾e dovesti do
osteoporoze.

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HST
Velike klinicke studije:
WHI (Women‘s Health Initiative 1998, trajala
5,2 godine, zavr¹ena 2002.) rizici primene
HST su veci od koristi !!! i to za 15% (kada
se uporede grupa pacijenata na HST i na
placebu).
HERS (Heart and Estrogen/Progestin
Replacement Study, 1998, trajala 4,1
godinu, zavr¹ena 2002.)

KLINICKI VA®NI ASPEKTI PRIMENE HST
1. rizik od nastanka kancera dojke (WHI-26%vecu
stopu nastanka u odnosu na placebo)
2. rizik od nastanka tromboembolijskih
poremecaja (vi¹e nego 100% povecanje
embolije pluca)
3. ostali rizici: rizik nastanka ¹loga (WHI: 41%
veca stopa nastanka mo¾danog udara-¹loga),
koronarne bolesti (HERS studija: povecanje
50% u prvoj godini primene u odnosu na
placebo iako je HDL bio znacajno povecan a
LDL znacajno smanjen, a u WHI studiji 29%
veca stopa nastanka koronarne bolesti u
odnosu na placebo) smanjuje rizik nastanka
kancera kolona (37%) fraktura kuka (33%)
rucnog zgloba i kicmenih pr¹ljenova.

Kalcitonin
Luce ga C celije tireoidne ¾lezde. Inhibira
ko¹tanu resorpciju smanjenjem
resorptivne aktivnosti osteoklasta, a
manjim delom zbog povecane
ekskrecije kalcijuma putem bubrega.
Sa porastom kalcijuma u krvi, raste i
sekrecija kalcitonina.

Glukokortikoidi
Fiziolo¹ke koncentracije glukokortikoida
potrebne su za diferencijaciju
osteoblasta. Farmakolo¹ke
koncentracije inhibiraju stvaranje
ko¹tanog tkiva, zbog inhibicije
diferencijacije i aktivnosti osteoblasta, i
stimulacije osteoklastne aktivnosti, zbog
cega dolazi do osteoporoze.

POREMECAJI STRUKTURE KOSTI
Osteoporoza – smanjenje ko¹tane mase sa
o¹tecenjem unutra¹nje arhitekture ko¹tanog
tkiva
Osteopenija –smanjenje sadr¾aja minerala u
kostima
Osteomalacija i rahitis – smanjenje
mineralizacije kosti zbog nedostatka vit D
Pagetova bolest – prekomerna resorpcija i
izgradnja kosti, kao i neuravnote¾en odnos
izmedju ove dve aktivnosti.

LEKOVI KOJI SE KORISTE ZA
LECENJE POREMECAJA KOSTIJU
Bifosfonati – imaju trodimenzionalnu
strukturu sposobnu da helira
dvovalentne katjone kao ¹to je kalcijum.
Imaju jak afinitet za kosti.
Mehanizam dejstva – antiresorptivna
aktivnost nastaje usled apoptoze
osteoklasta. Bifosfonati se adsorbuju na
kristale hidroksiapatita u kostima i
smanjuju njihovo rastvaranje.

Predstavnici:
Alendronat - osteoporoza
Residronat - osteoporoza
Etidronat - osteoporoza
Pamidronat - hiperkalcijemija uzrokovana
tumorima
Ibandronska kiselina - hiperkalcijemija
uzrokovana tumorima
Zoledronicna kiselina - hiperkalcijemija
uzrokovana tumorima

Indikacije:
- Profilaksa i lecenje osteoporoze u
postmenopauzalnih ¾ena kao i u mu¹karaca
- Profilaksa i lecenje osteoporoze izazvane
kortikosteroidima
- Pagetova bolest
- Hiperkalcijemija usled maligniteta u kostima i
metastaza u kostima kod kancera dojke,
prostate, tireoideje i hematolo¹kih neoplazmi.

Ne¾eljena dejstva
- GIT smetnje (abdominalni bol, nauzja,
povracanje, ezofagitis)
- Bol u kostima i mi¹icima
- Glavobolja
- Hipokalcijemija, hipofosfatemija
- Osteonekroza vilicne kosti, narocito pri
ekstrakciji zuba, i/ili osteomijelitis

Preparati na bazi estrogena
Raloksifen – selektivni modulator estrogenih
receptora =
agonist estrogenih receptora u kostima i
kardiovaskularnom sistemu i antagonist ovih
receptora u uterusu i mlecnim ¾lezdama.
Indikacija – prevencija i lecenje osteoporoze u
menopauzi.
Ne¾eljena dejstva – tromboembolije, toplotni
talasi.

Vitamin D
Pod vitaminom D se podrazumevaju:
ergokalciferol (kalciferol, vitamin D2)
holekalciferol (vitamin D3)
alfakalcidiol (1- hidroksiholekalciferol)
kalcitriol (1,25-dihidroksiholekalciferol)
kalcifediol (25hidroksiholekalciferol)
Dnevne potrebe vitamina D u odraslih:
200-400 jedinica (5-10 µg)
ergokalciferola.

Indikacije
-Profilaksa i lecenje nutricionog rahitisa. Kod osoba koje
se ne izla¾u suncu ili jedu hranu koja je siroma¹na vit
D - 800 jedinica.
- Lecenje osteomalacije i renalne osteodistrofije
- Hipoparatireoidizam – 2.5 mg (100 000 jedinica)/dan
- Prevencija i lecenje osteoporoze - 400-800
jedinica/dan.
- Malabsorpcija ili hronicna bolest jetre - farmakolo¹ke
doze kalciferola od 1 mg (40 000 jedinica)/dan.
Va¾no!!
Kod pacijenata koji su na farmakolo¹kim dozama vit D
mora se pratiti Ca u plazmi.

Kalcitonin
Indikacije (daje se injekciono i u formi nazalnog
spreja)
- hiperkalcijemija razlicitog porekla
(neoplasticna oboljenja, hiperparatireoidizam,
tireotoksikoza)
- osteoporoza razlicite etiologije
(postmenopauzalna, kortikosteroid-zavisna)
- Pagetova bolest
- Bolovi u kostima kod malignih oboljenja
Ne¾eljena dejstva: GIT smetnje, crvenilo lica.
Soli kalcijuma – glukonat i laktat

Opiodi
1
OPIOIDNI ANALGETICI
Radica Stepanovic Petrovic
TERAPIJA BOLA
• Uspe¹na terapija bola je jedan od najva¾nijih i
mo¾da najzahvalnijih zadataka savremene
medicine i farmacije.
• Rani tretman bola.
• Terapija lekovima je osnova terapije bola.
• U hronicnom bolu se mogu koristiti i druge
metode: fizioterapija, operacija, stimulacija
nervnog sistema (akupunktura, transkutana
elektricna nervna stimulacija), hipnoza ili promene
pona¹anja.

2
povreda
zapaljenje
ishemija
NEURALNI MEHANIZMI BOLA:
PERIFERNI
bradikinin
5-HT
histamin
mlecna kis.
ATP
K+
H+
NOCICEPTORI
PERIFERNI SENZORNI NEURON
Hyman SE, Cassem NH. Pain. In: Scientific American Medicine. Vol XIX. 1996: Chap 11.
USHODNI PUTEVI
Periferni
nervi
NISHODNI PUTEVI
talamicka jedra
Somatosenzorni Somatosenzorni korteks korteks
Limbicki sistem
Periakveduktalna siva masa
Rostroventralna medula
do do¾ivaljavanje bola ivaljavanje bola
karakterizacij karakterizacija bolnih bolnih
stimulusa stimulusa
o¹tecenje o¹tecenje
tkiva tkiva
NEURALNI MEHANIZMI BOLA:
CENTRALNI
+
+
_
kicmena mo¾dina
(zadnji rogovi)
+

3
3 tipa opioidnih receptora:
m, d i k.
To su receptori za
endogene opioide:
endorfine, enkefaline i
dinorfine.
Opioidni analgetici su
AGONISTI ili PARCIJALNI
AGONISTI opioidnih
receptora.
MEHANIZAM DEJSTVA OPIOIDNIH
ANALGETIKA – OPIOIDNI RECEPTORI
MEHANIZAM DEJSTVA OPIOIDNIH
ANALGETIKA
•Agonisti ili parcijalni agonisti na nivou opioidnih
receptora (m, d i k) koji se nalaze na periferiji i u
CNS.
•Otklanjaju senzaciju bola i emocionalnu
komponentu bola.
•Inhibicija ushodne transmisije nociceptivnih
informacija od dorz. rogova kic. mo¾. do mozga.
•Aktivacija nishodnog sistema kontrole bola od
srednjeg mozga preko medule do dorz. rogova kic.
mo¾dine.

4
MEHANIZAM DEJSTVA OPIOIDNIH ANALGETIKA
– DEJSTVO NA BOLNI PUT
PREDSTAVNICI OPIOIDNIH ANALGETIKA U
KLINICKOJ PRIMENI
Morfin (inj., retard tabl., retard kaps.)
Kodein (kombinacije sa NSAIL)
Petidin (inj.)
Metadon (kapi)
Pentazocin (inj., tabl.)
Butorfanol (inj.)
Tilidin (kapi, supoz.)
Fentanil (trans. flaster)
Alfentanil (inj.)
Remifentanil (pra¹ak za inj.)
Sufentanil (inj.)
Tramadol (inj., kaps., retard tabl., kapi, supoz.)

5
FARMAKOLO FARMAKOLO©KA KA DEJSTVA OPIOIDA
CNS efekti
analgezija
euforija
sedacija
depresija disanja
supresija ka¹lja
mucnina i
povracanje
mioza
• GIT efekti
• smanjen motilitet –
opstipacija
• Bilijarni trakt -
kontrakcija ¾ucnog
mehura i konstrikcija
bilijarnog sfinktera
• Ostala dejstva
• oslobañanje
histamina
(svrab, urtikarija,
bronhokonstrikcija,
hipotenzija)
Akutno predoziranje – koma i izra¾ena depresija disanja.
Antidoti - neselektivni antagonisti opioidnih receptora
nalokson ili naltrekson (Antaxone®).
Opioidni analgetici se razlikuju po:
•Jacini
•Brzini otpocinjanja dejstva
•Du¾ini dejstva
•Nacinu primene
Velike razlike medju pacijentima u dozi
opioida koja je potrebna da antagonizuje bol i
dovede do ispoljavanja ne¾eljenih dejstava.
KLINICKA PRIMENA OPIOIDA

6
Zato od pocetka primene treba pode¹avati dozu
i interval doziranja do postizanja
optimalnog efekta.
Novi pristup tretmanu bola – analgezija koju
kontroli¹e pacijent (patient-controlled
analgesia -PCA)
KLINICKA PRIMENA OPIOIDA
INDIKACIJE ZA OPIOIDE
• Hronican bol (kancerski bol)
• Akutni bolovi srednjeg i jakog intenziteta (infarkt
miokarda, frakture, opekotine)
• Akutni edem pluca ( . preload i afterload, otklanja
hipereksc. respir. centra, . anksioznost)
• Premedikacija uoci operacije, postoperativni bol
• Op¹ta i regionalna anestezija (fentanil i derivati)
• Terapija opioidne zavisnosti (metadon)
• Terapija ka¹lja (kodein, dekstrometorfan, folkodin)
• Terapija dijareje (loperamid)

7
NE®ELJENA DEJSTVA OPIOIDNIH
ANALGETIKA
• mucnina i povracanje (5HT3 – antagonisti,
metoklopramid)
• opstipacija (lecenje laksativima)
• respiratorna depresija
• sedacija
• pruritus
• hipotenzija
• urinarna retencija
• rigidnost mi¹ica
• konvulzije u velikim dozama (petidin)
• halucinacije (pentazocin) i dr.
TOLERANCIJA I ZAVISNOST
•Tolerancija se javlja na sva ne¾eljena
dejstva izuzev na opstipaciju, koja se
prevenira redovnom primenom laksanasa.
•Tolerancija na analgeticke efekte se
javlja, ali ista doza morfina (per os) mo¾e
se primenjivati nedeljama ili mesecima.

8
sedacija
analgezija
opstipacija
mioza
Toleranc Tolerancija ija
TOLERANCIJA
• Tolerancija –
povecanje doze opioida
neophodne da proizvede
isti farmakolo¹ki efekat,
u odnosu na prethodno
primenjivane doze.
• Mehanizmi nastanka
tolerancije jo¹
nedovoljno razja¹njeni.
ZAVISNOST
• Fizicka zavisnost –
apstinencijalni sindrom:
midrijaza, groznica, znojenje,
piloerekcija (naje¾enost ko¾e),
mucnina, dijareja, nesanica,
slabost, bolovi u telu.
• Psiholo¹ka zavisnost –
neodoljiva ¾elja za lekom,
depresija.
• za ubla¾avanje simptoma
odvikavanja koristi se
metadon - agonist m receptora sa
dugim dejstvom.

9
•Ukr¹tena-tolerancija medju opioidima
postoji, ali medju odgovarajucim µ
agonistima nije potpuna.
•Tolerancija, fizicka zavisnost i
apstinencijalni sindrom se mogu javiti pri
hronicnoj primeni opioida, ali to ne treba
da spreci primenu opioida. Postepeni
prekid terapije mo¾e spreciti pojavu
apstinencijalnog sindroma.
•Fizicka zavisnost nije ekvivalentna
psihickoj zavisnosti!!
•Psihicka zavisnost je veoma retka kada
se opioid prvi put primenjuje za
otklanjanje bola.
•Bol koji antagonizuju opiodi ¹titi
pacijenta od respiratorne depresije, sem
u slucaju da je doza opioida veca od bola
koji treba antagonizovati.

10
IZBOR OPIOIDNIH ANALGETIKA
•Za umerene do umereno-jake bolove – kodein sa ili
bez paracetamola ili aspirina i kofeina?
•Za jake akutne i hronicni kancerski bol - morfin.
Heroin (registrovan u Engleskoj) mo¾e biti bolji od
morfina za parenteralnu primenu - solubilnost
•Kombinovanje analgetika razlicitih mehanizama
dejstva - adicija ili sinergizam.
Za dugotrajnu terapiju (kancerski bol) koriste
se opioidi za per os primenu sa produ¾enim
dejstvom (morfin sulfat) ili transdermalni
flaster fentanila.

11
TRAMADOL
sintetski analog kodeina
vi¹estruki mehanizam analgetickog dejstva
:
- stimulacija m opioidnih receptora
(niskoefikasni
agonist)
- inhibicija preuzimanja noradrenalina i
serotonina
ne¾eljena dejstva:
mucnina, povracanje, pospanost, vrtoglavica,
suvoca usta, sedacija, glavobolja, reñe
konvulzije
ni¾i stepen respiratorne depresije, stvaranja
Kombinacija opioida sa:
Neopioidni analgetici
Antidepresivi
Antiepileptici
Lokalni anestetici
Kortikosteroidi
Miorelaksansi
Radioterapija i radioizotopi
Kalcitonin i bifosfonati
Alternativni
ili koanalgetici


HORMONI ©TITNE TITNE ®LEZDE, LEZDE,
HIPOTA HIPOTALAMUSA LAMUSA I HIPOFIZE


HORMONI ©TITNE TITNE ®LEZDE, LEZDE,
HIPOTA HIPOTALAMUSA LAMUSA I HIPOFIZE
Radica Stepanovic-Petrovic

©titna ¾lezda luci 3 glavna hormona:
• tiroksin (T4)
• trijodtironin (T3)
• kalcitonin
Termin tireoidni hormoni odnosi se na
T3 i T4.
Funkcionalna jedinica ¹titne ¾lezde je
folikul ili acinus.

Osnovni koraci u sintezi, skladi¹tenju i
sekreciji tireoidnih hormona su:
• preuzimanje jodida od strane celija
folikula
• oksidacija jodida i jodiranje tirozinskih
ostataka u tireoglobulinu koloida
• sekrecija tireodnih hormona.


Mehanizam delovanja
Unutar celije T4 prelazi u T3 koji stupa u
interakciju sa nuklearnim receptorom .
transkripcija . translacija . sinteza proteina.
• U telu postoji velika rezerva T4; ona ima spor
metabolicki promet (obrt) i nalazi se
uglavnom u cirkulaciji.
• U telu postoji mala rezerva T3; ona ima brz
metabolicki promet (obrt)i nalazi se uglavnom
intracelularno.
• T3 je aktivan oblik na celijskom nivou i
nastaje u ciljnim tkivima iz T4.

Fiziolo¹ka dejstva tireoidnih hormona:
• ona koja uticu na metabolizam
• ona koja uticu na rast i razvoj.

Efekti na metabolizam
T3 i T4 su regulatori metabolizma u mnogim
tkivima, pri cemu je T3 oko 3-5 puta aktivniji
od T4. Dovode do povecanja metabolizma
ugljenih hidrata, masti i proteina . .
potro¹nje O2 i . produkcije toplote. Primena
tireoidnih hormona ima za posledicu
povecanje frekvencei minutnog volumena
srca i tendencije ka aritmijama kao ¹to je
pretkomorna fibrilacija.
Efekti na rast i razvoj
Imaju odlucujuci efekat na rast, razvoj skeleta,
za normalan rast i sazrevanje CNS-a.

POREMECAJI FUNKCIJE ©TITNE ®LEZDE
HIPERTIREOIDIZAM (TIREOTOKSIKOZA)
Postoji prekomerna aktivnost tireoidnih
hormona
Najce¹ce hipertireoidizam nastaje kao
posledica:
• Difuzne toksicne strume (Gravesova bolest ili
egzoftalmicna struma)
• Toksicne nodularne strume

Gravesova bolest je autoimuno oboljenje
koje se karakteri¹e nenormalnom
stimulacijom tireoidne ¾lezde
tireostimulirajucim antitelima koja deluju
preko TSH receptora.
Egzoftalmus – oftalmopatija mo¾e
izazvati ocne probleme: paralizu
ekstraokularnih mi¹ica, izvestan gubitak
vida u najte¾im slucajevima usled
edema papile, o¹tecenje ro¾njace.


Lecenje
• Farmakolo¹ko
• Hirur¹ko
<

[Bred]

               

FARMAKOTERAPIJA     GOJAZNOSTI
Radica Stepanoviæ-Petroviæ
Farmaceutski fakultet, Institut za farmakologiju
Beograd

• Gojaznost je multifaktorijalni poremeæaj energetskog bilansa u kome hronièni unos kalorija jeste veæi od njihove potro¹nje.
• Energetski bilans zavisi od unosa hrane, deponovanja energije u masnom tkivu i potro¹nje energije.


Homeostatska kontrola energetskog bilansa uloga leptina, insulina i hipotalamiènih peptida
• Pored leptina i insulina mnogi drugi faktori takodje imaju uticaja: drugi hormoni, neurotransmiteri i veliki broj medijatora koji se oslobadjaju iz masnog tkiva:
(a) stimulatori apetita (oreksigeni faktori) kao ¹to su melanin koncentri¹uæi hormon (MCH), oreksini A
i B, galanin, gama-aminobuterna kiselina (GABA), oslobadjajuæi faktor za somatotropin(GHRH), grelin;
i
(b) inhibitori apetita (anoreksigeni faktori) kao ¹to su kortikotropin oslobadjajuæi hormon (CRH), neurotenzin, TNF-α, interleukin-β (IL-1β), 5-hidroksitriptamin, glukagonu slièni peptidi, bombezin, ciliarni neurotropni faktor (CNTF) transkript regulisan kokainom i amfetaminom(CART) i faktor sitosti holecistokinin.


• Simpatikus igra znaèajnu ulogu u potro¹nji energije, ne samo u pogledu uticaja na rad KVS i skeletnih mi¹iæa za vreme fizièkog rada, veæ i u pogledu efekata na termogenezu. Termogeneza u smedjim i belim
masnim æelijama – mitohondrijalni razdvajajuæi protein koji razdvaja oksidativnu fosforilaciju; aktivacija β-receptora u smedjem masnom tkivu poveæava lipolizu i oksidaciju masnih kiselina,poveæavajuæi stvaranje toplote.
• BMI > 30 znaèajno poveæava rizik od nastanka dijabetesa 2; hiperholesterolemije; hipertenzije;
ishemijske bolesti srca; ¾uènih konkremenata; kancera kolona, dojke, prostate, ¾uène kese, jajnika i
uterusa; osteoartritisa; hiperurikemije; i hipogonadizma u mu¹karaca.
• Faktori koji doprinose gojaznosti su depresija, drugi psihosocijalni problemi i neki lekovi – antipsihotici, antidepresivi, antiepileptici, steroidi i antihipertenzivi.

Lekovi koji mogu dovesti do gojaznosti
• Fenotiazini (hlorpromazin > tioridazin ≥ trifluoperazin > mezoridazin > promazin
• ≥ mepazin ≥ perfenazin ≥ prohlorperazin ≥ haloperidol ≥ loksapin)
• Antidepresivi (amitriptilin > imipramine=doksepin = fenelzin > amoksapin=dezipramin = trazodon = tranilcipramin)
• Antiepileptici (valproati; karbamazepin)
• Steroidi (glukokortikoidi; megestrol acetat)
• Antihipertenzivi (terazosin)
Lekovi koji mogu dovesti do gubitka telesne mase
1. Antibiotici
2. NSAIL
3. SSRI
4. Metformin
5. Levodopa
6. ACEI
7. Ostali

• Kako nastaje gojaznost?
• Za¹to je tako te¹ko gojaznim ljudima da
oslabe i da odr¾e ni¾u te¾inu?
Zato ¹to je fiziolo¹ki imperativ odr¾anja energetskih zaliha organizma jedan od ¾ivotnih aksioma!!
Snaga odr¾anja energetskih zaliha organizma ravna je udaru iz topa, dok je snaga smanjenja energetskih zaliha organizma ravna udaru iz pi¹tolja.
Gojaznost je primarno poremeæaj energetskog bilansa, èije sve pojedinosti nisu u potpunosti razja¹njenje, ali mo¾e ukljuèiti sledeæe:
- Smanjeno stvaranje i/ili osetljivost na leptin ili druge senzore masti
- Nedostatke u hipotalamièkim neuronskim sistemima koji reaguju na leptin ili druge
senzore depoa masti
- Nedostatke u sistemima koji kontroli¹u potro¹nju energije
- Doprinos genetskih faktora

Farmakoterapija gojaznosti
Osnovu leèenja gojaznosti èine odgovarajuæa dijeta i poveæanje fizièke aktivnosti.
• Lekovi se uvek kombinuju sa odgovarajuæom dijetom i promenom ¾ivotnih navika. Oni se primenjuju samo kao deo dugotrajnog integrativnog terapijskog pristupa problemu smanjenja telesne te¾ine, koji pored primene leka obavezno obuhvata dijetu, izmene u pona¹anju , kao i poveæanu fizièku aktivnost.
• Lekovi koji se koriste u leèenju gojaznosti ne leèe gojaznost – posle prestanka primene, ako se nastavi sa ranijim naèinom ¾ivota, izgubljena te¾ina se vraæa.
Gubitak telesne te¾ine pobolj¹ava kontrolu dijabetesa melitusa i hipertenzije, i smanjuje rizik
od nastanka kardiovaskularnih oboljenja, ali koristi na duge staze je te¹ko proceniti obzirom
da se te¾ina èesto vraæa.
Leèenje se primenjuje samo u onih osoba koje ne reaguju na zadovoljavajuæi naèin na re¾ime za
mr¹avljenje koji ne ukljuèuju primenu leka (npr.dijeta, poveæana fizièka aktivnost), tj. ukoliko
tokom 3 meseca sprovodjenja ovih re¾ima ne mogu da postignu, ili odr¾e smanjenje te¾ine vi¹e
od 10%.

Leèenje bi trebalo prekinuti ukoliko je gubitak te¾ine manji od 5% u toku prvih 12 nedelja terapije, ili ako pacijent dobije na te¾ini u bilo kom trenutku terapije.
• Danas u svetu postoje samo 2 leka registrovana za leèenje gojaznosti: orlistat i sibutramin.
Rimonabant je uveden u terapiju jula 2008.godine, i za manje od godinu dana izbaèen iz
upotrebe (zbog psihijatrijskih ne¾eljenih efekata).
Mnogi potencijalni lekovi su u razlièitim fazama razvoja.
• Postoji malo podataka o tome kada treba primeniti jedan ili drugi lek, ali se orlistat preporuèuje
pacijentima koji uzimaju veliku kolièinu masti u ishrani dok se sibutramin preporuèuje onima koji
ne mogu da kontroli¹u unos hrane.

• Kombinacija orlistata i sibutramina je kontraindikovana, sve dok ne budu dobijene dodatne informacije o efikasnosti i bezbednosti ove kombinacije.
• Tireoidni hormoni nemaju primenu u tretmanu gojaznosti, izuzev u pacijenata sa
hipotireoidizmom. Primena diuretika, horionskog gonadotropina, ili amfetamina se ne preporuèuju u tretmanu gojaznosti.

• Izvestan gubitak te¾ine u pacijenata na terapiji orlistatom verovatno je posledica smanjenog unosa masti da bi se izbegao ne¾eljeni efekat – steatoreja.
Farmakokinetièki aspekti
• Orlistat se daje oralno (max 360 mg/dan) i izluèuje se fecesom a samo se minimalne kolièine resorbuju.
Ne¾eljeni efekti
• Èesti ne¾eljeni efekti su masna ili uljasta stolica, hitni nagoni za stolicu, poveæana uèestalost
defekacije, flatulencija. Redje se mogu javiti abdominalni i rektalni bolovi (GIT efekti minimizirani su smanjenjem unosa masne hrane).
U poslednje vreme je prijavljeno vi¹e od 10 sluèajeva hipertenzije.
Suplementarna terapija sa liposolubilnim vitaminima (posebno vitamin D) mogla bi se po potrebi
primeniti. Ukoliko su potrebni multivitaminski suplementi, treba da se uzimaju najmanje 2 sata
posle primene orlistata ili pre spavanja.

• Kontraindikacije za primenu orlistata su:
hronièni malapsorptivni sindrom, holestaza, trudnoæa i dojenje.
Orlistat ne bi trebalo propisivati deci(ispod 12 godina starosti).
• Najèe¹æe primenjivano sredstvo u tretmanu gojaznosti je metilceluloza. Pored metilceluloze
koriste se jo¹ i karaja, guar guma, agar, seme razlièitih Plantago vrsta. Smatra se da ovi proizvodi utièu na smanjeni unos hrane tako ¹to izazivaju oseæej sitosti, jer bubre zadr¾avajuæi vodu u lumenu creva , poveæavaju zapreminu crevnog sadr¾aja i tako ubrzavaju peristaltiku i deluju laksantno. Ali nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog efikasnosti ovih prirodnih proizvoda u leèenju gojaznosti.

LEKOVI SA CENTRALNIM DEJSTVOM
SIBUTRAMIN
• Mnogi lekovi koji suprimiraju apetit centralnim mehanizmima su povuèeni iz upotrebe usled:
izazivanja psihijatrijskih oboljenja i zavisnosti (amfetamini); oboljenja srèanih valvula i
pulmonalne hipertenzije (deksfenfluramin,fenfluramin i fentermin).
• Danas je u upotrebi sibutramin, kao deo terapije gojaznosti.

Mehanizam dejstva
• Sibutramin je inhibitor preuzimanja 5-HT/noradrenalina, a u manjoj meri i dopamina u presinaptièke nervne zavr¹etke u hipotalamusnim centrima za regulaciju unosa hrane. Sibutramin je razvijan kao antidepresiv, ali je kasnije pokazano njegovo dejstvo na gojaznost.
Farmakokinetièki aspekti
• Posle oralne primene (jednom dnevno, najèe¹æe ujutru) sibutramin se dobro i brzo resorbuje iz GIT-a. U znaèajnoj meri podle¾e metabolizmu prvog prolaza kroz jetru, pri èemu nastaju farmakolo¹ki aktivni metaboliti.
U obliku neaktivnih jedinjenja izluèuje se prete¾no urinom, a manjim delom preko stolice.

Ne¾eljeni efekti
• Najèe¹æa ne¾eljena dejstva su suvoæa usta, nesanica, opstipacija i glavobolja. Mogu se javiti tahikardija,palpitacije, hipertenzija. Srednji porast sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska iznosi 2-3 mmHg, a srednji porast srèane frekvencije 3-7 otkucaja u minuti. U pojedim sluèajevima javlja se veæi porast srèane frekvencije i krvnog pritiska. Takodje su zabele¾eni sluèajevi atrijalne fibrilacije i paroksizmalne supraventrikularne tahikardije.
• Sibutramin se ne primenjuje du¾e od 1 godine.
• Kontrindikacije za primenu sibutramina su:
anamnestièki podaci o poremeæajima ishrane (anorexia nervosa, bulimia nervosa); psihijatrijska
oboljenja; Tourette-ov sindrom; anamnestièki podaci o oboljenjima koronarnih arterija,kongestivnoj srèanoj insuficijenciji, tahikardiji, okluzivnom oboljenju perifernih arterija,aritmijama ili cerebrovaskularnom oboljenju(mo¾dani udar ili tranzitorni ishemièni napad); nekontrolisana ili lo¹e kontrolisana hipertenzija (>145/90 mmHg); hipertireoidizam; hipertrofija prostate; feohromocitom; glaukom uskog ugla; anamnestièki podaci o zloupotrebi lekova ili alkoholizam; trudnoæa ili dojenje.

LEKOVI U LEÈENJU
GOJAZNOSTI DANAS
• Danas postoje samo dva leka u tretmanu gojaznosti: orlistat i sibutramin. Svi su efikasni jedino ako se primenjuju sa kontrolisanim re¾imom ishrane, izmenom u pona¹anju i poveæanom fizièkom aktivno¹æu. Podno¹ljivost ni jednog od njih nije idealna a sibutramin mo¾e da izazove ubrzanje srèanog rada i poveæanje krvnog pritiska. Ovi lekovi se preporuèuju uglavnom gojaznim pacijentima koji imaju rizik
od nastanka bolesti koje su posledica gojaznosti. Za umereno gojazne i one osobe koje su nezadovoljne svojim punaèkim izgledom, va¾eæa preporuka je pridr¾avajte se dijete i ve¾bajte!!!

Izvor: Google
Originalni link -> http://supa.pharmacy.bg.ac.rs/assets/582