©TITASTA ®LEZDA - TIROIDEA

[Bred]

©titasta ¾lezda èoveka je te¹ka oko 20 g i sastoji se od 2 re¾nja, levog i desnog, koji su spojeni
tankom trakom endokrinog tkiva, istmusom.
®lezda ima folikularnu grañu. Pod svetlosnim mikroskopom se vidi da se ona sastoji od gusto
pakovanih folikula, okru¾enih vrlo bogatom mre¾om fenestriranih kapilara. Kapilari, limfni sudovi i
nervi nalaze se u intersticijumu, vezivnom tkivu izmeñu molekula. Zid folikula je izgrañen od
kockastih epitelnih æelija koje se zovu folikularne æelije ili tireociti. U unutra¹njosti folikula se nalazi
bistra te¾nost bogata proteinima koja se zove koloid. Jedan od sastojaka koloida je i glikoprotein
tireoglobulin na kome se vr¹i sinteza i deponovanje hormona tiroidee. Tireoglobulin sinteti¹u
folikularne æelije.
©titna ¾lezda je jedinstvena endokrina ¾lezda po tome ¹to se sinteza njenih hormona ne vr¹i u
¾lezdanom epitelu, veæ ekstracelularno, kao i po tome ¹to mo¾e da deponuje velike kolièine svojih
hormona. Visina tireocita zavisi od stepena stimulacije ¾lezde: kada je ona aktivna, epitel postaje
visokoprizmatièan, a kada je neaktivna epitelne æelije su zbog akumuliranog koloida spljo¹tene.
Glavni hormoni ¹titne ¾lezde su tiroksin - T4 (tetrajod tironin) i T3 - trijod tironin. U
cirkulaciji je prisutan u znatnoj kolièini i tzv. reverzni T3, ali je on biolo¹ki neaktivan.
Sinteza tiroidnih hormona
Po¹to su hormoni tiroidee jodirani derivati amino kiseline tirozina za njihovu sintezu je
neophodan jod i intenzitet sinteze u du¾em periodu zavisi od adekvatnog snabdevanja egzogenim
jodom. Hrana je najva¾niji izvor jodida, koji se u njoj nalaze vezan, u obliku organskih i neorganskih
jedinjenja. Jodid se brzo apsorbuje iz digestivnog trakta i veæinom se rasporeñuje u ECT, odakle ga
preuzimaju i folikuli ¹titne ¾lezde.
Metabolizam joda koji vodi do biosinteze hormona odvija se u tri koraka:
1. aktivni transport jodida u folikule
2. oksidacija jodida u jod
3. jodinacija tirozil ostataka tireoglobulina.
Aktivni transport jodida. U bazolateralnoj membrani folikularnih æelijama se nalazi jedan
transportni mehanizam za jodid, pumpa za jodid. Unutra¹njost folikularne æelije elektronegativna u
odnosu na intersticijelnu teènost, ali i u odnosu na koloid. Zbog toga se jodid kroz bazolateralnu
membranu transportuje aktivno, nasuprot elektriènom gradijentu. Sam mehanizam ovog transporta nije
poznat; zna se da tro¹i energiju, i verovatno je kontransport sa Na+. Aktivni transport jodida naziva se
hvatanje jodida jer on koncentri¹e J- u tireocitu. Koncentracija je normalno oko 30 puta veæa nego u
krvi. Iz tireocita jodid difunduje kroz apikalnu membranu u koloid u pravcu elektrohemijskog
gradijenta.
Kada se jodid nañe u koloidu odmah dolazi do oksidacije jodida u elementarni jod ili aktivni
oblik joda J2
-. Reakciju katalizuje enzim tiroid peroksidaza.
Sledeæi korak je jodinacija tirozil ostataka tireoglobulina. Tireoglobulin sadr¾i 140
tirozinskih ostataka po molekulu, ali samo 1/4 ovih ostataka je po lokalizaciji u molekulu dostupna za
jodinaciju. Reakcija kuplovanja joda sa tirozil ostacima zahteva aerobne uslove i katalizovana je istom
peroksidazom koja vr¹i oksidaciju jodida. Prvo nastaju monojod tirozin (MJT) i dijod tirozin (DJT),
a iz njih oksidativnom kondenzacijom T3 i T4. T4 nastaje fuzijom 2 molekula DJT. U humanom
tireoglobulinu odnos T4:T3 je oko 13:1, a sekretira se 10 puta vi¹e T4.
Deponovanje i oslobañanje hormona
Sintetisani T3 i T4 ostaju deponovani u koloidu kao delovi molekula tireoglobulina. Kolièina
deponovanih hormona je velika, èak tolika da po prestanku sinteze hormona jo¹ 2 nedelje mo¾e da
odr¾ava normalna koncentracije T3 i T4 u serumu.
2
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
Na koji naèin se hormoni iz koloida transportuju u krv? Kada je ¾lezda stimulisana, na
apikalnoj membrani folikularnih æelija se pojavljuju pseudopodije i procesom endocitoze sitne kapljice
koloida se otkidaju iz lumena i uvlaèe u citoplazmu tireocita. Istovremeno, lizozomi migriraju iz
bazalnog ka apikalnom delu æelije i fuzioni¹u se sa kapljicama koloida. Zatim proteaze iz lizozoma
hidrolizuju tireoglobulin i odvajaju T3 i T4. Na koji naèin hormoni napu¹taju ¾lezdu, ne zna se taèno;
najverovatnije se radi o difuziji s obzirom na liposolubilnost hormona. Oni prolaze kroz æelijsku
membranu, bazalnu membranu i zid fenestriranih kapilara i ulaze u cirkulaciju.
Transport hormona u krvi
U plazmi egzistiraju razlièiti jodotironini i njihovi metaboliti, ali su najzastupljeniji T4, T3 i rT3.
U najveæoj koncentraciji je prisutan T4 i verovatno jedino on direkto potièe iz ¾lezde, dok najveæi deo
T3 u plazmi potièe iz perifernih tkiva, pre svega iz jetre, gde nastaje monodejodinacijom, tj.
uklanjanjem jednog atoma J iz T4.
T4 i T3 cirkuli¹u u krvi skoro potpuno vezani za proteine. Normalno je oko 0.03% ukupnog T4
u plazmi i oko 0.3% T3 slobodno. Meñutim, te male slobodne frakcije su biolo¹ki aktivne, ne samo u
smislu delovanja na ciljna tkiva veæ i ispoljavanja negativne povratne sprege na hiofizu. Vezivanje T3
i T4 za proteine plazme je èvrsto, ali reverzibilno. T4 se najveæim delom vezuje za tiroksin vezujuæi
globulin (TBG) i tiroksin vezujuæi prealbumin (TBPA), a vrlo malo za albumine. T3 je uglavnom
vezan za TBG.
Sintezu TBG u jetri stimuli¹e estradiol i zato je nivo ovog proteina poveæan u trudnoæi.
Polu¾ivot T4 je vrlo dug, 5 do 7 dana, dok je polu¾ivot T3 1 do 3 dana.
Delovanje tiroidnih hormona
Hormoni tireoidee, kao liposolubilni, difunduju kroz æelijsku membranu. Meñutim, izgleda da
se u neke tipove æelija (hepatocite, fibroblaste, skeletne mi¹iæne æelije) transport obavlja preko nosaèa
koji tro¹i energiju.
U æeliji se veæina, ako ne i celokupni, T4 konvertuje u T3, koji je oko 5 puta biolo¹ki aktivniji
od T4. T3 prelazi u jedro gde se vezuje za specifiène receptore (T3 vezujuæa sekvenca DNK - deo
gena) visokog afiniteta. U svakom sluèaju, vezivanjem hormona receptor se aktivira i inicira proces
transkripcije, odnosno sinteze razlièitih proteina. Smatra se da su praktièno svi efekti tiroidnih
hormona posledica enzimskih i drugih delovanja novosintetisanih proteina.
Hormoni tiroidee imaju veoma ra¹irena delovanja i mo¾e se reæi da nema tkiva ili organa koji
nije pogoñen manjkom ili vi¹kom ovih hormona.
1. Uticaj na kalorigenezu (stvaranje toplote). Najupadljivije delovanje tiroidnih hormona
jeste poveæanje bazalnog intenziteta potro¹nje kiseonika i produkcija toplote. Ovaj efekat se javlja u
svim organima izuzev u mozgu, adenohipofizi, gonadama, limfnim èvorovima i slezini. Posle
operativnog uklanjanja ¾lezde, vrednost bazalnog metabolizma opada za 40%, dok kod hiperfunkcije
tiroidee bazalni metabolizam mo¾e da se poveæa za 80%.
Taèan mehanizam kalorigenog delovanja tiroidnih hormona nije poznat. Oni:
• direktno utièu na metabolièke procese u mitohondrijama, koji i tro¹e najvi¹e kiseonik.
• stimuli¹u sintezu enzima respiratornog lanca.
• ima mi¹ljenja da tiroidni hormoni poveæavaju i broj i aktivnost mitohondrija, mada taj
efekat mo¾e da bude i posledica, a ne samo uzrok, poveæane aktivnosti æelija.
• oni posebno poveæavaju aktivnost Na,K-ATPaze. Ova pumpa tro¹i veliku kolièinu energije
u organizmu, pri èemu se i oslobañaju znatne koliæine toplote, pa je moguæe da je to jedan
od mehanizama kalorigenog delovanja hormona tiroidee.
• poveæavaju koncentraciju 2,3-difosfoglicerata u eritrocitima i disocijaciju hemoglobina
3
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
2. Metabolièki efekti. Efekat hormona tiroidee na metabolizam proteina zavisi od njihovog
nivoa u krvi. Normalno, u fiziolo¹kim koncentracijama oni stimuli¹u sintezu proteina, ali ne svih istim
intenzitetom. Meñutim, u farmakolo¹kim dozama, usled stimulacije sinteze katabolitièkih enzima,
dominira razgradnja proteina. Zbog toga kod hiperfunkcije ¾lezde dolazi do gubitka mi¹iæne mase i
izra¾ene mi¹iæne slabosti.
Tiroidni hormoni utièu praktièno na sve aspekte metabolizma ugljenih hidrata, ali ti efekti
veæinom zavise ili su modifikovani drugim hormonima, pre svega insulinom i adrenalinom. U
fiziolo¹kim koncentracijama tiroidni hormoni potenciraju delovanje insulina na glikogenezu i
iskori¹æavanje glukoze. U visokim koncentracijama, meñutim, deluju hiperglikemièno jer poveæavaju
aktivnost enzima jetre ukljuèenih u glukoneogenezu.
Tiroidni hormoni utièu i na sve aspekte metabolizma masti, ukljuèujuæi sintezu, mobilizaciju i
degradaciju. Neto efekat je jaèe lipolitièko od lipogenog delovanja i mobilizacija masti iz depoa u
adipoznom tkivu i poveæanje koncentracije slobodnih masnih kiselina u plazmi. Tiroidni hormoni
stimuli¹u oksidaciju slobodnih masnih kiselina, pa i na taj naèin doprinose kalorigenom efektu. Oni
sni¾avaju nivo holesterola u krvi teko ¹to stimuli¹u sintezu receptora LDL u jetri i tako poveæavaju
uklanjanje holesterola iz cirkulacije. Ovo delovanje nije kori¹æeno u terapijske svrhe.
3. Sinergistièko delovanje sa kateholaminima. Odreñeni efekti tiroidnih hormona, kao ¹to su
ubrzanje rada i poveæavanje kontraktilnosti srca, poveæanje motorne aktivnosti, ekscitacija CNS,
identièna su delovanjima kateholamina. Tiroidni hormoni ne utièu na nivo cirkuli¹uæih kateholamina,
veæ je sinergizam u delovanju ovih hormona najverovatnije posledica stimulatornog delovanja
hormona tiroidee na sintezu b adrenergiènih receptora. Sinergizam izmeñu kateholamina i tiroidnih
hormona je izgleda neophodan za maksimalnu termogenezu, glikogenolizu, lipolizu i glukoneogenezu.
4. Jedno od glavnih delovanja tiroidnih hormona je na rast i sazrevanje. Ovi hormoni su
neopodni za rast organizma u detinjstvu. Kod hipofunkcije tiroidee u detinjstvu javlja se izra¾eno
zaostajanje u rastu. Efekat je indirektan; hormoni tiroidee su potrebni da bi se ispoljilo stimulatorno
delovanje glukokortikoida na sintezu hormona rasta.
5. Tiroidni hormoni imaju kljuènu ulogu u razvoju nervnog sistema i to naroèito mozga. Oni
su potrebni za grananje aksona i proces mijelinizacije. Kod uroñenog i neleèenog nedostatka ovih
hormona javljaju se te¹ka i ireverzibilna o¹teæenja CNS, poznata kao kretenizam.
Hormoni tiroidee utièu i na CNS odraslih osoba. Oni poveæavaju budnost, osetljivost na
razlièite stimuluse, glad, kapacitet za uèenje i pamæenje. Normalni emocionalni tonus takoñe zavisi od
ovih hormona.
6. Tiroidni hormoni igraju va¾nu ulogu u reprodukciji i kod mu¹karaca i kod ¾ena. Poremeæaji
funkcije ove ¾lezde uvek su praæeni i poremeæajima reproduktivne funkcije.
Lista delovanja tiroidnih hormona navedenim efektima nije iscrpljena.
Regulacija sekrecije tiroidnih hormona
Aktivnost tiroidee se nalazi pod primarnom kontrolom hipotalamo-hipofizne osovine. Dodatni
mehanizam je autoregulacija.
Glavni regulator aktivnosti tiroidee je tireotropni hormon ili tireostimulin (TSH) koga
produkuju tireotropne æelije adenohipofize. TSH je veliki glikoprotein koji sadr¾i alfa i beta
subjedinicu. Alfa subjedinica je odgovorna za delovanje. Efekat TSH se ostvaruje posredstvom
cAMPa i sekundarnih glasnika nastalih hidrolizom fosfatidil inozitola.
TSH do ¹titne ¾lezde sti¾e sistemskom cirkulacijom i stimuli¹e sve faze u sintezi i sekreciji
njenih hormona, kao i protok krvi kroz ¾lezdu. Ovaj efekat je vrlo brz. Odlo¾eni efekti TSH su
hipertrofija i hiperplazija folikularnih æelija i rast ¾lezde.
Sekrecija TSH je reciproèno regulisana od strane 2 glavna faktora:
4
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
• Jedan je hormon hipotalamusa, hormon koji oslobaña tireotropin (TRH)
• Drugi je negativna povratna sprega hormona tiroidee.
TRH je tripeptid koga stvaraju neurosekretne æelije nukleusa supraoptikusa i nukleusa
paraventrikularisa hipotalamusa. Portalnim krvotokom hipofize on se transportuje do tireotropnih
æelija adenohipofize i brzim delovanjem preko Ca++ kao drugog glasnika stimuli¹e egzocitozu,
odnosno oslobañanje TSH. Sporijim delovanjem stimuli¹e i sintezu TSH.
Glavn mesto delovanja negativne povratne sprege hormona tiroidee je hipofiza, ali oni deluju i
na nivou hipotalamusa. Negativnom povratnom spregom utièe samo slobodna frakcija hormona u krvi.
T4 mora da se konvertuje u T3, a mehanizam dejodinacije je prisutan i u tireotropnim æelijama i u
neurosekretnim æelijama hipotalamusa koje produkuju TRH. Mehanizam kojim hormoni tiroidee
inhibiraju sintezu i oslobañanje TSH i antagonizuju efekat TRH nije poznat.
Autoregulacioni mehanizam tiroidee odr¾ava nepromenjen intenzitet sinteze hormona uprkos
promenama u uno¹enju joda, ali je njegov kapacitet ogranièen.
HORMONSKA KONTROLA NIVOA KALCIJUMA I FOSFATA
Ca++ ima brojne vitalne uloge u organizmu:
1. Stabilizuje membranski potencijal nervnih i mi¹iænih æelija
2. Neophodan je za kontrakciju svih tipova mi¹iænih æelija
3. Neophodan je za proces koagulacije krvi
4. Za procese sekrecije, tj. za egzocitozu
5. Ca++ je drugi glasnik
6. Potreban je za deobu i rast æelija
7. Potreban je za sintezu mleka
8. Izgrañuje kosti i zube.
S obzirom na kljuène uloge koje kalcijum ima, njegova koncentracija u plazmi se odr¾ava u
vrlo uskim granicama oko 10 mg/100 ml ili 2.5 mmol/l krvi. Ta koncentracija se odr¾ava ravnote¾om
izmeñu apsorpcije kalcijuma u digestivnom traktu, ekskrecije preko bubrega i deponovanja u kostima.
Regulacija ravmote¾e Ca++ u organizmu je u tesnoj vezi sa odr¾avanjem ravnote¾e PO4, mada je
regulacija fosfata manje precizna.
U kostima se nalazi oko 1 kg ili 99% ukupnog kalcijuma u organizmu.
Ko¹tano tkivo je èvrsto vezivno tkivo koje se sastoji od æelija i kalcifikovanog
ekstracelularnog matriksa. Ekstracelularni matriks obrazuju neorganski, mineralni deo koji je uronjen
u mre¾u potpornog organskog materijala. Mineralna frakcija matriksa se sastoji uglavnom iz
Ca3(PO4)2 u formi kristala hidroksiapatita. Op¹ta formula hidroksiapatita je Ca10(PO4)6(OH)2.
Mineralni deo kosti èini oko 1/4 volumena ili 1/2 te¾ine kosti.
Organska komponenta matriksa kosti se zove osteoid. 95% osteoida èini kolagen kolagen
slièan onome u tetivama i ko¾i. Ostalih 5% je cementna supstanca, sme¹a razlièitih glikoproteina i
mukopolisaharida.
Iglièasti kristali hidroksiapatita su rasporeñeni du¾ kolagenih vlakana, a sve je okru¾eno
amorfnom cementnom supstancom.
Æelije ko¹tanog tkiva su: osteoblasri, osteociti i osteoklasti. One su odgovorne za formiranje
kostiju i resorpciju ili razgradnju formiranih kostiju.
Osteoblasti su u nizu lokalizovani na spolja¹njoj i unutra¹njoj (u ¹upljinama kosti) povr¹ini
kostiju i oni vr¹e sintezu osteoida. Sadr¾e brojne citoplazmatiène nastavke spojene neksusima preko
kojih se ostvaruje veza izmeñu susednih osteoblasta, kao i sa osteocitima u samoj kosti.
Poèetna faza u stvaranju kosti je sinteza kolagena, njegova polimerizacija u vlakna i formiranje
osteoida. Kako se osteoid formira, u njemu ostaju zarobljeni osteoblasti koji gube sposobnost sinteze

[Bred]

osteoida i oni se nazivaju osteociti.
5
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
Nekoliko dana po formiranju osteoida, na povr¹ini kolagenih vlakana poèinju da se talo¾e soli
Ca++. Do nastajanja krajnjeg produkta, kristala hidroksiapatita, proñe i nekoliko nedelja. Prvo se talo¾e
amorfne soli Ca i PO4, a zatim se one nedeljama pretvaraju u kristale hidroksiapatita.
Unutra¹nji osteociti ostaju u kanalikulima koji pro¾imaju mineralizovanu kost i u kontaktu su
sa ECT. U kanalikulima su steociti u meñusobnom kontaktu preko dugih citoplazmatiènih nastavaka.
Kroz ove nastavke Ca i PO4 se iz teènosti kanalikula transportuju u ECT. Kanalikuli su u kontaktu sa
ekstracelularnim prostorom Haversovog kanala, u kome se nalaze krvni sudovi. Kroz kanalikule se
transportuju hranljive materije, hormoni koji reguli¹u rast i razvoj kostiju, ali i kalcijum.
Osteoklasti su æelije koje vr¹e resorpciju ili razgradnju kostiju. One potièu iz cirkuli¹uæih
monocita i nastaju njihovom fuzijom. Zbog toga su to velike, vi¹ejedarne æelije. Povr¹ina osteoklasta
koja je u kontaktu sa ko¹tanom masom je nabrana u cilju poveæanja povr¹ine kontakta. Osteoklasti
sekretiraju mleènu i hijaluronsku kiselinu i proteolitièke enzime (kiselu fosfatazu) u ekstracelularni
prostor uz kost. Kisela sredina poveæava rastvorljivost minerala, a proteolitièki enzimi razla¾u organski
matriks.
Preoblikovanje (remodeliranje) kostiju
I kada se zavr¹i linearni rast kostiju, otprilike sa zavr¹etkom puberteta, u ko¹tanom tkivu se
neprestano odigravaju procesi sinteze i razgradnje i taj fenomen se zove preoblikovanje kostiju.
Proces se odigrava na spolja¹njim povr¹inama svih kostiju i na unutra¹njim povr¹inama kostiju oko
¹upljina u kojima se nalazi ko¹tana sr¾. To je uglavnom lokalni proces za koji su odgovorne male
populacije æelija ko¹tanog tkiva.
Sinteza kostiju se vr¹i aktivno¹æu osteoblasta, a razgradnja aktivno¹æu osteoklasta. Normalno je
sinteza uravnote¾ena sa razgradnjom kostiju, pa ukupna masa kostiju ostaje ista.
Neprestano remodeliranje kostiju ima veliki znaèaj:
1. Zahvaljujuæi tom procesu, kosti stalno prilagoñavaju svoju èvrstinu, pa èak i oblik, stepenu
mehanièkog optereæenje.
2. Novi organski matriks obezbeñuje kostima u normalnim uslovima èvrstinu, jer su stare
kosti krte i lomljive.
3. Posledica remodelovanja je i kontinuiran protok Ca i PO4 u kosti i iz kostiju.
Regulacija homeostaze Ca++
Od 1 kg kalcijuma koji se nalazi u kostima, 1% mo¾e lako da se izmenjuje izmeñu kostiju i
ECT. Lako izmenjivi rezervoar kalcijuma u kostima lokalizovan je na povr¹ini kostiju i u
novoformiranim kostima i uglavnom ga èine amorfne soli. Slobodan, jonizovan kalcijum iz ECT
egzistira u hemijskom ekvilibrijumu sa kalcijumom u obliku amorfnih soli u kostima. Iz
lakoizmenjivog rezervoara kalcijum mo¾e brzo da se transportuje jer transport zavisi samo od fizièkih
procesa, a nije hormonski regulisan. Ovaj mehanizam regulacije kalcijuma u plazmi, iako brz, ima vrlo
oganièen kapacitet, zbog male kolièine kalcijuma u lakoizmenjivom rezervoaru.
Glavni mehanizam regulacije nivoa kalcijuma u ECT je hormonski. Mada je sporiji od
nehormonskog, on mo¾e da prouzrokuje pomeranje velikih kolièina kalcijuma u du¾em vremenskom
periodu. U regulaciji kalcijuma u ECT u¾estvuju 3 hormona: parathormon (PTH), kalcitonin i vitamin
D3 hormon. Delovanja sva tri hormona su meñusobno povezana. Fiziolo¹ki znaèaj èetvrtog hormon,
“proteina srodnog PTH-u” nije utvrñrn; on deluje na jedan tip receptora za PTH, a èesto ga sekretiraju
maligne æelije.
PARATHORMON (PTH)
PTH je peptidni hormon (84 aminokiseline) koga stvaraju paratiroidne ¾lezde. Kod èoveka
obièno postoje 4 paratiroidne ¾lezde, koje su u parovima postavljene na dorzalnoj povr¹ini svakog
lobusa tiroidee. Zbog uloge u regulaciji koncentracije kalcijuma u ECT, PTH je neophodan za ¾ivot.
6
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
Uklanjanje paratiroidnih ¾lezda, a bez supstitucije hormona, u roku od 2 do 3 dana dovodi do smrti
usled hipokalcemiène tetanije. Poèetni znaci ovog stanja su spazam mi¹iæa ¹ake i stopala, a smrt
nastupa zbog paralize respiratornih mi¹iæa usled hipokalcemiène tetanije.
Delovanja PTH
Osnovno delovanje PTH je odr¾avanje ili poveæavanje koncentracije Ca++ u plazmi. On to
posti¾e stimulacijom prelaska Ca u krv iz kostiju, tubularne teènosti bubrega i digestivnog trakta
(creva). Drugi znaèajan efekat je smanjenje ili spreèavanje porasta nivoa PO4 u krvi, stimulacijom
njihove ekskrecije urinom.
Za PTH postoje 3 tipa receptora: za dva je II glasnik cAMP, a za treæi, koji vezuje i “protein
srodan PTH-u”, II glasnici su diacil glicerol i Ca.
Na nivou bubrega PTH stimuli¹e mehanizam aktivnog transporta kojim se kalcijum
reapsorbuje u distalnim tubulima, pa kao rezultat dolazi do smanjene ekskrecije kalcijuma urinom.
PTH inhibira reapsorpciju fosfata u proksimalnm tubulima, ¹to za posledicu ima fosfaturiju, tj.
ekskreciju fosfata urinom, a smanjenje nivoa ovog jona u plazmi. Fosfaturièan efekat PTH je vrlo
bitan, jer ostalim delovanjima PTH te¾i da poveæa koncentraciju oba jona u ECT. U uslovima
simultanog poveæanja koncentracija kalcijuma i fosfata u krvi, jednostavno bi do¹lo do njihovog
talo¾enja u kostima i drugim kritiènim organima, i koncentracija kalcijuma u krvi se ne bi poveæala,
¹to je bila svrha delovanja PTH.
Pored delovanja na reapsorpciju kalcijuma i fosfata, PTH u bubrezima poveæava aktivnost
enzima 1 α hidroksilaze koji katalizuje drugu hidroksilaciju vitamina D. Time se vitamin D prevodi u
hormonski aktivan metabolit 1,25-dihidroksi-holekalciferol, koji takoñe uèestvuje u kontroli
homeostaze kalcijuma.
U kostima PTH ima nekoliko delovanja, koja se svode na inhibiciju formiranja kostiju i
stimulaciju resorpcije kostiju praæenu mobilizacijom kalcijuma iz kostiju.
Od æelija ko¹tanog tkiva receptore za PTH imaju osteoblasti, osteociti i prekursori, ali ne i zreli
osteoklasti.
Delovanje PTH na kosti se ostvaruje preko osteoklasta. Meñutim, kako oni nemaju receptore
za PTH, verovatno ih aktiviraju citokini koje stvaraju prekursori osteoklasta i osteoblasti u odgovor na
PTH. Postojeæim osteoklastima se poveæava aktivnost, ali je pod uticajem PTH ubrzano i sazrevanje
nezrelih osteoklasta, èime se poveæava i broj osteoklasta.
PTH deluje i na osteoblaste, ali tako da izaziva neto resorpciju kosti. Naime, ovaj hormon
inhibira sintezu kolagena u osteoblastima a stimuli¹e sintezu proteaza koje degradiraju matriks.
Na nivou gastrointestinalnog trakta PTH verovatno nema direktno delovanje, ali ima
indirektno. Stimulacijom aktivacije vitamin D hormona, PTH indirektno stimuli¹e apsorpciju
kalcijuma i fosfata u digestivnom traktu.
Regulacija sekrecije
Glavni stimulus za skreciju PTH je smanjenje koncentracije kalcijuma u plazmi. Pad
koncentracije kalcijuma u plazmi brzo i direktno stimuli¹e partairoidne ¾lezde da sekretiraju hormon.
Intenzitet sekrecije PTH je proporcionalan stepenu hipokalcemije. Istovremeno stimulisana je i sinteza
hormona.
Na membranama æelija koje sinteti¹u PTH postoje receptori ili senzori za Ca++ koji brzo
reaguju na promene koncentracije Ca u ECT. Kada se koncentracija Ca poveæa, receptori se aktiviraju
i preko DAG, IP3 i intracelularnog Ca kao drugih glasnika inhibiraju egzocitozu granula koje sadr¾e
PTH. Prilièno je neuobièajeno da porast intracelularne koncentracije Ca inhibira egzocitozu.
KALCITONIN
7
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
Kalcitonin (CT) je peptidni hormon (32 aminokiseline) koga kod ljudi produkuju
parafolikularne ili C-æelije tiroidee. Ove æelije se nalaze u intersticijumumu ¾lezde. Zbog toga se CT
nekad naziva i tireokalcitonin.
Delovanja kalcitonina
Kalcitonin sni¾ava i koncentraciju kalcijuma i koncentraciju fosfata u plazmi. To se ostvaruje,
pre svega, njegovim delovanjem na ko¹tano tkivo, mada ima izvesna, vrlo slaba delovanje i na nivou
bubregai tankog creva.
U kostima su glavne ciljne æelije za kalcitonin osteoklasti. CT deluje preko cAMPa i inhibira
aktivnost osteoklasta, dok dugoroèno inhibira i sazrevanje osteoklasta.
Regulacija sekrecije
Kalcitonin se, kao i PTH, sekretira u odgovor na promenu koncentracije Ca u plazmi, samo
¹to oslobañanje CT stimuli¹e poveæana koncentracija kalcijuma u plazmi.
Pored toga, nekoliko gastro-intestinalnih hormona (posebno gastrin) stimuli¹u sekreciju CT.
Ovaj odgovor verovatno koordinira uno¹enje kalcijuma hranom i njegovo deponovanje u kostima
spreèava tzv. postprandijalnu hiperkalcemiju.
Uprkos jasnom biolo¹kom efektu kalcitonina, uèinak ovog hormona u regulaciji nivoa
kalcijuma kod odraslih je vrlo slab. I kod potpunog deficita hormona i kod hiperfunkcije
parafolikularnih æelija ne javljaju se poremeæaji u metabolizmu i nivou kalcijuma i fosfata.
Razlozi za to su sledeæi:
1. Svako smanjenje koncentracije Ca u krvi stimuli¹e sekreciju PTH koji poveæava nivo Ca u
krvi.
2. Promet Ca kod odraslih je vrlo mali, tako da kad se pod uticajem kalcitonina poveæa
deponovanje u kostima, to se praktièno ne refflektuje na koncentraciju u krvi. Meñutim,
kod dece, koja unose znatno vi¹e Ca i kod kojih se velike kolièine Ca ugrañuju u kosti koje
rastu, efekat kalcitonina je izra¾eniji.
Kontrolni sistem koji reguli¹e sekreciju PTH mnogo je slo¾eniji od onoga ukljuèenog u
regulaciju kalcitonina, pa kod odraslih dugoroèno koncentraciju Ca u krvi reguli¹e samo PTH.
Pretpostavlja se da kalcitonin ima ulogu u rastu skeleta kod dece, jer se kod njih sekretira u
veæoj kolièini. Moguæe je i da u graviditetu, kada su jako poveæane potrebe za kalcijumom, ¹titi skelet
majke. Kako je koncentracija kalcitonina kod ¾ena ni¾a nego kod mu¹karaca, i jo¹ opada sa godinama,
moguæe je da je nedostatak kalcitonina uzrok ubrzane razgradnje kostiju kod ¾ena posle menopauze.
Zato se CT koristi za spreèavanje osteoporoze kod ¾ena u menopauzi.
VITAMIN D HORMON
Treæi hormon koji uèestvuje u regulaciji nivoa kalcijuma u krvi je vitamin D, odnosno njegov
metabolit koji deluje kao aktivan hormon.
D vitamini imaju steroidnu strukturu i derivati su holesterola. Prirodna forma je vitamin D3 ili
holekalciferol. On mo¾e da potièe iz hrane ¾ivotinjskog porekla ili mo¾e da se formira u ko¾i iz
prekursora 7-dehidro holesterola, a pod uticajem UV zraka. Vitamin D2 ili ergokalciferol je forma
koja je prisutna u biljkama i predstavlja znaèajan izvor vitamina D iz hrane. D2 se metaboli¹e na isti
naèin i u osnovi ima ista delovanja kao vitamin D3. Vitamin D i njegovi metaboliti cirkuli¹u u plazmi
vezani za “vitamin D vezujuæi protein”.
Vitamini D2 i D3, sami po sebi, nisu biolo¹ki aktivni. Hormonski aktivna forma nastaje
modifikacijom ovih neaktivnih molekula u jetri i bubrezima. Modifikacija ukljuèuje prvo
hidroksilaciju na 25. C atomu. Ona se odigrava u jetri i katalizovana je specifiènim enzimom. Nastali
25-OH-vitamin D3 putem krvi sti¾e u bubrege i u æelijama proksimalnog tubula vr¹i se hidroksilacija
8
XIV– II 2006. B.PLEÆA©
25-OH-vitamina D3 u 1,25-dihidroksi-vitamin D3. Reakciju katalizuje enzim 1 α hidroksilaza koji se
nalazi u mitohondrijama. 1,25-Dihidroksi-holekalciferol funkcioni¹e kao hormon.
Delovanja vitamin D hormona (VDH)
Receptori za vitamin D hormon se nalaze u citoplazmi, a mehanizam njegovog delovanja je isti
kao kod steroidnih hormona.
Delovanja VDH se mogu podeliti u dve kategorije:
• delovanja na klasièna ciljna tkiva (tanko crevo, bubreg i kosti) u cilju regulacije homeostaze
kalcijuma i fosfata i integriteta kostiju i
• generalizovana delovanja koja reguli¹u rast razlièitih tipova æelija.
U digestivnom traktu VDH stimuli¹e apsorpciju kalcojuma. On poveæava sintezu vezujuæih
proteina za Ca (naroèito familiju kalbindin D) u enterocitima i sve faze transporta Ca kroz ove æelije.
VDH poveæava i apsorpciju fosfata u tankom crevu, ali je taj efekat manje znaèajan jer se
fosfati lak¹e apsorbuju.
U bubregu VDH poveæava reapsorpciju kalcijuma u distalnom tubulu, ali znatno slabije od
PTH. Za razliku od PTH, VDH stimuli¹e i reapsorpciju fosfata u proksimalnom tubulu.
Delovanja VDH na kosti su kompleksna i rezultat direktnih i indirektnih uticaja.
Direktan efekat VDH je mobilizacija kalcijuma iz kostiju. Receptore za hormone imaju
osteoblasti i prekursori osteoklasta. Kao i PTH, VDH stimuli¹e razvoj zrelih osteoklasta, poveæava
njihov broj, a osteoklasti vr¹e osteolizu kosti.
Meñutim, glavni efekti VDH na kosti su indirektni: poveæavajuæi apsorpciju kalcijuma i
fosfata u tankom crevui reapsorpciju ovih jona u bubregu, VDH poveæava koncentraciju kalcijuma i
fosfata u krvi i ekstracelularnoj teènosti (ECT), pa je vi¹e ovih minerala dostupno za mineralizaciju
novosintetisanog organskog matriksa osteoida.
Izgleda paradoksalno da je direktan efekat VDH na kosti suprotan glavnom delovanju hormona
na kosti. Danas je op¹teprihvaæena hipoteza da je antirahitièno delovanje VDH uglavnom indirektno.
Istovremeno poveæanje koncentraciju kalcijuma i fosfata u krvi i ECT rezultuje neto mineralizacijom
kostiju. Ti indirektni efekti prevazilaze i maskiraju direktno delovanje VDH na razgradnu kosti.
Kod deficita vitamina D nagomilava se nemineralizovan osteiod i novoformirane kosti su slabe
i podlo¾ne deformacijama (rahitis kod dece).
Regulacija formiranja vitamin D hormona
Formiranje 1,25-dihidroksi-holekalciferola je visoko regulisan proces.
Formiranje stimuli¹u:
1. Deficit vitamina D
2. Hipokalcemija
3. Hipofosfatemija
4. PTH
Formiranje 1,25-dihidroksi-holekalciferola inhibira se stvaranjem biolo¹ki neaktivnog
metabolita u bubregu: 24,25 dihidroksi-holekalciferola. To se de¹ava u uslovima:
1. Vi¹ka vitamina D ili vitamin D hormona
2. normalnog ili poveæanog nivoa Ca u ECT
3. normalnog ili poveæanog nivoa PO4 u ECT.