Neoplazija

[Bred]

NEOPLAZIJA


Onkologija:  nauka o tumorima (grèki, onkos = tumor + logia = nauka)
Neoplazija:  novi rast (ukazuje na autonomiju sa gubitkom odgovora na kontrolu rasta)


Neoplazma

•   Transformacija normalne u malignu “neoplastiènu” æeliju mo¾e biti izazvana fizièkim (jonizujuæe zraèenje, UV zraci), hemijskih (sastojci duvanskog dima) i biolo¹kim (onkogeni DNK: papova-, hepatitis B-, adeno-, herpes-,  pox virusi; onkogeni RNK retrovirusi, Helicobacter pilory)  agensima   (kancerogenima) koji direktno i ireverzibilno menjaju æelijski genom, dovode do fizièke, hemijske i biolo¹ke kancerogeneze.



Tipovi neoplazmi


Benigne: lokalizovane  i mogu se hirur¹ki odstraniti; patcijent obièno pre¾ivljava.
Maligne: invazivni tumori sposobni da izvr¹e destrukciju tkiva i da se pro¹ire na udaljena mesta (metastaze); mogu dovesti do smrti pacijenta.


BENIGNI vs. MALIGNI

   Benigni   Maligni

Struktura   Slièna normalnim æel.
(dobro diferentovanim)   Abnormalna;
manje sl. normalnoj
Mitoze   Retke   Relativeno èeste
Rast   Ekspanzivan   Invazivan
Brzina rasta   Sporo rastu   Brzo rastu
Du¾ina rasta   Rast se mo¾e zaustaviti   Retko prestaju da rastu
Inkapsuliranost   Obièno jesu   Retko
Metastaze   Ne daju   Èesto daju
Efekti na domaæina   O¹teæujuæi vezano za lokaciju i komplikacije   Znaèajno o¹teæujuæi zbog invazije & metastaza







•   NEOPLAZMA (NEOPLAZIJA)
–   “Novi izrastak”
–   Abnormalna tkivna masa koja ynatno br¾e raste od okolnog tkiva, èiji rast nije kordiniran sa rastom okolnog normlnog tkiva i koji perzistira I nakon uklanjanja stimulusa koji su ga izazvali.
–   Poremeæaj normalnih mehanizama kontrole rasta.
–   Poremeæaj balansa izmedju æelijske deobe i æelijske smrti.
–   Hiperplazija nastaje kao rezultat reakcije na delovanje faktora iz okru¾enja, kao ¹toje hronièna inflamacija, dok je neoplazmatski rast nezavisan od delovanja eksternih faktora.

Benigni tumori
•   Fibromi: tumori vezivnog tkivo
•   Lipomi: tumori masnog tkivo
•   Adenomi: ¾lezdani tumori
•   Hondromi: tumori hrskavice

Maligni tumori

•   sarkom (porekla mezenhima: fibrosarkom, hondrosarkom)
•   karcinom (epitelnog porekla: adenokarcinom, karcinom skvamoznih æelija)
•   limfom/leukemija


Termini “benigni” i “malignni” opisuju biolo¹ko pona¹anje tumora. Biolo¹ko pona¹anje karakteri¹e:
–    stepen diferentovanosti æelija tumora i
–   brzina rasta (i æelijske smrti)


Diferentovanost

•   Dobro diferentovani su sazdani od æelija koje jako lièe na normalne æelije od kojih potièu
•   Slabo diferentovani ili nediferentovani  tumori su sazdani od æelija koje NE lièe na normalne æelije od kojih potièu (posebna ispitivanja su potrebna da se odredi tip æelija od kojih potièu)


•   Benigni tumori su izgradjeni od dobro diferentovanih æelija.
•   Maligni tumori se karakteri¹u ¹irokim spektrom æelijske diferentovanosti.
–   Anaplazija – gubitak diferencijacije (æelijski polimorfizam, hiperhromatska jedra, visok N:C odnos, velike æelije, bizarna jedra) je karakteristika  malignih tumora.

Displazija

Displazija oznaèava gubitak normalne organizacije æelija i æelijske uniformnosti. Pleomorfizam i mitoze su èe¹æe nego normalno. Obièno je gradirana: blaga,  te¹ka, i karcinom in situ. Blaga i umerena su potencijalno reverzibilne. Nije neoplastièna proliferacija. Ne mora da progradira u kancer.

Carcinoma in situ (CIS) - Displazija koja se prostire od bazalne membrane do povr¹ine epitela (primenjivo samo na neoplazme epitela). Nema krvnih sudova ni limfih sudova u epitelnom sloju iznad bazalne membrane, tako da je rizik od metstaziranja raven nuli.


Invazija

INVAZIJA - Rast u okolno tkivo direktnom propagacijom/ekspanzijom.

Brzina rasta
Generalno, benigni i dobro diferentovani maligni tumori rastu sporije nego umereno diferentovani i slabo diferentovani maligni tumori. Postoje izuzeci (snabdevenost krvlju, lokalizacija, hormonska stimulacija mogu uticati na brzinu rasta).

•   Benigni tumori rastu sporo i ekspanzivno.
•   Maligni tumori rastu infiltrativno i mogu da uni¹te okolno tkivo (povr¹ina æelije i ekstracelularni matriks imaju va¾nu ulogu).

Metastaze

Ukazuju na malignitet. Predstavljaju diskontinualno ¹irenje tumora. Naèini metastaziranjamo¾e biti:
–   naseljavanje telesnih ¹upljina,
–   ¹irenje limfom
–   ¹irenje krvlju

Primarni tumor - tumor na mestu nastanka (vs. metastze)


Gradus i stadijum

•   Gradus se odredjuje na osnovu mikroskopskih karakteristika æelija tumora i specifièan je za tip tumora.
•   Stadijum se odredjuje na osnovu klinièkih, radiolo¹kih i hirur¹kih kriterijuma, kao ¹to su velièina tumora, ukljuèenost regionalnih limfnih ¾lezda, prisustvo metastaza  (ima prognostièki znaèaj).



Morbiditet i mortalitet
•   metastaze
•   ruptura velikih krvnih sudova
•   kompresija vitalnih organa
•   insuficijencija organa
•   infekcija

Diagnostièke procedure
•   FNA (fine needle aspiration)
•   Citolo¹ki razmazi
•   Biopsija
•   Analiza preseka zamrznutog tkiva
(frozen sections)



Dijagnostika
•   immunohistohemija
•   citogenetika
•   elektronska mikroskopija
•   FCA

Biohemijske analize
•   tumorski markeri:  dijagnostièki ili prognostièki znaèaj
•   Korisni za praæenje efikasnosti terapije ili u detekciji relapsa



Serolo¹ki markeri malignih tumora

hCG    choriocarcinoma
AFP   hepatocellular ca
calcitonin   thyroid medullary ca
prolactin   pituitary adenomas
CA 125   ovarian carcinoma
PSA   prostate carcinoma
chromogranin A   endocrine neoplasias



PODSETNIK

•   Neoplazija-abnormalna masa tkiva koja je refrakterna na delovanje kotrolnih mehanizama rasta
•   Benigni tumori sporo rastu, dobro su diferentovani i nemaju sposobnost metastaziranja
•   Benigni tumori, su lokalizovani i hirur¹ki se mogu odstraniti
•   Maligni tumori rastu br¾e i invadiraju normalna tkiva
•   Maligni tumori se razlikuju prema stepenu diferentovanosti i pokazuju znake anaplazije
•   Maligni tumori metastaziraju
•   Prognoza pacijenta sa tumora zavisi od vi¹e faktora: brzine rasta tumora, velièine tumora, tipa æelija, stepena diferentovanosti, prisustva metastaza, odgovora na terapiju, op¹teg stanja pacijenta.


-----------

Razvoj i rast tumora



•   Transformacija
•   Rast transformisanih æelija
•   Invazija tumorskih æelija u okolno tkivo
•   Metastaze tumorskih æelija na udaljene lokacije



Svojstva transformisanih æelija In Vitro


•    kontaktna inhibicija
•    potreba za faktorima rasta
•   Ne prijanjaju za podlogu
•   Ne diferentuju
•   Imortalne su
•   Transplantabilne su
•    kohezivnost


Klonalnost
•   Veæina tumorskih æelija su monoklonske
–   Identièni glukoza-6-fosfat izoenzimi u tumorima ¾enskih pacijenata ( X-vezan enzim).
–   Sve tumorske æelije mogu imati istu specifiènu hromozomsku anomaliju.
–   Jedinstven rearan¾man imunoglobulina ili TCR gena u æelijama limfoidnih tumora.
•   Heterogenost tumorskih æelija nije retka



Faktori koji utièu na rast tumora

Snabdevanje krvlju - tumorske æel produkuju faktore angiogeneze, kao ¹to je  fibroblastni faktor rasta.
Hormoni - hormonal zavisni tumori br¾e rastu u prisustvu visokog nivoa hormona.
Immunolo¹ki faktori - imunskii odgovor domaæina na tumor vs. rezistenca tumorskih æel na imunski odgovor.


Tumorska progresija se defini¹e kao permanentna promena karakteristika selektovanih subpopulacija tumora.


Invazija tumorskih æelija

•   Odvajanje od drugih tumorskih æelija.
•   Adhezija za ekstracelularni matriks.
•   Proteolitièka degradacija ekstracelularnog matriksa.
•   Motilitet i migracija u ekstracelularni matriks.


Æelijske adhezivne molekule koje posreduju u invaziji i metastaziranju:
•   Odvajanje
•    E-cadherin
•   Tumorske æelije-Endotelna æelija adhezija
•   Sialyl Lewis X-E-selectin
•   VLA-4-VCAM


Æellija-Ekstracelularni matriks adhezivne molekule ukljuèene u invaziju i metastaziranje:
•   Integrini: Familja koja ukljuèuje mnoge heterodimerne molekule na povr¹ini æelije koje posreduju u adheziji za razlièite molekule ekstracelularnog matriksa.
•   Laminin receptori
•   CD44: Posreduju u vezivanju za hijaluronate.


Strukturni proteini ekstracelularnog matriksa:
•   Bazalna membrana   
–   Tip IV kolagen
–   Laminin
–   Proteoglikani
•   Intersticijski stromalni matriks
–   Tip I kolagen
–   Tip II kolagen
–   Fibronectin
–   Proteoglikani


Enzimi koji obezbedjuju degradaciju ekstracelularnog matriksa:
•   Metaloproteinaze matriksa (MMP)
–   Tip IV kolagenaze
–   Intersticijske kolagenaze
–   Stromelizini
•   Plazminogen Aktivator/Plazmin
•   Katepsini B i L
•   Glikozidaze

---------------

Onkogeni

Istorija

•   1911-Peyton Rous otkrio a “filterable agent” u ekstraktu pileæih tumora koji mo¾e da izazove novi tumor kada se ubrizga u zdrave piliæe. (Nobel Prize)
•   Za filterabilnu substancu se kasnije pokazalo da je zapravo virus koji ima u genomu RNK umesto DNK, pa je nazvan “retrovirus”.
•   Retrovirusi imaju tri bazièna gena: Group Antigen Gene (GAG), a special Polymerase (POL), and viral envelop proteins (ENV).
•   1970-Temin i Baltimore otkrili da  POL enzim mo¾e da  “reverse-transcribe” ili direktno sinteti¹e DNK na osnovu molekula RNK (Nobel Prize).
•   Identifikovana su 2 tipa retrovirusa: transforming and non-transforming. 
•   1970-Isolovan je jo¹ jedan genetski element oznaèen kao SRC iz transforming Rous sarcoma virusa za koji je pokazano da je direktno odgovoran za nastanak kancera (onkogen).
•   1976-Varmus and Bishop su otkrili da normalne æelije sadr¾e homolog v-src onkogena.  Dakle, sve normalne æelije sardr¾e gene koji potencijalno izazivaju cancer (Nobel Prize).  All v-onc genes have normal cellular homologs.
•   1983-Hanafusa je otkrio mehanizam kojim retrovirusi stièu normalne celularne onkogene.
•   1982- Weinburg transformisao mi¹je fibroblaste  humanom DNK izolovanom iz æelija karcinoma be¹ike. U transformisanim æelijama je nadjen humani gen homolog v-ras. 
•   Prvi put je tako pokazano da jedan onkogen mo¾e izazvati karcinom u èoveka.
•   Identifikovano je preko 50 onkogena i proto-onkogena ispitivanjem onkogenih virusa i transformisanih gena humanih i animalnih tumora.

-Onkogeni su normalni æelijski geni koji su ukljuèeni u kontrolu rasta.
-Maligni tumor nastaje onda kada dodje do poremeæaja u regulaciji tih gena tako da oni budu neadekvatno aktivirani.



Tipovi normalnih æelijskih gena homologa onkogena


•   Faktori rasta
•   Receptori za faktore rasta
•   G Proteini
•   Kinaze
•   Geni regulatori fosfoproteina


Activacija onkogena

•   Taèkasta mutacija - ras gen se aktivi¹e na ovaj naèin.
•   Hromozomska translokacija - translokacijom hromozoma 9 i 22 u HML nastaje fuzioni gen i aktivi¹e se tirozin kinaza.
•   Amplifikacija gena - specifièni onkogeni kao ¹to su n-myc and c-neu se amplificiraju u neuroblastomu (n-myc) i kanceru dojke (c-neu) .

Activacija æelijskih protookogena u malignim tumorima èoveka

Proto-onkogeni   Activacija putem   Chromozomske promene   Karcinom
c-myc   Genetski rearanzman   Translokacija: 8-14, 8-2,
or 8-22   Burkitt-ov limfom
c-abl   Genetski rearanzman   Translokacija: 9-22   Hronicna mijeloidna leukemija
c-H-ras   Tackasta mutacija       Karcinom besike
c-K-ras   Tackasta mutacija       Karcinomi pluca i kolona
N-myc   Amplifikacija gena       Neuroblastom



Æelijske funkcije Proto-onkogenima kodiranih proteina

Funkcije   Proteini   Protoonko-geni   Kanceri
Faktori rasta   PDGF   sis   Osteosarkom
Receptori za faktore rasta   EGF receptor   erb B   Karcinomi dojke, pluæa, ovarijuma
Post-receptorni prenos signala   GTP-vezujuæi protein   ras   Karcinomi pluæa, kolona, pankreasa
Regulatori nuklearne transkripcije   myc protein   myc   Karcinomi pluæa, kolona, dojke, Burkitt-ov limfom




Tumor Supresorni Geni ("anti-oncogenes“)

•   Geni koji normalno suprimiraju æelijsku proliferaciju.  (primer: p53 i Rb).
•   Mutacije kojim se inaktivi¹u produkti tumor supresornih gena oslobadjaju æelije od supresije rasta, ¹to vodi hiperproliferaciji.
•   Oba alela tumor supresornih gena moraju biti inaktivisana mutacijom da bi do¹lo do hiperproliferacije.