Poremecaji disanja

[Bred]

POREMEÆAJI DISANJA

Zahvaljujuæi radu pluæa, odr¾ava se HOMEOSTAZA O2 i CO2 u krvi

Optimalne vrednosti:
parcijalnog pritiska O2  (9,3-14,7 kPa), odnosno
parcijalnog pritiska CO2 (4,8-5,9 kPa)

Fiziolo¹ka ventilacija i perfuzija alveolarnih prostora omoguæava urednu oksigenaciju venske krvi i izluèivanje CO2. Prenos kiseonika i  CO2 kroz alveolo-kapilarnu membranu i njihovo vezivnje u krvi su bitno razlièiti. CO2 je 20 x rastvorljiviji u vodi od kiseonika i toliko puta br¾e difunduje. Kriva disocijacije CO2 je strma pa se pri malim promenama parcijalnog pritiska CO2 u pluæima znatno promeni zasiæenje krvi s CO2 i PaCO2.  Promene ventilacije jako utièu na PaCO2. Disocijacijska kriva kiseonika je sigmoidna i u ravnom delu se asimptomatski pribli¾ava 100% zasiæenju krvi kiseonikom.  Potrebne su velike ventilacijske promene da bi nastalo znatnije smanjenje zasiæenja krvi kiseonikom. (Pri smanjenju ventilacijskog volumena na polovinu, PaO2 se smanji na 8 kPa, ali je zasiæenje krvi kiseonikom jo¹ uvek 90%. Slièno, hiperventilacijom, se ne mo¾e znatnije poveæati zasiæenje krvi kiseonikom, jer je ono pri normalnoj ventilaciji 95%.

Razlièite bolesti remete osnovnu funkciju pluæa - odr¾avanje HOMEOSTAZE O2 I CO2 u krvi bilo da menjaju alveolarnu ventilaciju, razmenu kiseonika i CO2 na nivou alveolo-kapilarne membrane ili pluæni krvotok.

Ako je parcijalni pritisak O2 u krvi smanji ispod optimalnih vrednosti govorimo o hipoksemiji  i ona mo¾e, a ne mora, biti praæena smanjenjem parcijalnog pritiska O2 u tkivu (hipoksija).

Hipoksemija

Hipoksemija  nastaje zbog: hipoventilacije (najèe¹æe),  poremeæaja difuzije gasova, poremeæaja odnosa ventilacije i perfuzije pluæa, desno-levog ¹anta (patolo¹kog me¹anja venske i arterijske krvi), udisanja vazduha sa niskim parcijalnim pritiskom kiseonika.

Hipoventilacija se defini¹e kao stanje u kojem se alveolarni prostori ne pune sa dovoljno vazduha, pa je stoga poremeæena oksigenacija krvi u pluænim kapilarima i odstranjivanje CO2. Mo¾e nastati zbog:

1) o¹teæenja respiratornog centra u nekim bolestima (cerebrovaskularni inzult, povrede mo¾danog stabla, bulbarni poliomijelitis), pri davanju anestetika, psihofarmaka (npr. barbiturati, fenotiazini, meprobamat) i opiatnh analgetika (npr. morfin);
2) neuromuskularnih bolesti koje o¹teæuju disajnu muskulaturu (mijastenija gravis, tetanus, poliomiozitis, mi¹iæne distrofije);
3) povrede grudnog ko¹a i
4) uznapredovale bolesti pluænog parenhima i disajnih puteva.

Hipoksemija dovodi do o¹teæenja funkcije CNS-a (javlja se glavobolja, mentalna konfuznost, agitiranost, zatim pospanost koja progredira do kome), izaziva vazokonstrikciju pluænih krvnih sudova sa razvojem pluæne hipertenzije koja optereæuje desnu polovinu srca, te mo¾e dovesti do njene insuficijencije. Insuficijencija desnog srca, uz smanjenu oksigeniranost koronarne krvi, uslovljava razvoj insuficijencije i druge polovine srca. Javlja se cijanoza (plavièasta boja) usana, oralne mukoze i le¾i¹ta nokta (kada se saturacija hemoglobina kiseonikom, u osobe sa normalnom koncentracijom hemoglobina, smanji za 75%.


Hiperkapnija

Sva stanja koja dovode do hipoksemije mogu dovesti i do poveæanja parcijalnog pritiska CO2 u arterijskoj krvi (hiperkapnije). Hiperkapnija dovodi do respiratorne acidoze, menja osetljivost respiratornog centra (pode¹ava ga na vi¹i nivo parcijalnog pritiska CO2, pa jedini podra¾aj za respiraciju postaje podra¾aj perifernih hemoreceptora hipoksemijom). Uzrokuje vazodilataciju mo¾danih krvnih sudova (javlja se glavobolja), poremeæaj svesti od pospanosti do tzv. CO2 narkoze.


Hipokapnija

Sni¾enje parcijalnog pritiska CO2 u krvi oznaèava se terminom hipokapnija. Najèe¹æi uzrok hipokapnije je hiperventilacija (ventilacija koja je veæa od one koja je potrebna za odklanjanje matabolièki stvorenog CO2). Hiperventilacija nastaje zbog podra¾aja respiratornog centra: u bolestima centralnog nervnog sistema (npr. meningitis, encefalitis), pri razlièitim povredama, u psihogenim poremeæajima (npr. stanje straha), u groznici, metabolièkoj acidozi, hipoksiji, usled nekih pluænih bolesti, davanja nekih lekova (npr. salicilati, adrenalin) itd.

Hipokapnija dovodi do respiratorne alkaloze i vazokonstrakcije mo¾danih krvnih sudova sa smanjenjem protoka krvi kroz mozak, pa se javljaju simptomi ishemije mozga.


Opstruktivni poremeæaji ventilacije

Nastaju pri su¾enju traheobronhijalnog stabla i poveæanju otpora strujanju vazduha. Kada se ukupan popreèni dijametar disajnih puteva, na bilo kom nivou, smanji za 50-60% javlja se dispneja. Kako je ukupan popreèni dijametar disajnih puteva koji su manji od 2mm 1000 puta veæi od dijametra du¹nika, to proces na nivou malih disajnih puteva mora biti jako razvijen da bi izazvao opstrukciju istovetnu procesu u du¹niku.

Najèe¹æi uzrci obstrukcije centralnih disajnih puteva (podruèje izmedju glotisa i karine) su o¾iljno tkivo, tumori, pritisak okolnih organa i traheomalacija, a obstrukcije manjih disajnih puteva: hronièni bronhitis i emfizem pluæa (hronièna obstruktivna bolest pluæa, COLD) i bronhijalna astma.

Hronièna obstruktivna bolest pluæa
eng. Chronic Opstrictive Lung Disease - COLD or Chronic Opstrictive Pulmonary Disease COPD

Prema definicija koju je dao GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease): COLD karakteri¹e smanjen protok vazduha kroz disajne puteve (koji nije  kompletno reverzibilan. Obstrukcija disajnih puteva je progresivna i povezana sa abnormalnim inflamatornim odgovorom pluæa na toksiène agense u vazduhu.

U klinièkoj slici COLD, kod razlièitih pacijenata, kao i u jednog pacijenta u razlièitim stadijumima bolesti, u razlièitom stepenu, participiraju manifestacije: hroniènog obstruktivnog bronhitisa, obstruktivnog bronhiolitisa, emfizema (u emfizemu dolazi do postepene destrukcije alveolarnih septi  (pro¹irenja disajnih puteva distalno od terminalne bronhiole) i pluænog kapilarnog korita ¹to dovodi do smanjene sposobnosti oksigenacije krvi)

Faktori rizika za COLD ukljuèuju: faktore iz okru¾enja, faktore poreklom iz domaæina (individualna podlo¾nost), interakciju faktora domaæina i sredinskih faktora. > 80% se povezuje sa pu¹enjem. Duvanski dim nije iritans za gornje disajne puteve ¹to omoguæava duboku inhalaciju bez da to izazove jasan diskonfor. Duvanski dim je toksièni iritans za donje disajne puteve i alveole: gasna komponenta (nadra¾ujuæi gasovi - fenol, katehol, itd. metabolièki otrovi- cianidi, ugljen monoksid, itd. oksidantni gasovi (npr. NOx) i slobodni radikali - 1017 slobodnih molekula radikala u svakom udahnutom dimu), èestice (respirabilne èestice – me¹avina finih (<2.5 uM) i  ultrafinih  (<0.1 M) èestica, toksiène organ¬ske hemikalije adsorbovane na povr¹inu èestica, policiklièni  aromatski  hidrokarboni  (PAHs) i dr.)

Profesionalna  COPD
15% vezano za profesionalnu dispoziciju i to: Bbiolo¹koj pra¹ini - radnici u pamuènoj idustriji (bisinoza), ¹tamparski radnici, radnici u pilanama. Neorganskoj pra¹ini - rudari u rudnicima uglja, radnici u kamenoloima, tunelski radnici. Visokim nivoima ‘benigne’ (ne-fibrogene) pra¹ine - ‘benigna’ nije benigna pri ekspoziciji vi¹im nivoima. Visoki nivo -->onaj koji ima isti ili veæi efekat na FEV1 nego pu¹enje. Duvanski dim u okru¾enju. Smogu.

Faktori rizika poreklom iz domaæina
   Genetska podlo¾nost - nedostatak inhibitora proteaza  (Pi) i drugi genetski faktori
   Fenotipska podlo¾nost - poremeæaj u razvoju pluæa – èe¹æe se javlja u osoba koje na rodjenju imaju manju TT

Genetski faktori rizika za COLD:
•   Genetska podlo¾nost za COLD - samo 15-20% aktivnih pu¹aèa razvije klinièki manifestnu COLD. COLD pokazuje tendencu da se javlja familijarno
•   Nedostatak alfa-1-antitripsina (AAT)  - pretstavlja glavni genetski faktor rizika za COLD
   AAT je mali peptid èiju sintezu kodira jedan genski lokus Pi (inhibitor proteaze)
•   Normalan Pi M gen (93% genska frekvenca) - gen kodira sintezu proteina - aktivnog inhibitora  proteaze (antiproteinaze, antiproteaze). Produkuje se u jetri; deponuje u pluæima. Vezuje se za hidrolitièke proteaze makrofaga ili neutrofila, kao ¹to je elastaza. 1:1 kompleks dovodi do inhibicije proteaze – ima limitirani kapacitet.
•   Hereditarne genetske mutacije (najèe¹æe u Severnoj Evropi) - hipoaktivan (60% normalnog) Pi S gen (5% genska frekvenca) , defektan (20% normalog) Pi Z gen (2% genska frekvenca)

Hipersekrecija mukusa u COLD
Hipersekrecija mukusnih ¾lezda mo¾e biti izazvana nervnim mehanizmima (oslobadjanje Ach iz holinergijskih nn. i substance P –SP  iz senzornih nn.) Najznaèajniji stimulus za sekreciju mukusa je elastaza iz aktivisanih neutrofila (NE) i  ligandi  za  receptor za epitelni faktor rasta (EGF), kao ¹to je transformi¹uæi faktor rasta-alfa (TGF-alpha). Nekoliko stimulusa za hipersekreciju mukusa, kao ¹to su pu¹enje i ROS, takodje stimuli¹u receptore za  EGF.

Oksidativni stres i inflamacija u COLD
   Oksidativni stres u pluæima nastaje zbog pu¹enja i delovanja èestica pra¹ine/gasova
   ROS - (oxidantni gasovi i slobodni radikali)
   ultrafine èestice u pluæima stimuli¹u produkciju ROS u makrofagama  & neutrofilima
   Oksidativni stres izazvan ROS (O2- H2O2 OH- ONOO-) ima znaèajnu ulogu oksidativnom o¹teæenju æelija i fibroznih proteina (npr. elastina) u COLD
   Oksidativno o¹teæenje antiproteaza (npr. AAT, TIMPs)
   Smanjenja sadr¾aja protektivnih antioksidanata u tkivu pluæa (npr. glutation)
   Oksidativni stres aktivi¹e nuklearni faktor kapa-B (NF-kB)
   genetski ¨switch¨ -- reguli¹e æelijski inflamacijski odgovor na infekciju/o¹teæenje
   NF-kB aktivi¹e (switches on) gene za inflamacijske citokine
   Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) --> indukcija  pro-oksiidantnih enzima
   Hemokini koji hemotaksijski privlaèe neutrofile
   Interleukin-8 (IL-8) i leukotrieni (LTB4)
   Indukuje sna¾an citotoksièni (Th1) odgovor u imunskim æelijama pluæa
   activi¹e makrofage; neutrofile; citotoksiène (CD8+) T-limfocite

Proteaze-antiproteaze imbalans
   Pri ekscesnom oslobadjanju proteaza iz aktivisanih makrofaga i neutrofila
   Kolièina aniproteaza mo¾e biti nedovoljna da neutrali¹e vi¹ak proteaza
   Neutrofilna Elastaza (NE)
   Mora biti neutralisana alfa-1-antitripsinom (AAT) da se izbegne COLD
   nedovoljno AAT --> degradacija proteina elastina i kolagena
   Kolièina NE:AAT kompleksa je  u pacijenata sa emfizemom
   Degradacija elastina je poveæana u pu¹aèa sa najte¾im oblikom COLD
   Metaloproteinaze matriksa (MMP)
   Sekretuju ih aktivisane makrofage (kao i neutrofili) -- MMP12 je glavna proteinaza
   Poveæano je stvaranje i MMP1 (kolagenaze) & MMP9 (gelatinaze) u emfizemu
   MMPs degradacijom proteina mogu da generi¹u hemotaksijske peptide
   Degradacijski produkti elastina su potentni proinflamacijski medijatori
   Privlaèe vi¹e makrofaga i neutrofila
   MMPs inhibi¹u 3 TIMPs (tkivni inhibitori  metaloproteinaza matriksa)
   TIMP-1, TIMP-2,TIMP-3

COLD u pu¹aèa
3 bazièna mehanizma o¹teæenja
   epitel bronhiola i alveola --  direktan toksièni efekat
   mukociliarni (MC) eskalator – o¹teæenje i disfunkcija
   alveorani makrofagi i neutrofili – poveæan broj i aktivnost
Razvoj COLD u pu¹aèa je postepen, progresivan i sekvencijalan
   Rane patolo¹ke promene su generalno reverzibilne
   Kasne promene su uglavnom ireverzibilne
Pu¹enje je tipièno glavni, ali ne JEDINI uzrok COLD
   U pu¹aèa  profesionalna ekspozicija dodatno poma¾e nastanak COLD
   Ex-pu¹aèi imaju ekstra rizik ako su profesionalno eksponirani delovanju pra¹ine
   Oni koji nikad nisu pu¹ili su najmanje osetljivi, ali visok nivo pra¹ine mo¾e da izazove COLD

COLD patogeneza – pu¹enje


Stadijum 1 -  ciliostatski i ciliotoksièni efekti
   Ciliostaza -- akutna reverzibilna inhibicija ciliarne funkcije (cianid, CO)
   Deciliacija – gubitk cilija sa apikalne povr¹ine cilijalnog epitela (fenol, katehol)
   Æelije epitela mogu da regeneri¹u cilije
   Ciliotoksièni efekti su reverzibilni ako prestane pu¹enje
   O¹teæenje MC eskalatora


Stadijum 2  - hronièna inflamacija i hipersekrecija mukusa
   Hronièna mukozna inflamacija (pu¹aèki bronhiolitis)
   Su¾enje disajnih puteva (reverzibilno)
   Hipersekrecija mukusa
   Hiperaktivnost i hipersekrecija mukusnih ¾lezda
   Ekscesna produkcija mukusa
   Akumulacija mukusa u malim disajnim putevima


Stadijum 3 – mukozna metaplazija
   Hiperplazija bazalnih æelija -- broj epitelnih bazalnih æelija u omotaèu disajnih puteva
   Epitelna proliferacija i hiperplazija (Mo¾e da pretstavlja predispoziciju za razvoj kancera pluæa)
   Proliferacija fibroblasta --> fibroza bronhiola
   Permanentno su¾enje malih disajnih puteva
   Skvamozna metaplazija -  promene u æelijskoj struktiri mukoznog omotaèa
   Æelije cilijarnog mukoznog epitela se zamenjuju æelijama skvamoznog epitela
   Permanentna destrukcija MC eskalatora
    broj æelija koje sekretuju mukus - peharaste æelije ( goblet cells);
    kolièina mukusa
    viskozitet mukusa
    stvaranje pluænog surfaktanta u disajnim putevima


Stadijum  4 - staza mukusa i hronièna infekcija
   Staza mukusa
   Mukus ne mo¾e da bude odstranjen iz malih disajnih puteva
   Bakterijska superinfekcija
   Oportunistièke bakterije rastu i stvaraju debeo sloj purulentnog mukusa
   Akutne respiratorne infekcije dovode do egzacerebracije (npr. influenca)
   Hronièni bronhitis -- hronièni “pu¹aèki’ ka¹alj sa ekspektoracijom purulentnog sputuma
   Bronhiolitis & bolest malih disajnih puteva – ka¹alj neefikasan u uklanjanju mukusa
   Prekomerna aktivacija fagocita
   Poveæava se broj makrofaga i neutrofila
   Neutrofili i Mo imigriraju u pluæa --> Mo se transformi¹u u makrofage
   Makrofage se dele u alveolama
   Aktivacijom pluænih fagocita (‘angry‘ macrophages) dolazi do
   ‘Killing action’ produkcijom sna¾nih oksidanata --> ‘oxidative stress’
   Hipersekrecije sna¾nih hidrolitièkih enzima --> proteolitièko o¹teæenje
   Borba protiv infektivnog agensa – nekada dovodi so o¹teæenja tkiva pluæa (‘by-stander effect’)


Stadijum 5 – o¹teæenje alveola i malih disajnih puteva
   Emfizem
   Ekscezna inflacija alveola usled proteolitièke destrukcije elastina u zidu alveola
    razmena gasova zbog o¹teæenja alveolarnih kapilara
   Izra¾ena destrukcija pluænog parenhima (‘moth-eaten’ pluæa)
Emfizem se defini¹e kao destrukcija disajnih puteva distalno od terminalne bronhiole. Emfizem ukljuèuje postepenu destrukciju alveolnih septi i alveolarnog kapilarnog korita, ¹to vodi smanjenoj sposobnosti oksigenacije krvi. Organizam kompenzatorno smanjuje minutni volumen srca i dolazi do hiperventilacije. Izmenjen odnos ventiaciono (V)/perfuzionog (Q) odnosa dovodi do relativno smanjenog protoka krvi kroz relativno dobro oksigenisana pluæa sa relativno normalnim parcijalnim pritiscima gasova u pluæima. S obzirom na smanjen minutni volumen srca, ostatak organizma pati zbog tkivne hipoksije.
   Poveæanje komplijanse pluæa
   Pluæa pokazuju malu rezistencu na (prekomernu) inflaciju u inspirijumu
   Smanjena je sposobnost pluæa da se izduvaju u ekspirijumu
   Gubi se trzajni elasticitet (recoil elasticity) u malim disajnim putevima i alveolama
   Degradacija elastina u zidu malih disajnih puteva i zidu alveola
   Kolaps malih alveola (atelektaza)
   Gubitak strukturne veze sa pluænim parenhimom
   Gubitak ¨trzajnog elasticiteta¨ (recoil elasticity)
   O¹teæenje pluænog surfaktanta (o¹teæenje æelija tipa-2)


Stadijum 6 – klinièki manifestna bolest i njena progresija
   Klinièka progresija COPD
   Stalno pogor¹anje – prestanak ekspozicije usporava ali ne zaustavlja razvoj
   Primarne patolo¹ke konsekvence COLD
   Disajni putevi
   Hronièna inflamacija mukoze, o¹teæenje epitelnih æelija disajnih puteva
   Hipersekrecija mukusa, akumulacija mukusa
   Staza mukoza i bakterijska superinfekcija
   Pluæni parenhim
    kapactet za razmenu gasova
   Gubitak trzajnog elasticiteta (¨recoil elasticity¨) alveola i malih disajnih puteva
   Gubitak alveolarnih kapilara (‘capillary block’)
   Sekundarne patolo¹ke posledice te¹kog oblika COLD (bronhitièni)
   pluæna hipertenzija -  vaskularna rezistenca zbog kapilarnog o¹teæenja
   cor pulmonale – desnostrana srèana insuficijencija zbog prekomerne pluæne hipertrnzije
   policitemija -  br Er u krvi zbog hipoksemije


A s t m a

Astma je hronièna inflamacijska bolest disajnih puteva koju karakteri¹e poveæana osetljivost traheobronhijalnog stabla na razlièite stimuluse. Patofiziolo¹ki, karakteri¹e se ¹iroko rasprostranjenim su¾enjem disajnih puteva koje prolazi spontano ili nakon terapije. Klinièki, karakteri¹e se napadima dispneje, ka¹lja  i  “sviranja” u  grudima. U astmi se periodi akutnih egzecerebracija smenjuju sa periodima bez simptoma. Tipièno, veæina napada traje kratko, nekoliko minuta do sati, i klinièki izgleda da pacijent kompletno ozdravi nakon napada. Medjutim, mogu se javiti i faze u kojima se kod pacijenta svakodnevno javlja izvesan stepen obstrukcije disajnih puteva.  Ova faza mo¾e biti relativno blaga, sa i bez te¹kih  superponiranih  napada, ali mo¾e imati  i  znatno ozbiljniji tok sa te¹kom obstrukcijom koja perzistira danima ili nedeljama ( status asthmaticus).

Javlje se u svim uzrastima, uglavnom u ranom ¾ivotnom dobu. Oko 50% svih sluèajeva se razvija pre 10. godine ¾ivota, oko 30% pre 40.  god. U dece deèaci i devojèice obolevaju u odnosu 2:1,  s tim ¹to se ova razlika se gubi do 30. godine.

Etiolo¹ki, astma je heterogeno oboljenje i genetski (atopija) i sredinski faktori (virusi, profesionalna ekspozicija, alergeni) imaju ulogu u nastanku i odr¾avanju.

Atopija je najva¾niji pojedinaèni faktor rizika za razvoj astme. Alergijska astma je obièno povezana sa: liènom i/ili familijarnom istorijom alergijskih bolesti kao ¹to su rinitis, urtikarija, ekcem; pozitivnim ko¾nim reakcijama na intradermalno ubrizgavanje ekstrakta Ag prisutnih u vazduhu;  nivoom IgE u serumu; i/ili pozitivnim odgovorom na testove provokacije ukljuèujuæi i inhalaciju specifiènih Ag.

Znaèajan broj obolelih nema u liènoj i porodiènoj anamnezi podatke o alergiji, ima negativne ko¾ne probe i normalan nivo IgE u serumu, tako da se u njih ne mo¾e govoriti o bolesti koja je posredovana imunskim mehanizmima, veæ se ka¾e da u njih postoji idiosikratska astma ili neatopijska astma.

Mnogi pacijenti imaju bolest koja se jasno ne uklapa ni u jedan od prethodna 2 oblika veæ pripada posebnom, tzv. me¹ovitom obliku i pokazuje karakteristike oba prethodna oblika. Generalno, astma koja se javlja u ranom ¾ivotnom dobu, obièno, pripada alergijskom obliku, dok ona koja se javlja u kasnijem ¾ivotnom dobu pripada nealergijskom ili me¹ovitom obliku.

Stimulusi koji izazivaju akutne napade mogu se podeliti u nekoliko kategorija: alergijski, farmakolo¹ki, sredinski, profesionalni, infektivni, vezani za ve¾banje, emocionalni.

Alergijska astma

U osnovi stoji IgE odgovor kontrolisan T i B limfocitima i aktivisan interakcijom antigena (alergena, Ag) sa IgE molekulima vezanim za mastocite.  Epitel disajnih puteva i submukoza sadr¾e dendritiène æelije koje preuzimaju i procesuju Ag. Nakon preuzimanja Ag dendritiène æelije migriraju u lokalne limfne èvorove gde prezentuju “materijal” T æelijama. U odgovarajuæem genetskom okru¾enju, interakcija izmedju Ag i naïvnih T æelija (THO) u prisustvu IL-4 vodi do diferencijacije ovih æelija u æelije TH2 subpopulacije. Ovaj proces ne samo da poma¾e razvoj inflamacije u astmi, veæ uzrokuje “switch” u  B limfocitima tako da umesto antitela (Abs) klase IgG i IgM produkuju IgE Abs.

IgE koje sekretuju B æelije cirkuli¹u krvlju dok se ne ve¾u za visoko afinitetne Rc na mastocitima i nisko afinitetne Rc na bazofilima. Veæina Ag koji izazivaju astmu potièu iz vazduha i da bi doveli do senzitacije njihova koncentracija mora biti relativno visoka u vazduhu, tokom du¾eg vremenskog perioda. Nakon senzitacije èak i male kolièine Ag mogu provocirati napad.

Alergijska astma se  javlja
   Sezonski (vezano za sezonsku pojavu nekih Ag u vazduhu).
   Nesezonski (usled alergije na perje, kuænu pra¹inu, grinje i druge Ag koji su prisutni kontinualno).

Ekspozicija Ag tipièno dovodi do brzog odgovora, tzv. rane reakcije; obstrukcija disajnih puteva se razvija u toku nekoliko minuta i prolazi. (Inhalirani Ag provocira akutni napad kao rezultat Ag-Ab reakcije na povr¹ini pluænih mastocita sa poslediènim stvaranjem i oslobadjanjem medijatora rane hipersenzitivnosti.)

U 30 - 50% pacijenata javlja se i sekundarni talas bronhokonstrikcije, tzv. kasna reakcija, razvija se 6 - 10 h kasnije. (Ranije se verovalo da kasna reakcija ima kljuènu ulogu u razvoju  reaktivnosti disajnih puteva nakon ekspozicije Ag. Danas se zna da TO NIJE TAKO). U malog procenta dolazi samo do kasne reakcije. Ranije se verovalo da kasna reakcija ima kljuènu ulogu u razvoju  reaktivnosti disajnih puteva nakon ekspozicije Ag. Danas se zna da TO NIJE TAKO.

Aktualna hipoteza pretpostavlja da vrlo male antigenske èestice prodiru u pluæa i dolaze u kontakt sa mastocitima koji su “umetnuti” u epitel luminalne povr¹ine centralnih disajnih puteva. Subsekventna produkcija medijatora i citokina dovodi do prethodno opisanih posledica.

Nealergijska astma

Farmakolo¹ki stimulusi

Akutni napadi se najèe¹æe povezuju sa uzimanjem aspirina, bojenih agenasa kao ¹to su tartrazini, adrenergièkih antagonista, sulfirajuæih agenasa. Tipiènil aspirin-sensitivni respiracijski sindrom primarno pogadja odrasle osobe, mada mo¾e da se javi i u dece. Poèinje vazomotornim rinitisom koji se nastavlja u hiperplastièni rinosinusitisom sa nazalnom polipozom, iza èega se javlja astma. Pri ekspoziciji vrlo malim kolièinama aspirina dolazi do okularne i nazalne kongetije i akutne, èesto vrlo te¹ke opstrukcije disajnih puteva. Pokazana je “cross-reactivity” aspirina sa drugim NSAIDs (indometacin, fenoprofen, naproksen,ibuprofen i fenilbutazone) koji inhibi¹u cikclooksigenazu tip 1. NSAIDs kao ¹to je acetaminofen natrijimsalicilat, salicilamid i propoksifen se dobro toleri¹u.
   Mehanizam posredstvom kojeg aspirin i drugi lekovi iz iste grupe indukuju bronhospazam se sastoji u hroniènoj prekomernoj sekreciji leukotriena, koji aktivi¹u mastocite. Ne¾eljeno delovanje aspirina mo¾e se izbeæi davanjem blokatora sinteze leukotrijena ili blokatora receptora za leukotrijene.
   Adrenergièki agonisti (èak i selektivni beta1 agensi u veæim dozama) dovode do obstrukcije disajnih puteva u osoba sa astmom i u drugih osoba sa poveæanom reaktivnosti disajnih puteva, te njihovo davanje ovim osobama treba izbegavati.

Sredinski faktori

Napadi vezani za klimatske uslove koji dovode do koncentrovanja ¹tetnih agenasa u vazduhu. Mogu se javiti u zdravih osoba (ali su posebno pogodjene osobe sa astmom i drugim respiratornim bolestima) koji ¾ive u zonama velikog industrijskog zagadjenja ili gusto naseljenim urbanim zonama i napadi se obièno povezuju sa temperaturnim inverzijama i atmosferskim promenama koje dovode do stagnacije vazdu¹nih masa. Najpoznatiji aerozgadjivaèi koji se dovode u vezu sa ovim napadima su: ozon, azot dioksid, sumpor dioksid.

Profesionalna ekspozicija

Profesionalna astma je znaèajan medicinski problem. Pokazano je da brojne hemijske substance koje se koriste u industriji mogu dovesti do akutne i hroniène obstrukcije disajnih puteva. Generalno, ovi hemijski agensi se dele na:
   agense velike molekulske te¾ine za koje se smatra da indukuju astmu imunskim mehanizmima: drvena i biljna pra¹ina, farmaceutski agensi (antibiotici, piperazini, cimetidin), biolo¹ki enzimi (deterd¾enti za pranje, pankreasni enzimi, Bacillus subtilis), pra¹ina, serumi i sekreti koji vode poreklo od ¾ivotinja i insekata (laboratorijske ¾ivotinje, piliæi, ra¹iæi, muve, ose, moljci)
   agense male molekulske te¾ine koji deluju kao hapteni ili uzrokuju oslobadjanje bronhokonstriktornih substanci: soli metala ( platine, hroma, vanadiuma, niklal), industrijske hemikalije i plastika

Infekcije

Respiratorne, i to virusne, infekcije su najèe¹èi stimulus za akutnu egzecerebraciju astme. U mladje dece respiratorni sincicijskil virus i virus parainfluenze su najznaèajniji agensi. U starije dece i odraslih, najznaèajniju ulogu imaju rinovirus i virus influence. Sama kolonizcija traheobronhijalnog stabla nije dovoljna da izazove akutni napad bronhospzma, veæ se asmatièni napadi javljaju  onda kada su prisutni simptomi infekcije respiratornog trakta ili su bili prisutni. Virusne infekcije mogu aktutno i hronièno da destabilizuju astmu, i pretstavljaju mo¾da jedini stimulus koji mo¾e da da konstantne simptome koji traju nedeljama. Mehanizam kojom virusi izazivaju egzacerebraciju astme mogu se povezati sa produkcijom citokina u T æelijama koji potenciraju infiltraciju inflamacijskih æelija u veæ podlo¾ne disajne puteve.

Ve¾banje

Èest okidaè akutnih epizoda astme. Ovaj stimulus se razlikuje od drugih prirodnih stimulusa, kao ¹to su Ag, virusne infekcije, aeropoluenti, jer ne izaziva dugotrajne sekvele i ne poveæava reaktivnost vazdu¹nih puteva. Tipièno, napad se javlja nakon ve¾banja, a ne tokom ve¾banja.

Emocionalni stres

Psiholo¹ki faktori mogu da izazovu pogor¹anja i pobolj¹anja astme. Promene kalibra disajnih puteva izgleda da su posredovane modifikacijom vagusne eferentne aktivnosti, ali izgleda i da endorfini imaju znaèajae. Uèe¹æe psiholo¹kih faktora u indukciji i/ili trajanju bilo koje egzacerebracije najverovatnije varira od bolesnika do bolesnika, odnosno u svakog bolesnika od epizode do epizode.



Patofiziolo¹ke i klinièke karakteristike astme

nastaju kao rezultat interakcije izmedju rezidentnih i infiltrirajuæih inflamacijskih æelija u epitelu disajnih puteva, inflamacijskih medijatora i citokina.
Æelije kojima se pripisuje uloga u zapaljenskom odgovoru su mastociti, eosinofili, limfociti,  æelije epitela disajnih puteva. Epitel disajnih puteva je target i uèesnik u inflamacijskoj kaskadi. Posredstvom oslobadjanja medijatora on uèestvuje u bronhokonstrikciji i vazodilataciji. Svaki od ovih tipova æelija mo¾e da sekretuje medijatore i citokine koji iniciraju ili amplificiraju akutnu inflamaciju i dovode do dugotrajnih patolo¹kih promena.

Eozinofili imaju znaèajnu ulogu u infiltraciji vazdu¹nih puteva. Interleukin (IL) 5 stimuli¹e oslobadjanje ovih æelija u cirkulaciju i produ¾ava njihovo pre¾ivljavanje. Nakon aktivacije ove æelije produkuju leikotrijene, oslobadjaju proteine iz granula (glavni bazni proteini i katjonski eozinofilni proteini) i ROS koji mogu da dovedu do destrukcije epitela disajnih puteva, èiji se ostaci onda nalaze u lumenu disajnih puteva kao tela¹ca Creola. O¹teæenje epitela dovodi, ne samo to gubitka za¹titne i sekretorne funkcije epitela, veæ i do poveæane produkcije hemotaksijskih citokina, ¹to dalje dovodi do inflamacije. Teorijski, na ovaj naèin, dolazi i do ekspozicije subepitelskih nervnih zavr¹etaka i aktivacije neurogene inflamacije. Uloga eozinofila u uspostavljanju i odr¾avanju hiperresponzivnosti disajnih puteva jo¹ uvek se ispituje.

Oslobodjeni medijatori dovode do intenzivne akutne inflamacijske reakcije koja dovodi do  bronhokonstrkcije, vaskularne kongestije, edema, poveæanog stvaranja mukusa, o¹teæenja mukocilijarnog transporta. Intenzivni akutni lokalni odgovor mo¾e biti praæen hroniènim.

Remodelovanje:
Destrukcija èetkastog epitela disajnih puteva, edem zida disajnih puteva, stimulacija proliferacije fibroblasta, depoziti kolagena u lamini reticularis   bazalne membrane, hipertrofija glatke muskulature, hiperplazija peharastih æelija.
Terapija

Inhibitori degranulacije mast æelija: kromoni, ß2-agonisti, Teofilin
Funkcijski i receptorni antagonisti: ß2-agonisti, Teofilin, H1-receptor antagonisti, Cys-LT1 receptor antagonisti, Anti-muskarinski agensi

Kromoni: Mehanizam delovanja
Mehanizam delovanja – jo¹ uvek nejasan: inhibicija degranulacije mast æelija, inhibicija IL-4 indukovane IgE sinteze, inhibicija aktivacije inflamacijskih æelija (in vitro), lokalni anestetski efekat. Indukuje relaksaciju ometajuæi influks Ca2+ u æeliju.

Beta agonisti i ksantini: Mehanizam delovanja
Beta2 Agonisti: ↓ oslobdjanje hemijskih medijatora izazivajuæi dilataciju posredstvom ↓ Ca2+: C Ca2+ se kada je poveæana C cAMP, Via ↑ aktivnosti adenilat ciklaze  → ↑ cAMP koji onda ↓ C Ca2+
Teofilin (redje se sada koristi): Inhibi¹e  fosfodiesterazu koja razla¾e  cAMP, tako da poveæava C cAMP

Anti-Inflamacijski agensi
Koriste se za tretiranje inflamacije. Glukokortikoidi npr. Beclomethasone di-proprionate, Budenoside, Fluticasone proprionate, Specifièna terapija Abs npr. anti-IL4, anti IgE, anti-IL5. Glukokortikoidi (GCS) – Primarno deluju anti-inflamacijski: Transrepresija - Negativna modulacija genske transkripcije posredstvom GCS ne genomskim mehanizmima. Transrepresija, makr delimièno, zahvaljujuæi direktnoj, fizièkoj interakciji izmedju monomernih GR i transcripcijskih faktora. Transaktivacija - GCS indukuju gensku  transcripcuju posredstvom genskih mehanizama zavisnih od vezivanja aktivisanih GR za GRE.




So, most commonly used anti-asthma therapies appear to be effective in controlling symptoms and even inflammation.

Pitanje:Za¹to u asmatièara dolazi do smanjenja funkcije pluæa u funkciji vremena? Da li je to rezultat neefikasnog delovanja terapije koja se koristi na proces remodelovanje disajnih puteva?

The natural history of airway remodelling is poorly understood. Some studies have suggested that sub-epithelial fibrosis is unchanged over time, in the presence or absence of GCS.  This has led to the concept of irreversibility. Other have reported that collagen III levels in the basal lamina are reduced by GCS. In addition, after cessation of exposure, some patients with isocyanate induced asthma manifest decreases in sub-epithelial fibrosis as well as numbers of fibroblasts, mast cells and T-cells.



Effect of glucocorticoids  (GCS) on other components of airway remodelling

Current data suggests that GCS have little or no effect on
•    Expression or activation of Epidermal Growth Factor receptors
  (Puddicombe et al.,  FASEB J., 2000)
•    Release of ECM proteins from asthmatic airway smooth muscle
   (Johnson et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2000).
•    TGFb secretion and effects

Furthermore in the laboratory in in vitro settings:
•   The inhibitory effects of GCS are mitogen specific, with GPCR
inhibited more than receptor tyrosine kinases (RTKs)
•   GCS may paradoxically increase the proliferation of
airway smooth muscle and fibroblasts.


Novel Therapies

The current pharmacotherapeutic approaches to asthma have several limitations. 
•   There is no known asthma cure and little evidence that prevention is possible in susceptible persons. 
•   Patients continue to be at risk of symptoms and exacerbations.
•   Mortality remains a severe problem.
•   Current medications have adverse effects.


Multipli  ciljni nivoi novih molekulskih terapija

1.   Antigenska prezentacija
2.   Stimulacija Th-2 æelija i oslobadjanje Th-2 citokina
3.   Aktivacija mastocita (IgE)
4.   Regrutacija i aktivacija eozinofila
5.   Ushodna regulacija ekspresije adhezivnih molekula na krvnim sudovima i epitelu
6.   Aktivacija rezidentnih æelija, npr. fibroblasta.



Restriktivni poremeæaji ventilacije (RPV)

Nastaju pri smanjenju rastegljivosti pluænog tkiva i/ili zida grudnog ko¹a, sa sledstvenim smanjenjem svih pluænih volumena. Obièno idu zajedno sa obstruktivnim poremeæajima, poremeæajima u difuziji gasova i poremeæajima ventilaciono-perfuzionog odnosa.
Mogu ih uzrokovati ekstrapulmonalni faktori: o¹teæenja respiratornog centra lekovima, povredom, vaskularnim insultom; poremeæaji nervne i neuromuskularne transmisije (npr. poliomijelitis, mijastenija gravis); deformiteti torakalnog zida (kifoza - posteriorna angulacija kièmenog stuba, skolioza - lateralna angulacija kièmenog stuba, ankilozirajuæi spondilitis - osifikacija vertebralnih zglobova i ligamenata; zatvorene povrede toraksa, poput frakture rebara itd.).

Do ovih poremeæaja mogu dovesti i:
~ pleuralni izlivi (hidrotoraks), koji mogu biti izazvani stvaranjem transudata (zbog srèane insuficijencije, hipoproteinemije, pritiska tumora na venu kavu) ili eksudata (zbog sekundarne afekcije pleure inflamacijom ili malignim procesom);
~ izlivi èiste krvi (hemotoraks) usled povrede,
~ organizacija eksudata i stvaranje fibroznih priraslica (adhezija) koje povezuju visceralni i parijetalni list pleure (fibrotoraks) i
~ nakupljanje vazduha u pleuri (pneumotoraks).
~ Neke bolesti pluæa (atelektaza, pneumonija, fibroza pluæa) takodje mogu dovesti do RPV.

* Atelektaza je poremeæaj koji karakteri¹e odsustvo vazduha u zahvaæenom delu pluæa. Mo¾e nastati zbog endo- ili egzobronhne obstrukcije (absorptivne) i ekstrinziènog pritiska na sve delove pluæa, kao u hidrotoraksu, pneumotoraksu (kompresione).

Pneumonija

Pod pojmom pneumonija podrazumeva se zapaljenje pluænog parenhima (alveola, distalnih vazdusnih puteva i intersticijuma) koje mo¾e biti izazvano:
    bakterijskom infekcijom (kada dolazi do stvaranja intraalveolarnog supurativnog eksudata sa konsolidacijom);
   virusnom infekcijom, odnosno infekcijom mikoplazmom pneumonije (kada dolazi do intersticijalne inflamacije sa akumulacijom infiltarata u zidu alveola, pri èemu su sami alveolarni prostori slobodni) i
   infekcijom gljivicama i bacilom tuberkuloze (kada dolazi do stvaranja granuloma sa kazeoznom nekrozom i stvaranjem kavuma).

Pneumoniju mo¾e izazvati i aspiracija ¾eluèanog sadr¾aja (aspiraciona pneumonija), obièno za vreme ili posle anestezije.
Nastanak pneumonije favorizuje plitko disanje i kongestija pluænih krvnih sudova, koja se javlja pod uticajem sile gravitacije, u bolesnika vezanih za postelju (hipostatska pneumonija) i ona je èesto neposredni uzrok smrti u hroniènih bolesnika.


Pneumonija se mo¾e podeliti na :
▲ steèenu van bolnièkih uslova (community-acquired) i
▲  nastalu u bolnièkim uslovima (hospital-acquired or nosocomial).

Pluæa (povr¹ine od 70 m2 koja je izlo¾ena delovanju faktora spolja¹nje sredine) su za¹tiæena od delovanja potencijalnih patogena odbrambenim sistemom koji èine dve komponente:urodjena (nespecifièna) i steèena (specifièna).

Nespecifièna:
Anatomske karakteristike gornjih disajnih puteva obezbedjuju prvu liniju odbrane.
Mukocilijarni transportni sistem: cilijarne æelije  (traheje, bronhija, terminalnih bronhiola) + prekrivajuæi sloj mukusa, koji èini glikoprotein - mucin (kaptira mikroorganizme.)
*(Cilijarne æelije pokreæu mukusni sloj, on se kreæe u pravcu ¾drela)

Vezivanje patogena i kolonizaciju gornjih disajnih puteva patogenima spreèava: nizak mukusnii pH,  sekretorni IgA, konstantna deskvamacija epitelnih æelija. Osim toga, nazo-orofarinks je kolonizovan nepatogenim bakterijama koje spreèavaju vezivanje patogena za æelije domaæina posredstvom razlièitih mehanizama.
Ulazak u donje disajne puteve spreèeva glotis. Ako sekrecija ipak prodre odstranjuje se ka¹ljanjem.

U nespecifiènoj odbrani, u donjim disajnim putevima, uèestvuju makrofage, fibronektin, lizozimi, laktoferin, IgG, defenzini, kolektini (ukljuèujuæi surfaktantne proteine A i D*),  komplement.
* Surfaktant je baktericidan za neke patogene i, zajedno sa IgG i fibronektinom, mo¾e da opsonizuje bakterije.

Alveolarne makrofage imaju ulogu i u urodjenoj i u steèenoj imunosti. Odlikuje ih dug polu¾ivot (20- 80 dana) i imaju sposobnost da fagocituju vi¹e puta. Ako je koncentracija mikroorganizama jako velika,  npr. pri velikoj aspiraciji, ili ako su prisutni jako virulentni patogeni, makrofage regrutuju polimorfonukleare (PMNs) da bi obezbedili intenzivniji inflamacijski proces. Kao komponente steèene imunosti one prezentuju Ag T æelijama i produkuju brojne regulatorne citokine i medijatore. 

Æelije epitela deluju kao barijera ¹irenju mikroorganizama i imaju znaèajnu imunsku funkciju. Du¾ donjih respiratornih puteva one produkuju brojne antimikrobne molekule i uèestvuju u ushodnoj regulaciji inflamacije: regrutovanjem fagocita; produkcijom hemokina ukljuèujuæi interleukin (IL) 8, makrofagni-inflamacijski protein 2, GMCSF (engl. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); produktima arahidonske kiseline.  Osim toga, epitelne  æelije reguli¹u ekspresiju endoteskih adhezivnih molekula, na taj naèin obezbedjujuæi anaga¾ovanje PMNs.

Specifièna:
Podrazumeva aktivaciju T æelija koje ciljano deluju na patogen,  ushodno reguli¹u inflamacijski odgovor, i obezbedjuju do¾ivotni imunitet na Ags.Limfociti, kao i mononuklearni fagociti, su prisutni du¾ respiratornog trakta, od submukoze nazofarinksa do intersticijskih i alveolarnih prostora pluænog parenhima.



Putevi infekcije

Da bi do¹lo do pneumonije potencijalni patogen mora da dospe u donje respiratorne puteve u dovoljnom broju ili da bude takve virulence da je sposoban da nadvlada odbrambeni sistem domaæina.

Moguæi putevi ulaska:
   aspiracija,
   aerosolizacija,
   hematogeno ¹irenje sa udeljenih inficiranih mesta,
   direktno ¹irenje sa inficiranog mesta.

Aspiracija
Najèe¹æi put ulaska  - mikroaspiracije orofarinksne sekrecije kolonizovane mikroorganizmima.
Orofaringsna kolonizacija Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae mo¾e biti prisutna i u zdravih osoba (mo¾e perzistirati nedeljama), ali se èe¹æe javlja ako je prisutan komorbiditet, pri antibiotskoj terapiji, fiziolo¹kom stresu (zbog hirur¹kih intervencija).
Velike aspiracije se de¹avaju obièno postoperativno i u pacijenata sa poremeæajima CNS koji pogadjaju gutanje (mo¾dani udar).

Hematogenoo ¹irenje je èesto kada postoji  endokarditis, ili infekcija na nekim drugim mestima, npr. urinarni trakt.
   Staphylococcus aureus (ukljuèujuæi meticilin-resistentan S. aureus) èesto izaziva pneumoniju u sluèaju infekcija intravenskih katetera, u endokarditisu.
   Escherichia coli obièno potièe iz urinarnog trakta.

Aerosolizacija je put kojim Mycobacterium tuberculosis , endemske gljivice (Coccidioides immitis , Blastomyces dermatitidis , Histoplasma capsulatum ), Legionella spp., Coxiella burnetii, i mnogi respiratorni virusi (posebno virus influence A i B) dospevaju u pluæa.

Mikroorganizmi
Patogeni mikroorganizmi su razvili razlièite mehanizme da savladaju odbranu domaæina.
→ Chlamydia pneumoniae produkuje ciliostatski faktor;
→ Mycoplasma pneumoniae mo¾e da otkine cilije - decilijacija;
→ Virus influence znaèajno redukuje koli;inu mukusa veæ nekoliko h od poèetka infekcije i ta promena perzistira i do 12 nedelja posle infekcije.
→ S. pneumoniae and Neisseria meningitidis produkuju proteaze koje razla¾u sekretorni IgA.
→ Mycobacterium, Nocardia, i Legionella spp. su otporne na mikrobicidno delovanje fagocita.
→ Pneumococca inhibi¹u fagocitozu, sinteti¹u neuraminidaze, hialuronidaze, i IgA1 proteaze.

Faktori porekla domaæina
Èe¹æe se javlja ako je kompromitovan imunski sistem, kao npr. u te¹kim bolestima ; u hipogama¬glo¬bu¬linemiji;  pri defektima fagocizoze ili cilijarne funkcije; u neutropeniji; u funkcijskoj ili anatomskoj aspleniji; pri smanjenju broja CD4+ T limfocita. Anatomiski defekti kao ¹to je obstrukcija bronha, bron¬hi¬ektazije, ili sekvestracija segmenata pluæa uzrokuju pojavu rekurentnih pneumonija ili ote¾avaju izleèenje pneumonije.
KOMPLIKACIJE PNEUMONIJE
Nekontrolisana infekcija odredjenim agensom mo¾e dovesti do
   nekrotizirajuæe pneumonije,
    formiranja abscesa,
   vaskularne invazije sa infarktom,
    kavitacije i
   Pro¹irenja na pleuru sa empijemom ili razvojem  bronhopleuralnih fistula.
U sluèaju te¹kih o¹teæenja, reparacija tkiva mo¾e da dovede do fibroze sa razlièitom anatomskom lokalizacijom, bronhiolitisa obliteransa, pleuralnih adhezija.

Fibroza pluæa

Fibroza pluæa nije nozolo¹ki entitet veæ patolo¹ko stanje koje karakteri¹e prisustvo velikih kolièina vezivnog tkiva u pluæima.
Mo¾e biti:
    lokalizovana (izazvana o¹teæenjem pluænog parenhima tuberkulozom, pluænim apscesom, bronhiektazijami itd.) i
   generalizovana, kada zahvata prevashodno interalveolarne septe i nastaje kao karajnji stadijum oboljenja izazvanih razlièitim poznatim ili nepoznatim uzroènicima.
- U prvu grupu se ubrajaju pneumokonioze bolesti izazvane udisanjem neorganske (ugljena, silikonska, gvozdena) i organske (pamuèna plesnene) pra¹ine; fibroze izazvane inhalacijom nekih gasova, zraèenjem, hroniènim pluænim edemom.
- U drugu grupu se ubrajaju bolesti poput sarkoidoza i mukoviscidoza.

Posledica restriktivnih poremeæaja: 
- alveolarna hipoventilacija s poremeæajem parcijalnih pritisaka kiseonika i CO2 u krvi.
- Zbog propadanja krvnih sudova mo¾e doæi do poveæanja otpora protoku krvi kroz pluænu cirkulaciju (pluæna hipertenzija) sa sledstvenim poveæanjem optereæenja desnog srca i razvojem insuficijencije srca.

Poremeæaji ventilaciono-perfuzionog odnosa

Odnos izmedju alveolarne ventilacije i perfuzije pluæa (VA/Q) normalno iznosi 0,8, iz èega je jasno da njihov odnos nije idealno uravnote¾en. Alveolarna ventilacija i perfuzija su najmanje u apikalnim delovima pluæa, rastu prema bazi, ali je gradijent perfuzije veæi od gradijenta difuzije. Ako je VA/Q veæi od 0,8 postoji nekorisna ventilacija alveola (alveole u onim delovima pluæa gde je poremeæena perfuzije ne uèestvuju u razmeni gasova), odnosno poveæan je volumen funkcionalno "mrtvog" prostora (npr. pluæna embolija). Da bi se odr¾ali normalni parcijalni pritisci gasova, poveæava se rad disanja. Medjutim, hiperventilacija mo¾e samo do odredjne granice da kompenzuje poremeæaj, a onda se javlja hipoksemija sa hiperkapnijom. Ako dodje do smanjenja alveolarne ventilacije bez istovremenog smanjenja perfuzije pluænih alveola (npr. u atelektatiènim podruèjima) VA/Q se smanjuje ispod 0,8. Krv koja dolazi iz tih podruèja je lo¹e oksigenirana i bogata CO2, i buduæi da se se ona se me¹a sa normalno oksigenisanom krvlju (funkcionalni desno-levi ¹ant), to u zavisnosti od velièine takvog podruèja, mo¾e doæi do razvoja hipoksemije i hiperkapnije. Hiperkapnija se obièno javlja kasnije, kada kompenzatorna hiperventilacija nije dovoljna da kompenzuje poremeæaj.
Poremeæaji difuzije gasova

Difuzija gasova u pluæima zavisi od
- karakteristika alveolo-kapilarne membrane i
- razlike parcijalnih pritisaka (gradijent pritiska) gasa izmedju alveolarnog prostora i kapilarne krvi.
Medjutim, u u¾em smislu, pod pojmom poremeæaja difuzije gasova podrazumevaju se poremeæaji koji nastaju zbog:
1) zadebljanja alveo-kapilarne membrane ("aleolo-kapilarni blok”"), èime se produ¾ava difuzijski put gasova (difuzna intersticijska fibroza, intersticijska pneumonija, pneumokonioze, sarkoioza, hronièni zastoj u pluæima, karcinom alveolarnih æelija);
2) smanjenja difuzijske povr¹ine alveola (edem pluæa, pneumonija, atelektaza) i
3) kapilara (emfizem pluæa, pluæna embolija).
Pri poremeæajima difuzije u pluæima lak¹e nastaje hipoksemija nego hiperkapnija, jer CO2 dvadeset puta bolje prodire kroz alveolo-kapilarnu membranu od kiseonika.Medjutim, treba imati u vidu da je za nastanak hipoksije znaèajan i volumen kapilarne krvi; trajanje dodira krvi i alveola; kolièina i afinitet hemoglobina za kiseonik.

Poremeæaji prometa teènosti i krvotoka u pluæima
- pluæni edem

Edem pluæa je abnormalno nakupljanje teènosti u pluæima. Ono nastaje onda kada je voumen filtrirane teènosti iz kapilara veæi od volumena teènosti koja otièe limfom.Velièina volumena filtrirane teènosti zavisi od odnosa hidrostatskog pritiska u kapilarima i koloidno-osmotskog pritiska intersticiske teènosti, s jedne, i hidrostatskog pritiska intersticiske teènosti i koloidno-osmotskog pritiska plazme, s druge strane.
Pluæni edem mo¾e nastati kada se:
1) promeni odnos hidrostatskog i koloidno-osmotskog pritiska u pluænim kapilarima i intersticijskom prostoru;
2) se poveæa propustljivost zida kapilara i
3) poremeti odvod limfe.

Etiopatogenetski razlikuje se
    kardiogeni i
   nekardiogeni oblik pluænog edema.

Kardiogenii pluæni edem nastaje zbog poveæanja pluænog kapilarnog pritiska usled
- poveæanja pritiska u levoj komori na kraju dijastole (npr. u kongestivnoj srèanoj insuficijenciji),
- poveæanja pritiska u levoj pretkomori (npr. mitralna stenoza),
- u okluzivnim bolestima pluænih vena.
Poveæanje hidrostatskog pritiska u pluænim kapilarima omoguæava transudaciju teènosti prvo u intersticijski prostor (¹to odgovara, u klinièkom ¾argonu, "preedemu pluæa"), a zatim u alveolarni prostor.
Prodorom teènosti u alveolarni prostor znatno se ote¾ava ventilacija alveola i difuzija gasova kroz alveolo-kapilarnu membranu, pa nastaje prvo hipoksemija, a sa napredovanjem procesa i hiperkapnija.

Nekardiogeni pluæni edem oznaèava se jo¹ terminom akutni respiratorni distres sindrom (ARDS, od engl. Acute Respiratory Distress Syndrome).
Nastaje zbog:
* direktnog toksiènog o¹teæenja alveolarnog epitela sa sledstvenim razaranjem alveola pri udisanju nekih gasova (NO2, fozgen, dim) odnosno aspiraciji nekih hemikalija, ili
* kao posledica primarnog o¹teæenja pluænih kapilara pri: infekciji (pneumonija); DIK-u, povredama (kontuzija pluæa, masna embolija), ¹oku, pankretistisu, uzimanju nekih lekova (salicilati, narkotici).

Primarno o¹teæenje kapilara, u svim nabrojanim sluèajevima nastaje istim mehanizmom koji ukljuèuje aktivaciju komplementa. C5a-komponenta komplementa dovodi do agregacije neutrofilnih leukocita u pluænim kapilarima.Iz agregiranih leukocita oslobadjaju se toksièni radikali koji o¹teæuju makromolekule, kao ¹to je antitripsin koji inhibira proteaze, kao i brojne proteaze koje razla¾u proteine zida kapilra (kolagen, elastin, fibronektin). Iz aktivisanih æelija oslobadjaju se medijatori inflamatorne reakcije, pa se na poèetno o¹teæenje nadovezuju inflamatorne promene. Aktiviranje koagulacionih mehanizama dovodi do nastanka raspadnih produkata fibrina koji takodje o¹teæuju kapilarni zid. Opisani mehanizmi dovode do poveæanja propustljivosti kapilarne membrane za plazmu i eritrocite, ¹to dovodi do razvoja pluænog edema, koji se u 40-60% sluèajeva zavr¹ava letalno. Na o¹teæeni endotel agregiraju se trombociti, te nastaju mikrotrombi. U patogenezi je va¾no i o¹teæenje alveolarnih pneumocita tipa 2, sa poslediènim smanjenjem stvaranja surfaktanta (fosfolipida bogatog lecitinom koji obla¾e alveole i odr¾ava povr¹insku napetost) i razvojem atelektaze.



Pluæna hipertenzija

Poveæanje pritiska u pluænoj arteriji (pluæna hipertenzija) nastaje kao posledica
#  vazokonstrikcije ili strukturnih promena krvnih sudova;
#  poveæanja pritiska u pluænim venama zbog insuficijencije leve polovine srca;
#  pluæne embolije;
#  poveæanja protoka krvi kroz pluænu cirkulaciju u urodjenim srèanim manama sa levo-desnim ¹antom.

Pluæna hipertenzija nastaje iz dva osnovna razloga: hipoksiène vazokonstrikcije (hipoksija je najsna¾niji vazokonstriktorni podra¾aj za arterijske pluæne krvne sudove, za razliku od sistemske cirkulaciji gde deluje vazodilatatorno) i  opstrukcije i/ili obliteracije krvnih sudova i uslovljava poveæano optereæenje desnog srca.

U opstruktivnim i restriktivnim pluænim bolestima hipoksija tkiva, delujuæi sinergistièki sa hiperkapnièkom acidozom, pretstavlja glavni razlog za razvoj pluæne hipertenzije. Osim toga, za razvoj hipertenzije je znaèajna i hipertrofija glatkih mi¹iæa u zidu pluænih alveola zbog hroniène alveolarne hipoksije (usled èega one reaguju sna¾nije na akutnu hipoksiju), kao i strukturna o¹teæenja kapilara. Pluæna hipertenzija pretstavlja optereæenje za desno srce (mora da obavi veæi rad), pa se razvija hipertrofija i dilatacija desne polovine srca.Razvoju hipertrofija i dilatacija desne polovine srca, tj. razvoju tzv. pluænog srca (cor pulmonalae), doprinosi hipoksijom izazvana eritrocitoza (poveæava viskozitet krvi) i kompenzatorno (zbog hroniène hipoksije) poveæanje minutnog volumena srca.


Respiratorna insuficijencija

Respiratorna insuficijencija nastaje kada, zbog poremeæaja funkcije pluæna, razmena kiseonika i CO2 nije dovoljna da odr¾i normalne vrednosti njihovih parcijalnih pritisaka u arterijskoj krvi. Respiratorna insuficijencija mo¾e biti izazvana brojnim uzrocima i manifestuje se hipoksemijom sa hiperkapnijom ili bez nje, pa se razlikuju dva oblika:
- hipoksemijski (sa normalnim ili èak ni¾im pritiskom CO2) i
- hiperkapnijski (gde uvek postoji i hipoksemija).

Klinièkii respiratorna insuficijencija se javlja u tri oblika:
1) akutno, u bolesnika bez prethodne pluæne bolesti;
2) postupno, kao posledica hroniènih pluænih poremeæaja I
3) u bolesnika sa hroniènom insuficijencijom mo¾e doæi do naglog pogor¹anja kada govorimo o akutizaciji hroniène insuficijencije.

Va¾nu ulogu u patogenezi respiratorne insuficijencije ima poveæanje respiratonog rada. Normalno se za rad respiratornih mi¹iæa, u mirovanju, tro¹i se 2% od ukupne potro¹nje kiseonika. Smanjenje rastegljivosti pluæa i grudnog ko¹a u restriktivnim, a poveæanje otpora u opstruktivnim poremeæajima ventilacije, kao i poveæanje ventilacije pri poveæanju ventilaciono-perfuzionog odnosa znatno poveæava rad respiratornih mi¹iæa, pa time i potro¹nju kiseonika, tako da ona mo¾e biti èak veæa od kolièine koja se dopremi ventilacijom. U tom sluèaju ¾ivot je moguæ samo uz ma¹ine koje mehanièki poma¾u ventilaciju i davanje kiseonika.