Ciroza jetre

[Bred]

J E T R A



Normalna jetra
- 1,5 kg
- 4 lobusa: desni, levi, kaudatni, kvadrantni
- Dvostruko snabdevanje krvlju: Hepatiène arterije-arterijska krv (20%) i Portalna vena– venska krv (80%)

Bilijarni kanalikuli I duktusi
Hepatociti sekretuju ¾uè u kanalikule, i ona teèe paralelno krvi u sinusoidama ali u suprotnom smeru. Iz kanalikula, ¾uè teèe u duktuse, koji su oblo¾eni pravim epitelnim æelijama. Bilijarni duktusi nastaju u neposrednoj blizini terminalnih grana portalne vene i hepatiène arterije, i ova strukturna grupa – bilijarni duktus, hepatièna arterija i portalna venula se zovu portalna triada.

FUNKCIJE JETRE:
Metabolizam – ugljeni hidrati, masti & proteini, hormoni
Sekretorna – ¾uè ( ¾uène boje, soli & pigmenti)
Ekskretorna – bilirubin, lekovi, toksini
Sinteza – albumin, faktori koagulacije
Odlaganje – vitamini, ugljeni hidrati, itd.
Detoksikacija – toksini, amonijak, itd.

O¹teæenje jetre
Jetra je osetljiva na delovanje razlièitih toksina, metabolièkih, infektivnih, ishemijskih o¹teæujuæih agenasa. Odgovor jetre na delovanje razlièitih o¹teæujuæih faktora: degeneracija, nekroza, inflamacija, fibroza, ciroza.


Hepatitis

Etiologija:
Virusi (specifièni- Heptitis A, B, C, D, E, i sistemski- CMV, EBV i dr.), alkohol, imunski mehanizmi, lekovi & toksini  (hepatocelularna o¹teæenja). Bilijarna obstrukcija – ¾uèni konkrementi, maligni tumori, primarna bilijarna ciroza, neki lekovi (holestatska o¹teæenja). Me¹ovita (hepatocelularno + holestatska o¹teæenje) kao u holestatskom obliku virusnog hepatisa i u mnogim oblicima lekovima izazvane bolesti jetre.


Virusna infekcija

   Klicono¹tvo / Asimptomstska faza
   Akutni hepatitis
   Hronièni hepatitis - Hronièni perzistentni hepatitis (CPH) i Hronièni aktivni hepatitis (CAH)
   Ciroza (sinonim za end-stage liver disease)
   Fulminantni hepatitis (dovodi do insuficijencije jetre u toku 2-3 nedelje, nastaje reaktivacijom hroniènog ili akutni hepatitis mo¾e imati takav tok)
   Hepatocelularni karcinom


Alkoholno o¹teæenje jetre


Alkoholna bolest jetre – oblici : Masna degeneracija, Akutni hepatitis (Mallory Hyalin), Hronièni hepatitis sa portalnom fibrozom, Ciroza. Sve je reverzibilno sem ciroze.

Patogeneza
   Acetaldehid – metabolit – hepatotoksièan
   Promene metabolizma
   Odlaganje lipida – masna degeneracija. Bubrenje æelije..
   Ruptura masna nekroza  izra¾ena inflamacija  fibroza.
   Alkohol stimuli¹e sintezu kolagena
   Inflamacija, fibroza
   Mikronodularna ciroza.

CIROZA


Ciroza je patolo¹ki definisan entitet sa èitavim spektrom klinièkih manifestacija. Ciroza je zavr¹ni stadijum mnogih tipova hroniènog o¹teæenja jetre. Glavne patolo¹ke karakteristike reflektuju ireverzibilno hronièno o¹teæenje parenhima praæeno fibrozom i formiranjem regenerativnih nodusa. Mikroskopski, uoèava se nekroza hepatocita, kolaps retikulinske potke sa subsekvetnim stvaranjem depozita vezivnog tkiva, distorzijom vaskularnog korita, nodularnom regeneracijom preostalog parenhima.

Centralni dogadjaj u cirozi je razvoj fibroze usled aktivacije stelatnih æelija. Aktivacija ovih æelija nastaje pod uticajem faktora koji se oslobadjaju iz hepatocita i Kupffer-ovih æelija. Akrivisane stelatne æelije dobijaju izgled miofibroblaststa i pod uticajem citokina, kao ¹to je transformi¹uæi faktor rasta (engl. transforming growth factor, TGF) -, produkuje kolagen tip I. Precizno, momenat kada fibroza postaje ireverzibilna, nije lako odrediti.

Shodno etiolo¹kim i morfolo¹kim kriterijumima ciroza se mo¾e klasifikovati na:
   alkoholnu (Laennec-ova ciroza, najèe¹æi uzrok, > 50% svih ciroza) ;
   posthepatiènu (postnekrotiènu) kojoj uzrok nije poznat (kriptogena, 10% svih ciroza) ili nastaje kao rezultat prethodne virusne infekcije (25-75% svih posthepatiènih) ili autoimunskog o¹teæenja jetre;
   bilijarnu (prolongirana obstrukcija intra- ili ekstrahepatiènog bilijarnog sistema);
   kardijalnu (desnostrana kongestivna srèana insuficijencija) i
   metabolièku, hereditarnu ili izazvanu lekovima (amiodaron , oralni kontraceptivi, pirolidizinski alkaloidi i antineoplastièni agensi)

Klinièke karakteristike odra¾avaju morfolo¹ke promena, reflektuju te¾inu o¹teæenja jetre, a ne etiologiju oboljenja koje je dovelo do ciroze. Gubitak hepatocita  razlièiti metabolièki poremeæaji, edem, koagulopatija, ¾utica; Fibroza i distorzija vaskularnog korita  portalne hipertenzije i njenih sekvela, ukljuèujuæi ezofaringsne varikozitete i splenomegaliju. Gubitak hepatocita (hepatocelularne) insuficijencije + portalna hipertenzija  ascites i hepatièna encefalopatija nastaju.



METABOLIÈKI POREMEÆAJI


Poremeæaji u metabolizmu ugljenih hidrata

hiperglikemija nastaje zbog  uklanjanja glukoze iz krvi (normalna jetra uklanja 50% aposorbovane glukoze), naroèito onda kada postoji i portalna hipertenzija (portalna krv zaobilazi jetru). Za nastanak poremeæaja znaèajna je i èinjenica da se u jetri inaktivi¹u insulin (jednim prolaskom kroz jetru uni¹ti se 50% aktivnosti insulina izluèenog u pankreasnu venu. i glukagon  pri hepatocelularnim o¹teæenjima postoji hiperinsuline¬mija, ali se zbog hiperglukagonemija, razvija  neosetljivost na delovanje insulina. Pri te¹kim o¹teæenjima æelija jetre mo¾e se pojaviti i hipoglikemija zbog  zaliha glikogena, poremeæene glikogenolize i poremeæaja u glukoneogenezi (posebno u alkoholnoj cirozi jer alkohol  i direktno koèi sintezu glukoze iz aminokiselina, glicerola i laktata).

Poremeæaji metabolizma lipida

U bolestima jetre dolazi i do nakupljanja masti u æelijama jetre (masna degeneracija), zbog smanjene sinteze apoproteina i nemoguænosti izluèivanja masnih kiselina koje se u æelijama jetre esterifikuju u trigliceride i u formi lipoproteina izluèuju ( tim pre ¹to je  i poveæano stvaranje masnih kiselina u organizmu, zbog niza hormonskih promena: poveæanje koncentracije glukagona i glukokortikosteroida u krvi, neosetljivost na delovanje insulina). U bolestima jetre nastaje i poremeæaj metabolizma holesterola (jetra sinteti¹e velike kolièine holesterola i fosfolipida. Jednim delom, oni se, u formi lipoproteina, stavljaju na raspolaganje organizmu. Ostatak se ekskretuje putem ¾uèi kao holesterol ili, nakon konverzije, kao ¾uène kiseline) – javlja se hiperholesterolemija, a pojavljuje se patolo¹ki lipoprotein X (ubrzava nastanak ateroskleroze).

Poremeæaji metabolizma proteina

Pri o¹teæenju æelija jetre dolazi i do  sinteze veæine proteina koji se sinteti¹u u æelijama jetre, bilo da su potrebni za normalnu funkciju samih æelija jetre (npr. transferin), ili da se izluèuju u cirkulaciju (npr. albumin, faktori koagulacije, komplement, apoprotein, tzv. belanèevine akutne faze). S obzirom da osmotska koncentracija plazme zavisi od koncen¬tracije albumina, to hipoalbuminemija u cirozi jetre dovodi do  koloidno-osmotskog pritiska plazme i razvoja generalizovanih edema, ¹to doprinosi i razvoju ascitesa. Albumin je va¾an i transportni protein za neke supstance koje su relativno nerastvorljive u vodi (neki hormoni, lekovi, masne kiseline, metali, triptofan, bilirubin itd.).

S obzirom da se u jetri sinteti¹e veæina faktora koagulacije i inhibitora koagulacije i fibrinolize, to se pri hepatocelularnim o¹teæenjima mogu oèekivati i poremeæaji u koagulaciji krvi. Vitamin K – jetra gama-karboksiglutaminska kiselina – za koagulacione faktore II, VII, IX,  X. Ciroza   se prvo sinteza faktora VII  defekt u spolja¹njem putu koagulacije, nenormalno protrombinsko vreme (PT). (u te¹koj insuficijenciji pogodjena oba puta). U te¹kim o¹teæenjima jetre remeti se i metabolizam aminokiselina, te dolazi do aminoacidemije (poveæanja kolièine slobodnih aminokiselina u krvotoku) i aminoacidurije.

PORTALNA ENCEFALOPATIJA

je neuropsihijatrijski sindrom koji se javlja u uznapredovaloj bolesti jetre i koji u najbla¾em obliku, karakteri¹e napetost, razdra¾ljivost ili apatija, a sa razvojem bolesti dolazi i do mentalnih poremeæaja, pojave tremora ruku u vidu lepr¹anja (asteriksis) i konaèno, portalne kome i smrti. Smatra se da portosistemski shunt ¹tetnih substanci ima va¾nu ulogu u neurotoksiènosti. Toksini kojima se pripisuje znaèaj u razvoju portalne encefalopatije ukljuèuju: Amonijak (najznaèajnija uloga), fenol, tioli, merkaptani, masne kiseline kratkih lanaca, moguæe citokini i bakterijski endotoksini; enteralna produkcija gama-aminobuterne kiseline (GABA) i endogeni benzodiazepini (BZP) takodje se razmatraju, mada se smatra da promene GABA-receptorom–posredovane neurotransmisije imaju ulogu u razvoju portalne encefalopatije iz drugih razloga. (vezivanje liganda za GABA kompleks, dovodi do emitovanja inhibitornog signala. Masivna inhibicija kortikalne funkcije zbog ekscesne GABA-ergijske signalizacije, smatra se jednim od uzroka portalne encefalopatije). 

U jetri amonijak nastaje oksidativnom dezaminacijom aminokiselina. Osim toga, amonijak dolazi u jetru i krvotokim iz debelog creva (gde nastaje iz uree delovanjem bakterijskih ureaza) i tankog creva (u kojem nastaje razlaganjem proteina, tj. dezaminacijom aminokiselina). Neznatne kolièine amonijaka dolaze u jetru iz bubrega (gde nastaje dezaminacijom glutamina) i mi¹iæa. Amonijak u jetri ulazi u Krebs-Hanseleit-ov ciklus  i detoksikuje se u ureu. Urea nastala u Krebs-Hanseleit-ovom ciklusu veæinom se izluèuje putem bubrega, a samo manjim delom (25%) difunduje u crevo, hidrolizuje se do amonijaka i resorbuje. Manja kolièina rezidualnog amonijaka iz sinusoida, uz uèe¹æe glutamin sintaze iz perisinusoidnih hepatocita, sa glutaminskom kiselinom gradi glutamin, a azot iz glutamina uèestvuje u sintezi nekoliko va¾nih jedinjenja, npr. purina, i amino-¹eæera.

Akutna neurotoksiènost amonijaka bi se mogla povezati sa aktivacijom glutamatnih receptora N-metil-D-aspartat (NMDA) tipa. Aktivacija dovodi do  C intracelularnog Ca++ i poslediène aktivacije protein kinaze C (PKC) i calcineurin-zavisne aktivacije  Na/K ATPaze. Osim toga, izgleda da amonijak stimuli¹e preuzimanje  L-arginina od strane neurona i  ekspresije nNOS, mada uloga NO u portalnoj encefalopatiji nije jo¹ uvek jasna.

Ranije se smatralo da amonijak u mozgu "krade" supstrat iz Krebs-ovog ciklusa (reaguje sa α-ketoglutarnom kiselinom stvarajuæi glutaminsku kiselinu i glutamat), te  na taj naèin smanjuje stvaranje energije u mozgu i dovodi do smrti neurona (danas se zna da se na ovaj naèin smanjuje intracelularna koncentracija ATP, ali ne dovoljno da izazove smrt neurona). Medjutim, ekscesna aktivacija NMDA receptora mo¾e da dovede do smrti neurona i ovaj mehanizam se smatra potencijalno odgovornim za nastanak portalne encefalopatije.

POREMEÆAJI METABOLIZMA HORMONA

U cirozi jetre, pored poremeæaja u metabolizmu insulina i glukagona,  se katabolizam hormona ¹titaste ¾lezde (medjutim s obzirom da je   i konverzija T4 u T3, te da su koncentracije T4, rT3 i TSH èak poveæane, pacijenti su veæinom eutireoidni),  se katabolizam  i hormona kore nadbubrega, ali se klinièke manifestacije Cushingov-og  sindroma retko javljaju (zbog inhibicije luèenja glukokortikoida mehanizmom negativne povratne sprege), dok se klinièke manifestacije hiperaldosteronizma èe¹æe vidjaju (jer luèenje biva stimulisano  smanjenjem volumena krvi prelaskom teènosti, zbog hipoalbuminemije, u ekstravaskularni prostor). Zbog nemoguænosti bolesne jetre da inaktivira polne hormone, u bolesnika oba pola sa cirozom jetre (specijalno u onih sa alkoholnom cirozom) èesto se javljaju znaci hipogonadizma, a u mu¹karaca i znaci feminizacije (zbog povi¹enja koncentracije estrogena).


POREMEÆAJI DETOKSIFIKACIONE FUNKCIJE

Zbog smanjene kolièine enzima koji uèestvuju u procesu detoksikacije ksenobiotika, u bolesnika sa hepatocelularnim o¹teæenjem smanjena je inaktivacija i izluèivanje lekova (a kada dodje do razvoja portalne hipertenzije oni potpuno zaobilaze jetru, te neizmenjeni sti¾u u razlièite delove organizma). Osim toga, zbog hipoalbuminemije menja se odnos izmedju kolièine leka vezanog za proteine i onog nevezanog u korist nevezanog. Buduæi da kolièina nevezanog leka odredjuje terapijske, ali i toksièke efekte, poveæava se moguænost da lek deluje toksièno.

POREMEÆAJI METABOLIZMA BILIRUBINA

Pri o¹teæenju æelija jetre dolazi i do poremeæaja u metabolizmu bilirubina tako da dolazi do razvoja ¾utice (lat. icterus). ®uta prebojenost ko¾e i beonjaèa (lat. sklera) usled hiperbilirubinemije

Funkcijski testovi:
Sinteza ?
   ukupni proteini & albumin ä; abnormalno PT
Obstrukcija ?
   alkalna fosfataza & bilirubin ã
Direktno o¹teæenje hepatocita: 
   ALT & AST su DRAMATIÈNO ã.
   alkalna fosfataza umereno ã.

Bilirubin

Direktan Bilirubin
- konjugovan
- solubilan u H2O
- 0-20% u plazmi
Indirektan Bilirubin
- nekonjugovan
- nesolubilan u H2O
- 80-100% u plazmi


Portalna hipertenzija

Kada je  vrednost portalnog pritiska >10 mmHg. Osim u cirozi jetre, portalna hipertenzija se javlja ako dodje do razvoja portalne tromboze, konstricijskog perikarditisa, ali i u shistosomijazi, sarkoidozi. Kada se portalni pritisak pribli¾i vrednosti od 15 mmHg, poèinje da se stvara kolateralni krvotok. hepatopetalni (kolaterale zaobilaze okludovanu venu i krv dovode u jetru) i hepatofugalni [kolaterale zaobilaze jetru i krv odvode u sistemsku cirkulaciju, odsustvo valvula u sistemu vene porte olak¹ava retrogradni --hepatofugalni tok krvi u smeru od visokog ka niskom pritisku. Glavni kolateralni tokovi ukljuèuju vene locirane oko kardioezofagusne spojnice (esofagusni varikoziteti), rektuma (hemoroidi), retroperitonealnog prostora i falciformnog ligamenta jetre (periumbilicalne kolaterae). Periumbilikalne kolaterale imaju izgled uvijenih epigastriènih krvnih sudova koji zraèe od umbilicusa u pravcu ksifoidnog nastavka i rebara (caput medusae)].

Portalna hipertenzija - komplikacije
Najva¾nija komplikacija =  krvarenja iz pro¹irenih kolateralnih vena (varikoziteti) u ezofagusu i ¾elucu (èesto neposrednii uzrok smrti). Dolazi i do razvoja splenomegalije (zbog hroniène pasivne kongestije uslovljene retrogradnim poveæanjem pritiska u spleniènoj veni) i ascitesa (za razvoj ascitesa pored portalne hipertenzije, bitna je i hipoalbuminemija zbog insuficijencije æelija jetre).


Learn from the mistakes of others.
You can't live long enough to make them all yourself…!

Ukratko najvaznije (http://farmaceuti.com/tekstovi/?p=51)