NEOPLAZIJA
Onkologija: nauka o tumorima (grèki, onkos = tumor + logia = nauka)
Neoplazija: novi rast (ukazuje na autonomiju sa gubitkom odgovora na kontrolu rasta)
Neoplazma
• Transformacija normalne u malignu “neoplastiènu” æeliju mo¾e biti izazvana fizièkim (jonizujuæe zraèenje, UV zraci), hemijskih (sastojci duvanskog dima) i biolo¹kim (onkogeni DNK: papova-, hepatitis B-, adeno-, herpes-, pox virusi; onkogeni RNK retrovirusi, Helicobacter pilory) agensima (kancerogenima) koji direktno i ireverzibilno menjaju æelijski genom, dovode do fizièke, hemijske i biolo¹ke kancerogeneze.
Tipovi neoplazmi
Benigne: lokalizovane i mogu se hirur¹ki odstraniti; patcijent obièno pre¾ivljava.
Maligne: invazivni tumori sposobni da izvr¹e destrukciju tkiva i da se pro¹ire na udaljena mesta (metastaze); mogu dovesti do smrti pacijenta.
BENIGNI vs. MALIGNI
Benigni Maligni
Struktura Slièna normalnim æel.
(dobro diferentovanim) Abnormalna;
manje sl. normalnoj
Mitoze Retke Relativeno èeste
Rast Ekspanzivan Invazivan
Brzina rasta Sporo rastu Brzo rastu
Du¾ina rasta Rast se mo¾e zaustaviti Retko prestaju da rastu
Inkapsuliranost Obièno jesu Retko
Metastaze Ne daju Èesto daju
Efekti na domaæina O¹teæujuæi vezano za lokaciju i komplikacije Znaèajno o¹teæujuæi zbog invazije & metastaza
• NEOPLAZMA (NEOPLAZIJA)
– “Novi izrastak”
– Abnormalna tkivna masa koja ynatno br¾e raste od okolnog tkiva, èiji rast nije kordiniran sa rastom okolnog normlnog tkiva i koji perzistira I nakon uklanjanja stimulusa koji su ga izazvali.
– Poremeæaj normalnih mehanizama kontrole rasta.
– Poremeæaj balansa izmedju æelijske deobe i æelijske smrti.
– Hiperplazija nastaje kao rezultat reakcije na delovanje faktora iz okru¾enja, kao ¹toje hronièna inflamacija, dok je neoplazmatski rast nezavisan od delovanja eksternih faktora.
Benigni tumori
• Fibromi: tumori vezivnog tkivo
• Lipomi: tumori masnog tkivo
• Adenomi: ¾lezdani tumori
• Hondromi: tumori hrskavice
Maligni tumori
• sarkom (porekla mezenhima: fibrosarkom, hondrosarkom)
• karcinom (epitelnog porekla: adenokarcinom, karcinom skvamoznih æelija)
• limfom/leukemija
Termini “benigni” i “malignni” opisuju biolo¹ko pona¹anje tumora. Biolo¹ko pona¹anje karakteri¹e:
– stepen diferentovanosti æelija tumora i
– brzina rasta (i æelijske smrti)
Diferentovanost
• Dobro diferentovani su sazdani od æelija koje jako lièe na normalne æelije od kojih potièu
• Slabo diferentovani ili nediferentovani tumori su sazdani od æelija koje NE lièe na normalne æelije od kojih potièu (posebna ispitivanja su potrebna da se odredi tip æelija od kojih potièu)
• Benigni tumori su izgradjeni od dobro diferentovanih æelija.
• Maligni tumori se karakteri¹u ¹irokim spektrom æelijske diferentovanosti.
– Anaplazija – gubitak diferencijacije (æelijski polimorfizam, hiperhromatska jedra, visok N:C odnos, velike æelije, bizarna jedra) je karakteristika malignih tumora.
Displazija
Displazija oznaèava gubitak normalne organizacije æelija i æelijske uniformnosti. Pleomorfizam i mitoze su èe¹æe nego normalno. Obièno je gradirana: blaga, te¹ka, i karcinom in situ. Blaga i umerena su potencijalno reverzibilne. Nije neoplastièna proliferacija. Ne mora da progradira u kancer.
Carcinoma in situ (CIS) - Displazija koja se prostire od bazalne membrane do povr¹ine epitela (primenjivo samo na neoplazme epitela). Nema krvnih sudova ni limfih sudova u epitelnom sloju iznad bazalne membrane, tako da je rizik od metstaziranja raven nuli.
Invazija
INVAZIJA - Rast u okolno tkivo direktnom propagacijom/ekspanzijom.
Brzina rasta
Generalno, benigni i dobro diferentovani maligni tumori rastu sporije nego umereno diferentovani i slabo diferentovani maligni tumori. Postoje izuzeci (snabdevenost krvlju, lokalizacija, hormonska stimulacija mogu uticati na brzinu rasta).
• Benigni tumori rastu sporo i ekspanzivno.
• Maligni tumori rastu infiltrativno i mogu da uni¹te okolno tkivo (povr¹ina æelije i ekstracelularni matriks imaju va¾nu ulogu).
Metastaze
Ukazuju na malignitet. Predstavljaju diskontinualno ¹irenje tumora. Naèini metastaziranjamo¾e biti:
– naseljavanje telesnih ¹upljina,
– ¹irenje limfom
– ¹irenje krvlju
Primarni tumor - tumor na mestu nastanka (vs. metastze)
Gradus i stadijum
• Gradus se odredjuje na osnovu mikroskopskih karakteristika æelija tumora i specifièan je za tip tumora.
• Stadijum se odredjuje na osnovu klinièkih, radiolo¹kih i hirur¹kih kriterijuma, kao ¹to su velièina tumora, ukljuèenost regionalnih limfnih ¾lezda, prisustvo metastaza (ima prognostièki znaèaj).
Morbiditet i mortalitet
• metastaze
• ruptura velikih krvnih sudova
• kompresija vitalnih organa
• insuficijencija organa
• infekcija
Diagnostièke procedure
• FNA (fine needle aspiration)
• Citolo¹ki razmazi
• Biopsija
• Analiza preseka zamrznutog tkiva
(frozen sections)
Dijagnostika
• immunohistohemija
• citogenetika
• elektronska mikroskopija
• FCA
Biohemijske analize
• tumorski markeri: dijagnostièki ili prognostièki znaèaj
• Korisni za praæenje efikasnosti terapije ili u detekciji relapsa
Serolo¹ki markeri malignih tumora
hCG choriocarcinoma
AFP hepatocellular ca
calcitonin thyroid medullary ca
prolactin pituitary adenomas
CA 125 ovarian carcinoma
PSA prostate carcinoma
chromogranin A endocrine neoplasias
PODSETNIK
• Neoplazija-abnormalna masa tkiva koja je refrakterna na delovanje kotrolnih mehanizama rasta
• Benigni tumori sporo rastu, dobro su diferentovani i nemaju sposobnost metastaziranja
• Benigni tumori, su lokalizovani i hirur¹ki se mogu odstraniti
• Maligni tumori rastu br¾e i invadiraju normalna tkiva
• Maligni tumori se razlikuju prema stepenu diferentovanosti i pokazuju znake anaplazije
• Maligni tumori metastaziraju
• Prognoza pacijenta sa tumora zavisi od vi¹e faktora: brzine rasta tumora, velièine tumora, tipa æelija, stepena diferentovanosti, prisustva metastaza, odgovora na terapiju, op¹teg stanja pacijenta.
-----------
Razvoj i rast tumora
• Transformacija
• Rast transformisanih æelija
• Invazija tumorskih æelija u okolno tkivo
• Metastaze tumorskih æelija na udaljene lokacije
Svojstva transformisanih æelija In Vitro
• kontaktna inhibicija
• potreba za faktorima rasta
• Ne prijanjaju za podlogu
• Ne diferentuju
• Imortalne su
• Transplantabilne su
• kohezivnost
Klonalnost
• Veæina tumorskih æelija su monoklonske
– Identièni glukoza-6-fosfat izoenzimi u tumorima ¾enskih pacijenata ( X-vezan enzim).
– Sve tumorske æelije mogu imati istu specifiènu hromozomsku anomaliju.
– Jedinstven rearan¾man imunoglobulina ili TCR gena u æelijama limfoidnih tumora.
• Heterogenost tumorskih æelija nije retka
Faktori koji utièu na rast tumora
Snabdevanje krvlju - tumorske æel produkuju faktore angiogeneze, kao ¹to je fibroblastni faktor rasta.
Hormoni - hormonal zavisni tumori br¾e rastu u prisustvu visokog nivoa hormona.
Immunolo¹ki faktori - imunskii odgovor domaæina na tumor vs. rezistenca tumorskih æel na imunski odgovor.
Tumorska progresija se defini¹e kao permanentna promena karakteristika selektovanih subpopulacija tumora.
Invazija tumorskih æelija
• Odvajanje od drugih tumorskih æelija.
• Adhezija za ekstracelularni matriks.
• Proteolitièka degradacija ekstracelularnog matriksa.
• Motilitet i migracija u ekstracelularni matriks.
Æelijske adhezivne molekule koje posreduju u invaziji i metastaziranju:
• Odvajanje
• E-cadherin
• Tumorske æelije-Endotelna æelija adhezija
• Sialyl Lewis X-E-selectin
• VLA-4-VCAM
Æellija-Ekstracelularni matriks adhezivne molekule ukljuèene u invaziju i metastaziranje:
• Integrini: Familja koja ukljuèuje mnoge heterodimerne molekule na povr¹ini æelije koje posreduju u adheziji za razlièite molekule ekstracelularnog matriksa.
• Laminin receptori
• CD44: Posreduju u vezivanju za hijaluronate.
Strukturni proteini ekstracelularnog matriksa:
• Bazalna membrana
– Tip IV kolagen
– Laminin
– Proteoglikani
• Intersticijski stromalni matriks
– Tip I kolagen
– Tip II kolagen
– Fibronectin
– Proteoglikani
Enzimi koji obezbedjuju degradaciju ekstracelularnog matriksa:
• Metaloproteinaze matriksa (MMP)
– Tip IV kolagenaze
– Intersticijske kolagenaze
– Stromelizini
• Plazminogen Aktivator/Plazmin
• Katepsini B i L
• Glikozidaze
---------------
Onkogeni
Istorija
• 1911-Peyton Rous otkrio a “filterable agent” u ekstraktu pileæih tumora koji mo¾e da izazove novi tumor kada se ubrizga u zdrave piliæe. (Nobel Prize)
• Za filterabilnu substancu se kasnije pokazalo da je zapravo virus koji ima u genomu RNK umesto DNK, pa je nazvan “retrovirus”.
• Retrovirusi imaju tri bazièna gena: Group Antigen Gene (GAG), a special Polymerase (POL), and viral envelop proteins (ENV).
• 1970-Temin i Baltimore otkrili da POL enzim mo¾e da “reverse-transcribe” ili direktno sinteti¹e DNK na osnovu molekula RNK (Nobel Prize).
• Identifikovana su 2 tipa retrovirusa: transforming and non-transforming.
• 1970-Isolovan je jo¹ jedan genetski element oznaèen kao SRC iz transforming Rous sarcoma virusa za koji je pokazano da je direktno odgovoran za nastanak kancera (onkogen).
• 1976-Varmus and Bishop su otkrili da normalne æelije sadr¾e homolog v-src onkogena. Dakle, sve normalne æelije sardr¾e gene koji potencijalno izazivaju cancer (Nobel Prize). All v-onc genes have normal cellular homologs.
• 1983-Hanafusa je otkrio mehanizam kojim retrovirusi stièu normalne celularne onkogene.
• 1982- Weinburg transformisao mi¹je fibroblaste humanom DNK izolovanom iz æelija karcinoma be¹ike. U transformisanim æelijama je nadjen humani gen homolog v-ras.
• Prvi put je tako pokazano da jedan onkogen mo¾e izazvati karcinom u èoveka.
• Identifikovano je preko 50 onkogena i proto-onkogena ispitivanjem onkogenih virusa i transformisanih gena humanih i animalnih tumora.
-Onkogeni su normalni æelijski geni koji su ukljuèeni u kontrolu rasta.
-Maligni tumor nastaje onda kada dodje do poremeæaja u regulaciji tih gena tako da oni budu neadekvatno aktivirani.
Tipovi normalnih æelijskih gena homologa onkogena
• Faktori rasta
• Receptori za faktore rasta
• G Proteini
• Kinaze
• Geni regulatori fosfoproteina
Activacija onkogena
• Taèkasta mutacija - ras gen se aktivi¹e na ovaj naèin.
• Hromozomska translokacija - translokacijom hromozoma 9 i 22 u HML nastaje fuzioni gen i aktivi¹e se tirozin kinaza.
• Amplifikacija gena - specifièni onkogeni kao ¹to su n-myc and c-neu se amplificiraju u neuroblastomu (n-myc) i kanceru dojke (c-neu) .
Activacija æelijskih protookogena u malignim tumorima èoveka
Proto-onkogeni Activacija putem Chromozomske promene Karcinom
c-myc Genetski rearanzman Translokacija: 8-14, 8-2,
or 8-22 Burkitt-ov limfom
c-abl Genetski rearanzman Translokacija: 9-22 Hronicna mijeloidna leukemija
c-H-ras Tackasta mutacija Karcinom besike
c-K-ras Tackasta mutacija Karcinomi pluca i kolona
N-myc Amplifikacija gena Neuroblastom
Æelijske funkcije Proto-onkogenima kodiranih proteina
Funkcije Proteini Protoonko-geni Kanceri
Faktori rasta PDGF sis Osteosarkom
Receptori za faktore rasta EGF receptor erb B Karcinomi dojke, pluæa, ovarijuma
Post-receptorni prenos signala GTP-vezujuæi protein ras Karcinomi pluæa, kolona, pankreasa
Regulatori nuklearne transkripcije myc protein myc Karcinomi pluæa, kolona, dojke, Burkitt-ov limfom
Tumor Supresorni Geni ("anti-oncogenes“)
• Geni koji normalno suprimiraju æelijsku proliferaciju. (primer: p53 i Rb).
• Mutacije kojim se inaktivi¹u produkti tumor supresornih gena oslobadjaju æelije od supresije rasta, ¹to vodi hiperproliferaciji.
• Oba alela tumor supresornih gena moraju biti inaktivisana mutacijom da bi do¹lo do hiperproliferacije.