Pod pojmom centralni nervnui sistem (CNS) smatra se veliki mozak, mali mozak, produžena moždina i kičmena moždina.
Lekovi deluju na mozak pre svega delujući na sinaptičku transmisiju nervnih impulsa. Stoga je za razumevanje delovanja lekova u nervnom sistemu neophodno razumeti pojam sinaptičke transmisije nervnih impulsa.
Nervni sistem se sastoji od neurona, nervnih ćelija koje su na površini električki naelektrisane tj. postoji električni potencijal između spoljašnje površine neurona i unutrašnjosti neurona. Naime, spoljašnja površina neurona je lagano pozitivno naelektrisana, a unutrašnost je lagano negativno naelektrisana.

Zbog te razlike postoji određeni napon koji iznosi -70mV. Taj napon nazivamo potencijal mirovanja. U određenoj situaciji dolazi do izmene potencijala gde spoljašnja površina postaje negativno naelektrisana a unutrašnjost pozitivna pa potencijal iznosi do 30 mV. To nazivamo akcioni potencijal ili ekscitacija. Takođe, može doći i do dodatnog smanjenja potencijala gde on pada do -80 mV. To nazivamo inhibitorni signal. Nervni impuls je talas promene električnog potencijala na površini neurona iz potencijala mirovanja u akcioni potencijal koji se kreće duž nervne ćelije i u sinaptičkoj pukotini može biti prenešen sa jednog neurona na drugi. Hoće li jedan ekscitacijski signal izazvati impuls zavisi od toga da li je blokiran istovremenim inhibicijskim signalom ili nije. Zapravo, rad mozga je međuigra ekscitacijskih i inhibicijskih signala koje nervne ćelije šalju jedna drugoj, a dve ćelije komuniciraju putem sinaptičke veze. Sinaptička veza je pukotina između dve nervne ćelije gde se iz jednog neurona (kojeg nazivamo presinaptički neuron) luče određene molekule koje se vežu za receptore na drugom neuronu (kojeg nazivamo postsinaptički neuron) i izazivaju otvaranje jonskih kanala na tim receptorima što opet uzrokuje ekscitacijski signal ili inhibitorni signal. Na taj način informacija ide sa jednog neurona na drugi. Informacija se prenosi jednosmerno – sa presinaptičkog neurona na postsinaptički neuron. Te male molekule koje luče neuroni nazivamo neurotransmiteri.

Postoje 2 grupe sinaptičkih neurotransmitera:

Prenosne supstance brzog delovanja, male molekulske mase:
– uzrokuju većinu reakcija nervnog sistema
– prenose signale do mozga i unutar mozga
– prenose motoričke signale natrag na periferiju

1. Acetilholin
Ima ekscitacijski efekat i najvažniji je neurotransmiter u mozgu. Podstiče ulazak natrijumovih jona u postsinaptički neuron što uzrokuje njegovu ekscitaciju. Veže se na muskarinske (M1, M2, M3, M4, M5) i nikotinske receptore (N1, N2) Neki antiparkinsonici su zapravo antagonisti acetilholina.

2. Noradrenalin
Deluje preko alfa (alfa1 i alfa2) i beta (beta1, beta2, beta3) adrenergičnih receptora, negde uzrokuje ekscitaciju, a negde inhibiciju. Važan je u autonomnom nervnom sistemu. Npr amfetamini (npr. metamfetamin, “speed”) deluju uplitanjem u noradrenalinski sistem. Mnogi antihipertenzivi deluju efektom na noradrenalinski sistem. Takođe, litijum koji se koristi za lečenje manije verovatno deluje na način da blokira oslobađanje noradrenalina u sinaptičke pukotine. Neki antipsihotici se vežu za adrenergične receptore ( 1).

Receptori i ligandi

Lekovi svoj puni efekat ostvaruju u vrlo malim dozama, često samo nekoliko miligrama ili još manje. Povećavamo li dozu tada se povećava i efekat ali samo do određene mere kada se povećanjem doze više ne postiže bitnije pojačanje efekta. Stoga je jasno da lekovi u organizmu deluju na nešto što je specifično i što postoji u ograničenom broju. To su različite molekule koje ti lekovi prepoznaju i na njih se vežu. To su najčešće makromolekule proteinske prirode a zajedničkim nazivom zovemo ih receptor. Receptori mogu biti enzimi, nosači kroz ćelijsku membranu, jonski kanali, jonotropni receptori preko kojih se ostvaruje brza nervna komunikacija, katalitički receptori, intracelularni receptori i sl. Mesto na receptoru gde se veže lek nazivamo vezno mesto ili mesto prepoznavanja.
Uopšteno, bilo koja struktura u organizmu za koje se neka mala molekula veže je receptor a tu malu molekulu koja se veže nazivamo ligand. Ligand je latinska reč a mogla bi se prevesti i kao “veznik”. Ligandi mogu biti supstance koje su strane organizmu a unose se spolja (lekovi) ali mogu biti i endogeni – da nastaju u samom organizmu. Tada govorimo o hormonima (npr. tiroksin, adrenalin), neurotransmiterima (npr. dopamin, acetilholin, serotonin…), autakoidi (prostaglandini), faktori rasta ili intracelularni “glasnici”.
Velik broj lekova se zapravo veže na mesto gde se vežu ti endogeni ligandi i time utiče na njihovo vezivanje za receptore ili ih, pak, imitira s većim ili slabijim afinitetom.
Stoga je vezivanje leka na neki receptor u organizmu najčešće medjuigra receptora i leka te menjanje ponašanja receptora pod uticajem vezivanja leka.
Lek u organizmu može biti:
– agonist
– puni agonist
– parcijalni agonist
– inverzni agonist
– antagonist
– reverzibilni
– ireverzibilni
Agonist je ligand koji se veže za receptor i aktivira ga. Ako zamislimo receptor kao bravu a lek ligand kao ključ tada je agonist onaj ključ koji ulazu u bravu i otvara je.
Inverzni agonist je ligand koji se veže za receptor i deaktivira ga – možemo ga zamisliti kao ključ koji ulazi u bravu i dodatno ju zaključava.
Puni agonist je onaj koji je kadar postići maksimalno mogući efekat.
Parcijalni agonist je onaj agonist koji ne može postići puni efekat toliko jako kao puni agonist koji deluje na isti receptor. Stoga parcijalne agoniste možemo zamisliti kao ključeve koji otvaraju bravu – ali malo teže.
Antagonist je lek koji smanjuje efekat nekog drugog leka ili endogenog liganda (neurotransmitera). Npr, antagonist je ključ koji ulazi u bravu ali ne može pokrenuti bravu. No, kad je u ključanici antagonist za pravi “ključ” nema mesta! Dakle, antagonisti se mogu vezivati na receptor ali ga ne aktiviraju, međutim zauzimaju mesta za one ligande koji bi vezivanjem na receptor aktivirali raj receptor. Time je receptor blokiran.
Imamo dve vrste antagonista – oni koji se ubacuju na mesto pravog liganda. Ako pravog liganda ima u dovoljnoj meri tada će on izbaciti antagonist sa veznog mesta. Takve antagoniste nazivamo kompetitivni antagonisti.
Međutim, postoje i nekompetitivni antagonisti – oni se ubacuju na nego drugo mesto na receptoru, menjaju strukturu receptora i zbog toga se pravi ligandi ne mogu vezati za receptor.
Antagonist može biti reverzibilan – veže se na receptor ali može i sići s njega. Ireverzibilni antagonist se veže na receptor ali više se ne može maknuti s njega. Pojednostavljeno, ireverzibilni antagonist je poput ključa koji uđe u bravu, zauzme ju a onda se slomi u bravi i time je brava trajno blokirana.

3. Dopamin
Obično ima inhibitorni efekat preko dopaminergičkih receptora koje označavamo s D1 i D2. Lekovi koji leče shizofreniju – antipsihotici jesu antagonisti dopamina i uzrokuju blokadu delovanja dopamina blokadom D1 i D2 receptora. Antiparkinsonici pojačavaju njegov efekat. Takođe, kokain svoje efekte u CNSu ostvaruje preko dopaminskog sistema.

4. Glicin
Deluje kao inhibitorni neurotransmiter na taj način što povećava propustljivost membrane postsinaptičkog neurona za hloridne jone.

5. Gamaaminobuterna kiselina (GABA)
Inhibibitorni neurotransmiter, veže se na GABA-A i GABA-B receptore. Npr na GABA-A receptore se vežu sedativi i anksiolitici kao što su barbiturati i benzodiazepini (diazepam) i pojačavaju osetljivost tih receptora na gamaaminobuternu kiselinu. Takođe, neki antiepileptici deluju na GABA sistem.

6. Glutamat i aspartat
Imaju ekscitacijski efekt a vežu se na tzv. NMDA receptore. Zanimljivo je da te receptore blokira halucinogena supstanca fenciklidin (PCP, anđeoski prah).

7. Serotonin (5-HT)
Serotonin ili 5-hidroksitriptamin je inhibitor spinalnih puteva za bol, učestvuje u nadzoru nad raspoloženjem, uzrokuje san. Deluje kao ekscitacijski ili inhibitorni neurotransmiter preko serotoninergičnih receptora (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6) a neke njegove efekte blokira halucinogen LSD. Takođe, menjanjem efekta serotonina deluju današnji antidepresivi i antipsihotici, lekovi za lečenje migrene, ali i MDMA (ecstasy).

Neuropeptidi
– uzrokuju dugoročne promene broja receptora
– dugoročno zatvaraju kanale
– dugoročno menjaju broj sinaptičkih veza
– ne sintetišu se u presinaptičkim završecima nego u neuronskoj somi (zajedno sa novim mehurićima) mehurići se zatim strujanjem aksonske citoplazne prenose do vrha nervnog vlakna (to se odvija se sporo).

1. Hipotalamički oslobađajući hormoni
Podstiču hipofizu na oslobađanje njenih normona Npr. hormon koji oslobađa tireotropin podstiče iz hipotalamusa, gde se konačno prenosi u adenohipofizu u kojoj podstiče oslobađanje hormona koji, opet, stimuliše štitnjaču

2. Hipofizni peptidi
Oslobađaju se u neurohipofizi (npr. vazopresin/ADH )

3. Peptidi sna
Mali peptidi; oslobađaju se u bazalnim moždanim područjima gde deluju na druge neurone i podstiču san.

4. Peptidi analgezijskog sistema
Prirodni opijati (beta-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin i dinorfin), nedavno otkriveni, ublažavaju bol. Vezuju se na morfinske receptore mi, kapa i delta. Na te receptore se vezuju morfin i heroin te ostali opioidni analgetici. Obilno se izlučuju tokom orgazma, a takođe, postoje eksperimantalne naznake da su efekti placeba i akupunkture usko vezani uz njih!

Krvno moždana barijera
Prolazak nekog leka kroz biomembranu neke ćelije zavisi od hemijske strukture molekula tog leka. Naime, biomembrane su građene od lipida (masnih materija). Da bi neka molekula s lakoćom prošla kroz membranu i tako stigla na mesto delovanja ona mora biti što manja, i što lipofilnija. Kad se kaže lipofilna to znači da njena građa mora biti takva se sa lakoćom rastvara u masnim mateirjama kakva je ćelijska membrana, tj. da nije polarna (nema puno polarnih funkcionalnih grupa kao što su hidroksilna i karboksilna), ne sme biti jonski građena (ne sme biti naelektrisana), a struktura mora biti što simetričnija kako bi se anulirali dipol momenti koji neku molekulu čine polarnom (polarna molekula je npr. voda).
Većina lekova može se lako apsorbovati iz digestivnog sistema i ući u krvotok, takođe, većina lekova može lako ući u većinu organa zbog relativno labave građe kapilara u većini organa. Sve to ne vredi za mozak….
Kapilari u mozgu su posebno građeni. Međusobno su čvrsto povezani, kompaktni su i ne dopuštaju prolazak najvećem delu supstanci iz krvi, ali propuštaju one supstance koje su važne, poput hranljivih materija, glukoze, aminokiselina, vode, CO2, otpadnih materija i sl. Na taj način se mozak izoluje i štiti od eventualnih otrova i supstanci stranih organizmu. Ta barijera je karakteristična za mozak i naziva se krvno-moždana barijera. Ali, ako je molekula neke supstance mala i lipofilna (nije polarna) tada ona prolazi kroz membrane ćelija kapilara u mozgu i ulazi u samo moždano tkivo. Ako neka supstanca slabo ulazi u mozak jer je malo lipofilna, tada se ona može hemijski modifikovati i učiniti lipofilnijom i zbog toga lakše ulaziti u mozak. Npr. morfin ulazi u mozak, ali slabo zbog slobodnih hidroksilnih grupa. Međutim ako morfin esterifikujemo sirćetnom kiselinom dobićemo diacetilmorfin ili heroin koji je puno lipofilniji i molekule tog jedinjenja ulaze daleko lakše i u daleko većem broju nego molekule morfina. Tako dobijamo mnogo jači efekat nego što ga postiže morfin.
Svi lekovi koji deluju na centralni nervni sistem po pravilu imaju malene molekule ili su lipofilni. Bez tih osobina ne bi ušli u mozak i delovali na njega.
Lekovi sa efektom na CNS jesu:
– opšti anestetici – za uvođenje i održavanje anestezije
– inhalacioni (sevofluran i izofluran)
– neinhalacijski (tiopental, fentanil, etomidat, propofol)
– lokalni anestetici – za privremeno blokiranje osećaja
– amidi (bupivakain, lidokain)
– opioidni analgetici (morfin, fentanil, pentazocin, tramadol) – za lečenja jakog bola
– analgoantipiretici (acetilsalicilna kiselina, metamizol, paracetamol) – za lečenje slanijeg bola i visoke telesne temperature
– antimigrenici (dihidroergotamin i triptani) – za lečenje migrene
– antiepileptici (barbiturati, fenitoin, etosuksimid, klonazepam, karbamazepin, valproati, lamotrigin, topiramat, gabapentin) – za lečenje epilepsije
– antiparkinsonici – za lečenje Parkinsonove bolesti
– antiholinergici (biperiden)
– dopaminergici (levodopa, bromokriptin, ropinorol, pramipeksol, selegilin, entakapon)
– psiholeptici – smajuju moždanu aktivnost
– antipsihotici (fenotiazini, haloperidol, ziprasidon, zuklopentiksol, klozapin, olanzapin, kvetiapin, sulpiridin, litijum, risperidon) – za lečenje jakih psihoza (shizofrenija, manija)
– anksiolitici (benzodiazepini, meprobamat, buspiron) – za lečenje neuroza (teskoba, stres, nemir, nesanica, anksioznost)
– hipnotici i sedativi (benzodiazepini, zolpidem, valerijana) – za lečenje nesanice
– psihoanaleptici – pojačavaju moždanu aktivnost
– antidepresivi (amitroptilin, klomipramin, meprotilin, fluvoksamin, fluoksetin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram, moklobemid, tianeptin, reboksetin, venlafaksin, mirtazapin, hipericin) – služe za lečenje depresija i depresivnih poremećaja
– psihostimulansi i nootropici (piracetam) – za lečenje senilne demencije i disleksije
– lekovi protiv demencije (donepezil, rivastigmin, memantin) – lekovi za lečenje Alchajmerove bolesti

Ostali lekovi koji deluju u CNS:
– lekovi za lečenje zavisnosti od opioida (metadon i buprenorfin)
– sredstva protiv vrtoglavice (betahistin i cinarizin)
Među supstance sa delovanjem na CNS ubrajaju se i psihozomimetici, međutim, oni se ne smatraju lekovima jer oni izazivaju stanje slično shizofreniji a to podrazumeva halucinacije, paranoju, sumanute ideje itd. S obzirom na činjenicu da se većina njih zloupotrebljava kao sredstva zavisnosti i s obzirom na njihovu važnost u eksperimentalnoj farmakologiji oni će takođe biti obrađeni, kao i neka druga sredstva zavisnosti

Prilagodjeno na srpski sa sajta farmakologija.com