Antihistaminici za sistemsku primenu

Opis: Histamin je biogeni amin koji nastaje dekarboksilacijom amino kiseline histidina. Znacajan je u vecem broju fizioloskih procesa
kao medijator neposredne alergijske reakcije, u reakcijama zapaljenja, u sekreciji HCl u zelucu, kao neurotransmiter.

Postoje tri depoa histamina u organizmu i to: mastociti, bazofilni leukociti i mukoza GIT-a. Mastociti sintetisu histamin, ali pored njega i heparin i serotonin.
Sve ove supstance nalaze se u granulama mastocita. Prilikom alergijske reakcije antigen – antitelo ili pod dejstvom histamino-liberatora(zivotinjski, biljni i bakterijski toksini),kao i pri traumatskim povredama koze (mehanickim, termickim, hemijskim, ultravioletnim zracenjem), dolazi do degradacije mastocita i oslobadjanja histamina sa ostalim sadrzajem granula. Mastociti se nalaze u perikapilarnom vezivnom tkivu u celom organizmu, ali su najvise koncentrisani oko plucnih kapilara, oko kapilara jetre i u kozi.
Histamin ispoljava svoja dejstva vezujuci se za H1 i H2 receptore. H1 receptori se nalaze u vecini glatkih misica, u srcu, u mozgu. Svi efekti histamina, nastali vezivanjem za ove receptore, mogu biti blokirani H1 blokatorima.
Ima vise vrsta lekova koji antagonizuju dejstvo histamina na H1 receptorima, a nisu sistematizovani kao antihistaminici, npr.: fenotiazinski neuroleptici, triciklicni antidepresivi, neki antimuskarinici, kao i neki antiserotoninski lekovi.
H2 receptori se nalaze u sluznici zeluca i vezivanjem za ove receptore histamin ispoljava svoj uticaj na lucenje HCl. Ovo dejstvo se blokira H2 blokatorima.
Dejstvo histamina na glatku muskulaturu bronhija ispoljava se u vidu bronhokonstrikcije, znatno jace kod nekih vrsta nego kod coveka.
Brohospazam koji nastaje u anafilaktickoj reakciji u ljudi je vise posledica stvorenih leukotriena nego dejstva histamina na glatku
muskulaturu bronhija. Zbog toga su antihistaminici nedovoljno efikasni kod astme. Na glatku muskulaturu krvnih sudova histamindeluje dilatatorno. Usled ovoga dolazi do crvenila lica, glavobolje i opste hipotenzije. Kapilarna permeabilnost je znatno povecana u prisustvu histamina, sto dovodi do stvaranja edema. Antihistaminici snazno antagonizuju ovo dejstvo histamina. Osecaj zarenja i svrabase, takodje, ublazava antihistaminicima.
Iako H1-blokatori deluju lokalno anesteticki, ipak se smatra da smanjenje ovih simptoma nastaje usled antihistaminskog dejstva. Na
glatku muskulaturu GIT, histamin deluje tako da povecava motilitet creva izazivajuci dijareju. Snazno oslobadjanje histamina iz granula mastocita ili bazofilnih leukocita nastaje pri procesu precipitacije antigen-antitelo ili u prisustvu histamino-liberatora. Ukoliko je oslobadjanje histamina burno, dolazi do snazne hipotenzije, bronhokonstrikcije, pojacanog motiliteta creva sa dijarejom, edemom i sokom. Oslobadjanje histamina moze biti i lokalno u kozi, gde dolazi do stvaranja urtika.
H1-blokatori: Jos 1937. god. je otkriven izopropil-metil-fenoksietil-amin, koji je stitio zamorca od visestruke letalne doze histamina.
To otkrice se smatra pocetkom upotrebe antihistaminika.
Ovo jedinjenje se nije koristilo u humanoj medicini zbog svoje toksicnosti, ali je omogucilo da se sintetisu mnogi amini,
medju kojima 1950. god. i difenhidramin, koji predstavlja i danas cesto koriscen antihistaminik.
H1-blokatori su hemijski veoma razliciti, ali im je za strukturu, kao i za dejstvo, znacajno prisustvo tercijalne amino grupe,
koja je u sklopu etilaminskog dela molekula.
Delovanje: Mehanizam dejstva antihistaminika zasniva se na reverzibilnom kompetitivnom vezivanju za H1 histaminske receptore.Ovi lekovi nemaju dejstvo na vec oslobodjeni i vezani histamin. H1-blokatori se dobro resorbuju,liposolubilni su, pa dobro prodiru u tkiva. Neznatno se luce urinom u nepromenjenom stanju. Uglavnom se metabolisu u jetri. H1-blokatori indukuju enzime jetre i mogu da ubrzaju sopstveni metabolizam. Razlikuju se po duzini delovanja i antimuskarinskom delovanju. Izrazenost sedacije u novijim preparatima znatno je manja.
Svi H1 blokatori imaju slicna farmakoloska dejstva i terapijsku primenu, sa malim nijansama u dejstvu uslovljenim razlicitom strukturom.
H1-blokatori, pored perifernog antihistaminskog dejstva, imaju i dejstvo na CNS, zatim antiholinergicko, antiserotoninsko i lokalno
anesteticko dejstvo. H1-blokatori imaju antiholinergicke efekte: smanjenje sekrecije, poremecaji vida, retencija mokrace i opstipacija.
Koncentracija potrebna da bi se ispoljilo lokalno anesteticko dejstvo, nekoliko puta je veca od one potrebne da se antagonizuje histamin.
Centralno dejstvo H1-blokatora ispoljava se u njihovoj mogucnosti da deluju antiemeticki kod kinetoza. Nisu u stanju da suzbiju
povracanje izazvano apomorfinom. Najjace antiemeticko dejstvo imaju dimenhidrinat i difenhidramin. Zbog ove osobine, neki
antihistaminici koriste se i kod Menierove bolesti.
Nezeljena dejstva: Za sve lekove iz ove grupe slicna su nezeljena dejstva, ali se njihov intenzitet razlikuje od leka do leka, sto je
uslovljeno i individualnim reagovanjem. Neki nezeljeni efekti antihistaminika, datih u svrhu lecenja alergijskih stanja, iskorisceni su za prosirivanje indikacionih podrucja, u smislu izazivanja sedativnog i antiemetickog dejstva.
Dejstvo na CNS moze biti i stimulativno i depresivno. Stimulativno dejstvo se ispoljava u obliku insomnije i nervoze kod terapijskih doza, a sasvim male doze mogu da izazovu promene u funkcijama CNS-a. Centralna ekscitacija se, takodje, moze javiti kod toksicnih doza. Centralna depresija se mnogo cesce javlja pri terapijskim dozama kao nezeljeno dejstvo na CNS. Manifestuje se smanjenjem
opreznosti, usporenim reagovanjem na spoljne drazi i somnolencijom. Postoje H1-blokatori koji zbog neprolaska kroz hematoencefalnu
barijeru nemaju ove efekte i predstavljaju bitan napredak u terapiji (kod nas prvi registrovan 1986. god.). Sedativni efekat
kod klasicnih antihistaminika moze da se javi u 25-60% slucajeva. Pored toga, mogu da se jave smetnje u GIT-u, u obliku nauzeje, povracanja, dijareje, koje se mogu ublaziti uzimanjem lekova sa hranom. H1-blokatori mogu da izazovu alergijska stanja kada se daju
oralno,ali mnogo cesce ako se primenjuju lokalno.
Ove alergijske reakcije mogu da se manifestuju kao dermatitisi ili kao fotosenzitivne reakcije. Vrlo retko mogu da se jave leukopenija, agranulocitoza i hemoragicna anemija.
Indikacije: Antihistaminici su efikasni kod bolesnika sa alergijskim rinitisom, narocito polenskim, a delimicno i vazomotornim.
Oralni oblici mogu da sprece pojavu urtikarije ili da uklone njene simptome. Koriste se kod alergijskih reakcija u alergiji izazvanoj
lekovima i ubodom insekata. Kod bolesnika sa retencijom urina, hipertrofijom prostate, glaukomom, epilepsijom i bolestima jetre,
potrebno je primenjivati ove lekove sa opreznoscu.
Upozorenje: Nezeljena dejstva su cesca kod dece i starijih bolesnika.