Antipsihotici
Opis: Antipsihotici (neuroleptici) su lekovi koji se koriste u terapiji gotovo svih oblika psihoticnih poremecaja, ukljucujuci shizofreniju, shizoafektivni poremecaj, afektivne poremecaje sa psihoticnim simptomima, kao i organske psihoticne poremecaje.

Ovu grupu lekova odlikuje incizivno (antipsihoticno) i sedativno dejstvo, razlicito zastupljeno kod pojedinih preparata, zavisno od hemijske strukture i doze.
Delovanje: Osnovno antipsihoticno dejstvo neuroleptika vezano je za blokadu dopaminskih receptora. Pored toga, neka centralna i
periferna dejstva neuroleptika povezana su sa antagonistickim delovanjem i na druge neurotransmiterske sisteme. Razlike u receptorskom profilu, odredjuju klinicke karakteristike pojedinih preparata.
Efikasnost u terapiji floridnih psihoticnih simptoma, kao sto su: poremecaji misljenja, halucinacije, sumanute ideje, u direktnoj je korelaciji sa blokadom dopaminskih D2 i D4 receptora u limbickom sistemu. Blokada D3 receptora, izgleda, prenosi terapijski efekat na negativne simptome shizofrenije (alogija, atimija, anhedonija, apatija, abulija, povlacenje).
Dejstvo na D2 receptore u strijatalnom traktu dovodi do pojave ekstrapiramidalne simptomatologije, a u tuberoinfundibularnoj regiji, do endokrinih nezeljenih efekata, posebno hiperprolaktinemije i galaktoreje.
Blokada serotoninskih receptora, u prvom redu 5-HT2, povezuje se sa klinickom efikasnoscu u terapiji negativnih simptoma shizofrenije, kao i sa redukcijonm ekstrapiramidalnih dejstava prouzrokovanih D2 blokadom. Takodje, smatra se da 5-HT2 blokada ima i anksioliticko i antidepresivno dejstvo (kao i 5-HT1 antagonizam), ali i nezeljene efekte, poput hipotenzije, sedacije i poremecaja ejakulacije.
Blokada centralnih histaminskih H1 receptora, dovodi do sedacije, pospanosti, posturalne hipotenzije, gojaznosti. Centralna holinergicka blokada, prvenstveno muskarinskih receptora, u ekstremnim slucajevima dovodi do konfuznih stanja, dok se periferna holinergicka dejstva ogledaju u suvoci usta, smetnjama akomodacije, konstipaciji, urinarnoj retenciji, poremecajima srcanog ritma. Centralno adrenoliticko dejstvo, uglavnom, blokada alfa-2 receptora, vezuje se za poremecaje seksualnog funkcionisanja (impotencija, izostanak ejakulacije). Adrenoliticki efekti neuroleptika, tokom vremena, spontano se redukuju i iscrpljuju.
Indikacije: Glavno indikaciono podrucje za primenu antipsihotika su psihoticni poremecaji razlicite geneze. Akutne psihoticne epizode (endogene ili reaktivne) su indikacije prvog reda za uvodjenje neurolepticke terapije. Ovi poremecaji ukljucuju: stanja psihomotorne uznemirenosti, manicnu ekscitaciju, agitiranu psihoticnu depresiju, konfuzna stanja sa uznemirenoscu, posebno u okviru demencija.
Kod akutnih psihoza, prouzrokovanih intoksikacijom (infekcije, alkohol), primena antipsihotika izbegava se zbog mogucih komplikacija i nepovoljnih interakcija. Izuzetak cine intoksikacije usled predoziranja amfetamina i apstinencijalne opioidne krize.
Posttraumatski i postoperativni delirijumi dobro reaguju na male doze antipsihotika.
U okviru hronicnih psihoza, shizofrenija predstavlja prvu i glavnu indikaciju za primenuneuroleptika. Svi simptomi i forme shizofrenije tretiraju se antipsihoticima, a izbor preparata zavisi od klinicke slike i individualnog odgovora na terapiju. Sumanute psihoze, takodje, zahtevaju primenu neuroleptika.
Hronicne organske psihoze dobro reaguju na male doze incizivnih antipsihotika.
Antipsihoticna terapija nalazi primenu i u tretmanu pojedinih nepsihoticnih poremecaja, uglavnom, u kracem vremenskom periodu.
To se odnosi na terapiju psihoticnih dekompenzacija granicnih („borderline“) i shizotipalnih poremecaja licnosti, kao i kod izrazenog antisocijalnog ponasanja. Teski i terapijski rezistentni opsesivno-kompulsivni poremecaji ponekad dobro reaguju na antipsihotike.
Kod poremecaja izvan psihijatrije, antipsihotici se primenjuju kao snazni antiemetici (hlorpromazin), aditivi u anestetickim koktelima (droperidol), kao i kod upornog i refrakternog stucanja i pruritusa, posebno u neurodermatitisu i pruriginoznim ekcemima.
Kontraindikacije: Antipsihotike sa oprezom treba primenjivati kod pacijenata sa ostecenjem jetre i bubrega, kardiovaskularnim oboljenjima, parkinsonizmom, epilepsijom, mijastenijom gravis, hipertrofijom prostate, glaukomom ostrog ugla (izbegavati hlorpromazin, perciazin i prohlorperazin), teskim respiratornim oboljenjima i krvnim diskrazijama.
Oprezna primena antipsihotika neophodna je i kod starijih pacijenata, koji su posebno osetljivi na posturalnu hipotenziju i hiper- ili hipotermiju.
Antipsihotici su, apsolutno, kontraindikovani kod komatoznih stanja, depresije CNS-a i feohromocitoma.
Vecinu antipsihotika najbolje je izbegavati tokom trudnoce, osim, ako su neophodni, a savetuje se i prekid dojenja tokom
terapije.
Nezeljena dejstva: Ekstrapiramidalni simptomi najcesce se javljaju pri primeni piperazinskih fenotijazina (flufenazin, perfenazin, prohlorperazin i trifluoperazin), butirofenona (benperidol i haloperidol) i depo preparata.
Lako se prepoznaju, ali njihovu pojavu je tesko predvideti, jer zavisi od doze i vrste preparata, kao i od individualne osetljivosti pacijenta.
Ekstrapiramidalni sindrom cine:
– jatrogeni parkinsonizam – cesci kod odraslih i starijih pacijenata, javlja se postepeno;

– distonija (akutni nevoljni grcevi misica jezika, lica, vrata ili ledja) i diskinezija – cesci kod dece i mladjih pacijenata, javljaju se posle svega nekoliko doza;
– akatizija (nemir) – obicno se javlja posle velikih pocetnih doza, podseca na egzacerbaciju psihoze;
– tardivna diskinezija (ritmicni, nevoljni pokreti jezika, vilice i lica) – javljaju se posle dugotrajne terapije ili terapije visokim dozama, ali moguca je i pojava tokom kraceg tretmana niskim dozama – kratkotrajne tardivne diskinezije mogu se javiti i po prekidu antipsihoticne terapije.
Jatrogeni parkinsonizam se povlaci po ukidanju leka ili pri primeni antiholinergickih lekova. Medjutim, rutinsko davanje antiholinergika nije opravdano, jer se parkinsonizam ne razvija kod svih pacijenata. Takodje, ovi lekovi mogu da demaskiraju ili pogorsaju tardivnu diskineziju.
Akutne distonije i diskinezije tretiraju se antiholinergicima.
Akatizija („unutrasnja“ misicna napetost, osecaj pacijenta da ga „ne drzi mesto“) je najmanje upadljiv, ali zato, najcesci ekstrapiramidalni simptom. Terapija podrazumeva primenu beta-adrenergickih blokatora i benzodiazepina, dok su antiholinergicki lekovi manje efikasni.
Tardivna diskinezija je od posebnog znacaja, jer nekad zaostaje i po ukidanju antipsihotika, a korektivna terapija je, cesto, neefikasna.
Medjutim, ima misljenja, da ukidanje neuroleptika na pojavu prvih znaka tardivne diskinezije (npr. crvuljasti pokreti jezika) moze da spreci potpuni razvoj simptoma. Tardivna diskinezija se cesto javlja, posebno kod starijih pacijenata i terapiju treba pazljivo i redovno prilagodjavati.
Hipotenzija i poremecaji termoregulacije su dozno-zavisna nezeljena dejstva i mogu dovesti do povredjivanja usled pada, odnosno,
hiper- ili hipotermije kod starijih.
Maligni neurolepticki sindrom (hipertermija,fluktuirajuci nivo svesti, misicni rigor, disfunkcija vegetativnog sistema sa bledilom, tahikardijom, labilnim krvnim pritiskom, preznojavanjem i urinarnom inkontinencijom) je retka i potencijalno fatalna komplikacija antipsihoticne terapije. Ovo urgentno stanje zahteva najhitniju obustavu neuroleptika i uvodjenje suportivnih mera (hladjenje organizma, hidratacija, korekcija elektrolitnog disbalansa, terapija pulmonalnih i renalnih komplikacija). Upotreba bromokriptina, dantrolena, levodope, amantadina i lorazepama moze, u nekim slucajevima, ubrzati rezoluciju.
Sindrom se, obicno, povlaci 5-7 dana po prekidu antipsihoticne terapije, ali pri primeni depo preparata, ovaj period moze biti i duzi. Ponovno uvodjenje neuroleptika, savetuje se posle najmanje dve nedelje od nestanka poslednjeg klinickog znaka sindroma i to u niskim dozama, uz postepeno, oprezno povecavanje.
Ostali nezeljeni efekti ukljucuju: pospanost, apatiju, agitaciju, uzbudjenje, nesanicu, konvulzije, vrtoglavicu, glavobolju, konfuziju, gastrointestinalne smetnje, kongestiju nazalne sluznice, antimuskarinske simptome (suva usta, konstipacija, dizuricne smetnje, poremecaji akomodacije), kardiovaskularne simptome(hipotenzija, tahikardija, aritmija), izmene EKG-a, endokrine poremecaje (poremecaji menstrualnog ciklusa, galaktoreja, ginekomastija,impotencija, gojaznost), krvne diskrazije (agranulocitoza, leukopenija) i fotosenzibilizaciju.
Vecina nezeljenih dejstava antipsihoticne terapije su blaga i prolazna, a ozbiljniji i perzistentniji simptomi su podlozni korekciji, sto neuroleptike cini, relativno, netoksicnim i bezbednim lekovima.
Predoziranje: Antipsihotici izazivaju manju depresiju svesti i disanja, od drugih sedativa. Moguca je pojava hipotenzije, hipotermije, sinusne tahikardije i aritmije (povlace se posle korekcije hipoksije i acidoze, ali u nekim slucajevima je neophodno dodavanje antiaritmika).
U ozbiljnim slucajevima, opisana je i pojava konvulzija.

PODELA ANTIPSIHOTIKA:
Na osnovu hemijske strukture baznog centra, razlikuju se sledece grupe antipsihotika:
– fenotijazini – alifaticni amin (promazin, hlorpromazin, levomepromazin) sa izrazitim sedativnim i hipotenzivnim dejstvom;
– piperazinski ciklicni amin (flufenazin, perfenazin, prohlorperazin, trifluoperazin) sa znacajnim ekstrapiramidalnim efektima bez izrazene sedacije;
– piperidinski ciklicni amin (periciazin, pipotiazin, tioridazin) sa umerenom sedativnom aktivnoscu i blagim ekstrapiramidalnim
efektima;
– tioksanteni – alifaticni amin (hlorprotiksen)
– sedirajuci i hipotenzivni efekat;
– piperazinski ciklicni amin (flupentiksol, zuklopentiksol)
– incizivni efekat;
– butirofenoni (haloperidol) – snazni antipsihoticni efekat (posebno u vezi halucinatornih dozivljavanja) uz sedativno i izrazeno
ekstrapiramidalno dejstvo;
– difenilbutilamini (pimozid, penfluridol, fluspirilen);
– supstituisani benzamidi (sulpirid, amisulprid);
– triciklicni amidini (loksapin, klozapin, kvatiapin, serokvel, olanzapin, zotepin);
– benzioksazoli (risperidon, ziprasidon);
– dihidroindoloni (sertindol, roksindol, molindon).
Poslednje tri grupe antipsihotika obuhvataju novije lekove koji, prema klinickim karakteristikama, pripadaju grupi atipicnih antipsihotika (ukljucujuci i amisulprid). Ove lekove odlikuje visok potencijal u terapiji negativnih i rezistentnih formi shizofrenije, uz malo ili nimalo ekstrapiramidalnih efekata. Nezeljeni efekti atipicnih neuroleptika (glavobolja, vrtoglavica,
i posturalna hipotenzija, povecanje telesne tezine) najcesce su retki i blagi.
OPSTA NACELA PRIMENE: Po pravilu, leCenje psihoze zapocinje se jednim neuroleptikom, najcesce oralno. Ako je pacijent ranije lecen, treba izabrati antipsihotik koji se vec pokazao efikasnim. Terapija se, obicno, zapocinje srednjim dozama neuroleptika ,
nesto ni`im, ako se radi o prvoj primeni. Doza se postepeno povecava uz pazljivo pracenje antipsihoticnog efekta i pojave nezeljenih dejstava, do dostizanja pune terapijske doze.
Puna antipsihoticna aktivnost postize se, uglavnom, za 2-6 nedelja i ako ne dodje do zadovoljavajuceg poboljsanja, treba misliti o promeni preparata. U slucaju nepovoljnog reagovanja, lek se moze zameniti i ranije. Pri promeni neuroleptika, preporucuje se postepeno smanjivanje doze i postepeno uvodjenje novog leka, kako bi se izbegli nezeljeni efekti pri naglom obustavljanju terapije (mucnina, vrtoglavica, tremor, preznojavanje, tahikardija,glavobolja).
Obustavljanje terapije: Kada se postigne zadovoljavajuca remisija kod hronicnih psihoza, pre svega, shizofrenije, pristupa se kontinuiranoj terapiji odrzavanja. Posle uspostavljanja maksimalnog poboljsanja u akutnom relapsu, savetuje se postepeno smanjivanje doze do 20-50% od najvise primenjivane doze.
Nagli prekid terapije u remisiji nosi rizik od pojave relapsa priblizno 15% mesecno. U drugim psihoticnim stanjima, posebno ako
se radi o prvoj epizodi, antipsihoticnu terapiju treba primenjivati do povlacenja psihoze, a zatim, postepeno ukidati, uz dalje pracenje pacijenta.
Izbor preparata: Izbor antipsihotika zavisi od prominentnih elemenata klinicke slike. Znaci izrazenijeg psihomotornog nemira zahtevaju primenu antipsihotika sa snaznijom sedativnom komponentom (hlorpromazin, levomepromazin, hlorprotiksen, haloperidol). U
ovakvim slucajevima, uputno je brzo povecavanje doze do maksimalne efektivne doze; ako je potrebno, preparat dati intramuskularno.
Pacijenta treba pratiti zbog mogucnosti pojave nezeljene sedacije i hipotenzije. Psihomotorna agitacija starijih bolesnika tretira se malim dozama hlorpromazina ili haloperidola, u kracem periodu; neka istrazivanja pokazuju i efikasnost olanzapina i risperidona kod agitacije starih (nisu registrovani za ovu indikaciju).
Kod produktivne simptomatologije, bez agitacije, primenjuju se antipsihotici sa incizivnim dejstvom (haloperidol, flufenazin, risperidon).
Sulpirid u vecim dozama kontrolise floridne pozitivne simptome, dok u nizim dozama, ima aktivirajuci efekat kod negativnih
simptoma shizofrenije. U slucaju izrazenih ekstrapiramidalnih simptoma, kao i kod rezistencije na tipicne antipsihotike, savetuje se primena atipicnih preparata. Neki od ovih lekova koriste se i kao terapija prvog izbora u tretmanu shizofrenije (risperidon). Kombinacija sedativnog i incizivnog neuroleptika koristi se za redukciju anksioznosti, sedaciju i uvodjenje u san.