Prof. Rajko Igić, Stroger Hospital of Cook County, Chicago, USA
Blokatori renin-angiotenzin sistema (blokatori RAS) se često koriste u lečenju kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti. Danas je opšte prihvaćeno gledište da korist od tih lekova najvećim delom nastaje zbog blokade stvaranja ili delovanja jakog vazokonstriktornog dekapeptida, angiotenzina II, na lokalnom nivou. Prema tom gledištu, važno je stvaranje tog peptida ne samo u cirkulaciji već i u tkivima, a to potkrepljuju brojni dokazi koji ukazuju da se u tkivima stvara enzim konvertor angiotenzina (engl. angiotensin I converting enzyme = ACE) i dva tipa receptora za angiotenzin II, AT1 i AT2 receptori. Međutim renin, početna komponenta RAS kaskade, ne stvara se lokalno već u tkiva dolazi iz bubrega putem krvotoka, pa se postavlja pitanje da li bi blokada RAS-a na tom nivou bila još efikasnija.
<a href=”https://farmaceuti.com/tekstovi/farmakologija-2/ace-inhibitori/” title=”ace inhibitori”>ACE inhibitori </a>smanjuju nivo angiotenzina II u plazmi i tkivima. Oni su najpre uvedeni u kliničku praksu kao antihipertenzivni lekovi, a kasnije su indikacije za njihovu primenu proširene. Blokatori receptora angiotenzina (engl. angiotensin receptor blockers = ARB) koji imaju kliničku vrednost sličnu ACE inhibitorima, su u nešto kraćoj kliničkoj upotrebi. Međutim, pošto je renin specifičniji enzim od ACE, dugo se tragalo za njegovim oralno aktivnim inhibitorom koji bi se koristio kao lek. Teorijski, pronalazak pogodnog inhibitora renina značio bi mnogo, ako se ima u vidu kakav je odnos koncentracija pojedinih supstrata i produkata u RAS kaskadi. Naime, koncentracija angiotenzina I u plazmi je samo duplo veća od angiotenzina II, dok je koncentracioni gradijent angiotenzinogena i angiotenzina I 5.000:1. Zato je najefikasnije mesto za blokadu RAS mesto gde je najveći gradijent u toj kaskadi. Bez obzira što to jatrogeno
oslobađanje renina nema neke uočljive štetne kliničke efekte, ipak je moguće da ovako povećani renin slabi delovanje ACE inhibitora ili ARB.
Prvopronađeni inhibitori renina, mada su efikasno snižavali krvni pritisak i bili bez neželjenih štetnih efekata, imali su izuzetno malu bioraspoloživost posle oralne primene i kratkotrajno dejstvo, a sinteza je bila veoma skupa; zato se odustalo od njihove kliničke primene. Tek je nedavno, 2007. godine, uveden u kliničku praksu prvi inhibitor renina, aliskiren. Taj oktanamid je po efektivnosti sličan ACE inhibitorima i ARB. Međutim, ostaje da se ustanovi da li je terapijski pristup inhibiciji renina bolji od blokade RAS putem ACE inhibitora ili ARB. Na osnovu rezultata dosadašnjih studija, izgleda da će biti teško otkriti dramatičnu razliku između blokade RAS na reninskom nivou, od dva ranija. Zato u našoj zemlji ne bi trebalo žuriti sa registracijom i primenom tog daleko skupljeg leka od postojećih, dokazano efikasnih, lekova koji su pogodni za antiangiotenzinsku terapiju.
Ovde se najpre ukratko prikazuju dva sistema, RAS i kalikreinkinin sistem, zatim se prikazuju ACE inhibitori, lekovi iz ARB grupe, inhibitori renina i pominju inhibitori vazopeptidaza, a na kraju se komentariše racionalnost kombinacije blokade RAS na
različitim nivoima.
Renin-angiotenzin sistem
RAS je regulatorni sistem od izvanrednog značaja za normalnu homeostazu i patofiziologiju raznih bolesti. On funkcioniše na sistemskom (endokrinom) i tkivnom (lokalnom) nivou.
Interesovanje za RAS pokrenuli su klasični eksperimenti Goldblata i sar. kojim je 1934. godine pokazano da okluzija bubrežne arterije psa dovodi do hronične hipertenzije. Koncept o prekomernom lučenju renina autori su preneli i na čoveka, pa je usledio niz bezuspešnih pokušaja pomenutog istraživača, a i mnogih drugih, da se pasivnom imunizacijom životinja sa Golblatovom hipertenzijom to stanje koriguje. Obnavljanje
interesovanja za RAS je usledilo posle otkrića ACE i uvođenja radioimunološkog određivanja aktivnosti renina u plazmi.
Renin – angiotenzin kaskada (vidi sliku 1) počinje hidrolizom angiotenzinogena, čime se oslobađa angiotenzin I. Ovaj biološki neaktivni dekapeptid se konvertuje u vazokonstriktorni hormon, oktapeptid angiotenzin II, tako što ACE od angiotenzina I otkida dipeptid His-Leu. Aminopeptidaza A hidrolizuje angiotenzin II pa nastaje manje aktivan heptapeptid, angiotenzin III. Navedeni aktivni peptidi se daljom hidrolizom pretvaraju u manje aktivne ili neaktivne peptidne fragmente. Pored te klasično opisane uloge, koja se odvija putem stvaranja angiotenzina II, RAS je takođe uključen u neke fiziološke procese (učenje i memorija, inflamacija, makro i mikrovaskularna hipertrofija, fibroza i gojaznost) koji se odvijaju putem (pro)reninskih receptora.
Prorenin i renin
Do nedavno se smatralo da je prorenin neaktivan prekurzor renina, proteaze koja hidrolizuje angiotenzinogen i tako oslobađa dekapeptid angiotenzin I, od koga kasnije nastaje angiotenzin II. Međutim, interesovanje za ovaj proenzim je naglo poraslo kada je ustanovljeno da kod osoba sa mikroalbuminuričnim dijabetesom dolazi do mnogo većeg
porasta prorenina nego renina. Taj se porast dešava i pre pojave mikroalbuminurije, pa bi se nivo prorerina, zajedno sa glukohemoglobinom, mogao koristiti kao marker za
mikrovaskularna oštećenja. Kada su Nguyen i sar. identifikovali receptor za koji se vezuju i renin i prorenin, mnogo toga je postalo jasnije. Njegovo prisustvo objašnjava izostanak aktivnosti renina, jer taj polipeptid blokira aktivno mesto renina; angiotenzinogen ne može prići aktivnom centru renina i izostaje njegova hidroliza.
Slika 1: Renin-angiotenzin sistem i mesto dejstva lekova koji modifikuju njegovu aktivnost.
+ = stimulacija, – = inhibicija. PGI2 = prostaciklin, AT = angiotenzin.
Korak bliže razjašnjenju funkcije prorenina i renina koje se odvijaju mimo renin-angiotenzin kaskade, putem dejstva na (pro)reninske receptore, došlo se posle saznanja da ti receptori stimulišu kontraktilnost, hipertrofiju, fibrozu i apoptozu preko oslobađanja TGF-beta1 koji dovodi do porasta fibronektina, kolagena i inhibitora aktivatora plazminogena. Poluvreme eliminacije renina je 15 minuta.
Renin pripada grupi proteolitičkih enzima visoko specifičnih prema supstratu. Bubreg je glavni izvor renina. Jukstaglomerularne ćelije, lokalizovane u zidovima aferentnih arteriola, na mestu njihovog ulaska u glomerul, sadrže ovaj enzim. Najvažniji stimulus za oslobađanje renina je sniženje perfuzionog pritiska u bubregu pri ishemiji ili hipotenziji, hronični gubitak natrijumovih jona i stimulacija beta adrenergičkih receptora.
Sekreciju renina kontrolišu tri mehanizma: dva su lokalna (mehanizam makule dense i intrarenalni baroreceptorski), a treći se odvija putem beta1 adrenergičkih receptora, koje aktivira noradrenalin oslobođen stimulacijom simpatikusa. Pored renina, jukstaglomerularne ćelije luče i prorenin; odnos renina i prorenina u plazmi je u normalnim uslovima 1:9. Prorenin u plazmi je renalnog i ekstrarenalnog porekla, a konverzija prorenina u renin se, izgleda, jedino dešava u bubregu. Supstrat za renin, angiotenzinogen, pripada globulinskoj frakciji plazme. Taj polipeptid se sintetiše u hepatocitima i odatle brzo ulazi u cirkulaciju.
Konvertaza angiotenzina
Enzim konvertor angiotenzina (ACE), konvertaza angiotenzina, kininaza II ili dipeptidil karboksipeptidaza je otkriven u plazmi, ali je danas poznato da se on nalazi u različitim ćelijama endotela, epitela i neuroepitela.
Postoje dva oblika humanog enzima: (1) somatski sa dva homologna domena, N- i C-domen i (2) germinalni. Germinalni (testikularni) ACE ima upola manju molekularnu težinu od somatskog, samo C-domen i jedno katalitičko mesto.
Od posebnog je značaja da pluća imaju veoma izraženu aktivnost ACE, tako da se samo pri jednom prolasku angiotenzina I kroz plućnu cirkulaciju čak 50% pretvori u angiotenzin II.
Pokazano je da postoji povezanost genetskog polimorfizma ACE gena sa nivoom ACE u plazmi. Taj polimorfizam se izražava prisustvom (I – insertion) ili odsustvom (D – deletion) 287 sekvence u 16 intronu ACE gena. Od tri moguća genotipa (II, DD, ID), osobe sa II genotipom imaju najnižu aktivnost enzima u plazmi, a osobe sa DD genotipom najvišu; odnos je i do 1:6. Kod osoba sa DD genotipom češća je incidenca infarkta miokarda, kardiomiopatije (ishemijska ili idiopatska) i restenoze posle interventne dilatacije koronarnih arterija. Polimorfizam ACE gena nađen na 25 intronu (A/G polimorfizam) nema funkcionalni značaj.
Pored ACE, otkriven još jedan enzim, kimaza, koji u srcu čoveka i nekim vaskularnim tkivima stvara angiotenzin II. Za sada je nejasna uloga kimaze i nekih drugih enzima koji u pojedinim kliničkim stanjima mogu stvarati angiotenzin II, ali se takvo formiranje ovog oktapeptida povezuje s kardiomiopatijom.
ACE 2
Karboksipeptidaza srodna ACE, nazvana ACE 2 je oko 42% identična s katalitičkim mestom somatskog ACE. Taj enzim se stvara u ćelijama vaskularnog endotela srca,
bubrega i testisa i on, za razliku od ACE, otkida samo jednu C-terminalnu aminokiselinu od različitih peptida, uključujući angiotenzin II i angiotenzin I; tako nastaju angiotenzin 1-7 i angiotenzin 1-9. Vaskularna dejstva angiotenzina 1-7 su suprotna aktivnosti angiotenzina II; ACE 2 potencira i efekte bradikinina jer oslobađa NO i arahidonsku kiselinu. Zato se smatra da angiotenzin 1-7 pruža ravnotežu povećanoj aktivnosti angiotenzina II, pa bi se ACE 2 mogao svrstati u kardioprotektivne enzime.
Angiotenzinski peptidi i angiotenzinski receptori
Angiotenzin I se posle intravenske primene najvećim delom brzo konvertuje u angiotenzin II, pa su farmakološki efekti ta dva peptida gotovo identični. Međutim, smatra se da je dejstvo angiotenzina I na glatke mišiće, srce i druga tkiva ispod 1% od
onoga koje ima angiotenzin II.
Angiotenzin II je glavni efektorni peptid RAS; on je snažan koronarni i sistemski vazokonstriktor, deluje pozitivno inotropno, stimuliše sekreciju/sintezu aldosterona i vazopresina, a promotor je ćelijske proliferacije (vidi sliku 1). Taj oktapeptid je uključen u mehanizme hipertenzije, hronične insuficijencije srca, koronarne i renalne insuficijencije i druge patološkeprocese. Pored toga, angiotenzin II stimuliše simpatički nervni sistem, dovodi do nadražaja centra za žeđ, povećanog lučenja antidiuretskog hormona i do retencije natrijuma i vode. Do otkrića tromboksana, angiotenzin II je bio najjača vazopresorna supstanca u organizmu, čak je 40 puta (na molarnoj osnovi) jači od noradrenalina.
Tehnikama molekularne biologije je pokazano da postoje dva tipa receptora za angiotenzin II: tip 1 (AT1) i tip 2 (AT2).
Angiotenzinaze
Angiotenzin II se vrlo brzo eliminiše iz cirkulacije; poluvreme eliminacije je 15-60 sec. Angiotenzinaze hidrolizuju angiotenzinske peptide. U te enzime se ubrajaju: aminopeptidaze, endopeptidaze, karboksipeptidaze i deamidaze.
Kalikrein-kinin sistem
S obzirom da ACE inaktivira hipotenzivne kinine, bradikinin i kalidin, značajne za mehanizam željenih i neželjenih efekta ACE inhibitora, ovde se ukratko prikazuje i sistem kalikreinkinin. U organizmu postoje dve vrste kalikreina: plazmatski i tkivni. U plazmi se bradikinin stvara tako što kalikrein deluje na visokomolekularni kininogen (m.t. = 100 000 daltona), koji je supstrat za taj enzim.
Bradikinin (bradi = spor; kinin = pokret) nastaje i kad se plazmi dodaje tripsin ili zmijski otrov. Najvažniji enzimi koji inaktiviraju kinine su ACE (kininaza II), karboksipeptidaza N (kininaza I) i neutralna endopeptidaza. Pošto je ACE identičan enzim sa ranije poznatim enzimom poznatim pod nazivom kininaza II, inhibicija ACE ima dvostruki efekat: sprečava se nastanak angiotenzina II i suzbija inaktivacija bradikinina. Tako ACE inhibitori povišavaju nivo bradikinina u raznim tkivima. Karboksipeptidaze otkidaju C-terminalni arginin bradikinina i nastaje dez-Arg-bradikinin koji deluje na B1, za razliku od bradikinina koji deluje na B2 receptore.
B2 receptori se nalaze u gotovo svim ćelijama tkiva sisara, a B1 receptori su retko opisani u netraumatizovanom tkivu. Do indukcije B1 i B2 receptora dovode interleukin-1 (IL-1), faktor tumorske nekroze (TNF), i ostali citokini poreklom iz makrofaga i drugih tipova ćelija, koji se oslobađaju u inflamatornim procesima. Ova indukcija omogućava amplifikaciju slabih bioloških signala i ima važnu ulogu u zglobovima koje je zahvatio reumatoidni artritis. U njima je nađena, zajedno sa citokinima, i velika koncentracija bradikinina. Konačno, interakcija citokina i bradikinina dovodi do enormne produkcije
medijatora PGE2, koji izaziva bol.
Krv sadrži sve komponente za stvaranje velikih količina bradikinina, mada ga ona u normalnim okolnostima stvara vrlo malo. Kalikrein je u krvi mahom neaktivan, a njegovo se aktiviranje dešava pod uticajem različitih proteaza, značajnim promenama pH vrednosti krvi, njene temperature i kontaktom krvi sa negativno naelektrisanim česticama (staklo, kolagen, kaolin itd).
Plazma kinini su najjači vazodilatatori kod sisara; čak su 10 puta (na molarnoj osnovi) jači od histamina. Oni izazivaju hipotenziju, edem, bol, kontrakciju ili relaksaciju glatkih mišića, kašalj i druge efekte. Većina bioloških efekta bradikinina se odvija posredstvom B2 receptora. Oni su spojeni sa intracelularnim G proteinima i posle vezivanja bradikinina za receptor pokreće se stvaranje intracelularnih medijatora.
Bradikinin, dejstvom na B2 receptore endotela, oslobađa dve vazodilatatorne supstance, azotni monoksid (NO) i prostaciklin. Normalni endotel kontinuirano sintetiše i oslobađa
NO. Njegovu sintezu iz L-arginina stimulišu i drugi endotelni agonisti uključujući acetilholin, histamin i trombin. Međutim, i mehanički faktori, kao što je rastezanje endotela, mogu stimulisati stvaranje NO. Ovo je dejstvo bradikinina značajnije u patofiziološkim procesima nego za održavanje normalne homeostaze.
Prekomerno stvaranje kinina dešava se kod hereditarnog angioneurotskog edema, jer manjak inhibitora aktivirane prve komponente komplementa (C21-INH), koji je glavni inhibitor kalikreina u plazmi, nije u stanju da kontroliše dejstvo tog enzima. Poznata su i stanja u kojima je smanjena aktivnost kininaze, što dovodi do hiperbradikininemije. Angioedem i suvi kašalj, koji se smatraju za grupne efekte ACE inhibitora, takođe se pripisuju u celini ili dobrim delom nekontrolisanom nakupljanju bradikinina.
Bradikinin se prekomerno oslobađa u sledećim stanjima: karcinoid, postgastrektomički damping sindrom, septički i anafilaktički šok, angioneurotski edem, alergijske i inflamatorne reakcije. Interesovanje za kinine je poraslo posle uvođenja ACE inhibitora koji moduliraju njihov metabolizam in vivo i značajno doprinose ukupnom terapijskom efektu, ali i nekim neželjenim reakcijama.
Doprinos bradikinina kardiovaskularnim efektima ACE inhibitora se ne odvija samo posredstvom smanjene degradacije toga peptida. Dokazano je da ACE inhibitori potenciraju efekte bradikinina nezavisno od njegove hidrolize. Mehanizam toga dejstva uključuje konformacione promene receptora, koje indirektno aktiviraju B2 receptore i povećani odgovor na agoniste.
ACE inhibitori
Supstance koje suzbijaju delovanje biološki aktivnih endogenih materija ili koče njihovo stvaranje obično pružaju ključne dokaze o njihovom fiziološkom delovanju i patološkom značaju, a one su i potencijalni lekovi. Najpre su otkriveni antagonisti angiotenzina
II, a zatim ACE inhibitori i nedavno inhibitori renina.
Otkriće ACE inhibitora usledilo je posle opažanja Fereire i Roša e Silve da otrov zmije Bothrops jararaca izrazito povećava odgovor izolovanog glatkog mišića na bradikinin. Ti naučnici su izučavali zmijski otrov jer su radnici na plantažama banana u Brazilu, odmah nakon ujeda te zmije, kolabirali zbog drastičnog sniženja krvnog pritiska. Kada je Fereira došao u London da nastavi istraživanja na Royal College of Surgeons, poneo je
ekstrakt otrova te zmije. Šef odeljenja, Džon Vejn (kasnije nobelovac i ser), je zadužio jednog od svojih saradnika da ispita da li taj otrov inhibira ACE. Saradnik je kasnije publikovao da otrov inhibira konverziju angiotenzina I (Fereira nije koautor tog
članka!). Nakon pozitivnog rezultata, Dž. Vejn je kao konsultant firme “Squibb” predložio da se dalje ispituje taj zmijski ekstrakt. Naučnici u “Squibbu” su za manje od 10 godina došli do otkrića kaptoprila, prvog oralno aktivnog ACE inhibitora.
Posle pronalaska kaptoprila, usledila je sinteza čitavog niza ACE inhibitora. Danas postoji serija od 16 inhibitora koji su u kliničkoj upotrebi. Indikacije za ACE inhibitore – hipertenzija, insuficijencija srca, nefropatije, apopleksija – su zasnovane na nekoliko velikih kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Korist od terapije ovim lekovima je proverena na milionima bolesnika širom sveta. Pokazalo se da je ovaj tip blokade RAS efektivan u
prevenciji morbiditeta i mortaliteta bolesnika sa hipertenzijom, disfunkcijom leve komore, insuficijencije srca i ateroskleroze.
Neželjeni efekti ovih lekova (hipotenzija, hiperkalemija, kašalj, povremena insuficijencija bubrega i redak angioneurotski edem) su u odnosu na korist kod primene istih sasvim prihvatljivi.
Početkom 2008. godine u Srbiji u prometu su sledeći ACE inhibitori: cilazapril, enalapril, fosinopril, kaptopril, kvinapril, lizinopril, perindopril, ramipril i zofenopril. U svetu se koriste i benazepril, moeksipril, trandolapril i drugi. Sve veći broj lekova u ovoj grupi stvara potrebu za klasifikacijom koja se zasniva na izvesnim razlikama u hemijskoj strukturi, prekursorskom statusu, farmakokinetici, farmakodinamiji i načinu primene.
Mehanizam delovanja
Mehanizam delovanja ACE inhibitora nije baš sasvim poznat; smatra se da je zajednički za sve članove ove grupe. Njihovo povoljno delovanje kod hipertenzije, dekompenzovane ili kompenzovane disfunkcije leve komore srca, ventrikularne hipertrofije, a verovatno i kod dijabetske nefropatije, nestabilne angine i infarkta miokarda u prvom redu je posledica blokade RAS, a možda i potenciranja efekta koji se odvijaju preko
kalikrein-kinin sistema.
Antihipertenzivno delovanje. ACE inhibitori deluju antihipertenzivno uglavnom zato što smanjuju ukupni periferni otpor. ACE inhibitori ne utiču značajno na cerebralnu i
koronarnu cirkulaciju, jer se u tim oblastima održava visoki stepen autoregulacije.
Kaptopril, enalapril i drugi ACE inhibitori delotvorni su i kod rezistentne hipertenzije. Reč je o stanju u kome je dijastolni krvni pritisak veći od 120 mm ∕ Hg, uprkos pokušaju da se snizi uobičajenim antihipertenzivnim lekovima. Kod blažih oblika hipertenzije, ACE inhibitori imaju niz prednosti u odnosu na druge lekove jer nemaju simpatolitičku aktivnost, kardiovaskularni refleksi posle njihove primene su očuvani, odgovori na fizički napor ili promenu položaja nisu poremećeni.
Prema novim evropskim preporukama s kraja 2007, nema konsenzusa o izboru najboljeg leka za hipertenziju, on se čini između tiazidnih diuretika, beta blokatora, antagonista kalcijuma ili ACE inhibitora – u zavisnosti od osobina bolesnika.
(nastavak sledi)
Ovo je skraćeni tekst istoimenog poglavlja za peto izdanje knjige „Klinička kardiovaskularna farmakologija“ urednika T. Kažića, koja uskoro izlazi iz štampe. Kompletan tekst, kao i reference, mogu se naći u pomenutoj knjizi.
Magazin WHITE / Septembar 2008. godine