Prof. Rajko Igić, Stroger Hospital of Cook County, Chicago, USA

Mehanizam delovanja ACE inhibitora

(nastavak)

Dejstvo kod hronične insuficijencije srca. U hroničnoj insuficijenciji srca leva komora ne može da održava normalan krvni pritisak i perfuziju tkiva. Hipotenzija, posredstvom baroreceptora, dovodi do aktivacije simpatikusa koja u bubrezima stimuliše beta1 receptore da oslobađaju renin, a smanjena perfuzija bubrega i ishemija bubrežnog tkiva, takođe, podstiču oslobađanje renina. ACE inhibitori imaju značajnu prednost nad ostalim vazodilatatorima u terapiji hronične insuficijencije srca i oni se smatraju za lekove prvog izbora.

Dejstvo kod ishemijske bolesti srca. Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju da se propisivanje ACE inhibitora sa uspehom može proširiti na veliki deo populacije sa rizikom za kardiovaskularne događaje. Kad bi se brojevi iz ovih studija mogli preračunati u apsolutne brojke, to bi u državi veličine Srbije bilo do 2000 srčanih smrti i infarkta manje za 1 godinu, ako bi svaki bolesnik sa ishemijskom bolesti dobijao i ACE inhibitor (pored ostale terapije).

Kardioprotektivno, vazoprotektivno i nefroprotektivno delovanje. Kardioprotektivni efekti ACE inhibitora su dobro dokumentovani i tumače se kombinacijom hemodinamskih, neuromodulatornih i antiproliferativnih dejstava. Zato ACE inhibitori smanjuju mortalitet zbog naprasne smrti i reinfarkta.

Vaskularni protektivni efekti ACE inhibitora su u fokusu pažnje mnogih istraživača. Podaci ukazuju da potencijalna korist ACE inhibitora kod ishemijskih kardiovaskularnih bolesti nastaje i mimo njihovih hemodinamskih efekta direktnim antiaterogenim efektom, ali te nalaze treba još uvek oprezno interpretirati.

ACE inhibitori snižavaju krvni pritisak i dilatiraju renalne eferentne arteriole, što smanjuje krvni pritisak u glomerulima i smanjuje oštećenje glomerula. Ti lekovi dovode i do porasta selektivne permeabilnosti bazalne membrane glomerula.

Indikacije

Arterijska hipertenzija (svi oblici); hronična insuficijencija srca (simptomatska i asimptomatska); ishemijska bolest srca i akutni koronarni sindrom; dijabetesna nefropatija.

Potencijalne indikacije za ACE inhibitore su: poboljšanje kognitivnih funkcija, korekcija metabolizma glukoze, ateroskleroza, prevencija restenoze. Te potencijalne indikacije ACE inhibitora, samih ili u kombinaciji sa drugim lekovima, nisu opšte prihvaćene, a ponekad nedostaju adekvatni eksperimentalni ili klinički rezultati.

Kontraindikacije

Preosetljivost na ACE inhibitore, angioneurotički edem u anamnezi, bilateralna renovaskularna stenoza ili unilateralna renovaskularna stenoza kod osoba sa jednim funkcionalnim bubregom, aortna stenoza, trudnoća i porfirija.

Doziranje

Bolesnici kod kojih je povišen nivo renina u plazmi posebno su preosetljivi na dejstvo ACE inhibitora i kad postoji rizik od hipotenzije, tzv. efekat prve doze. To su po pravilu bolesnici sa insuficijencijom srca i oni koji uzimaju diuretike ili ako postoji hipovolemija

iz drugih razloga. Bolesnicima sa oštećenom bubrežnom funkcijom ACE inhibitori se daju u manjim početnim dozama.

Neželjena dejstva

Hipotenzija se obično sreće posle prve doze kod bolesnika sa hroničnom insuficijencijom srca, ali i kod bolesnika sa hipertenzijom, pogotovo ako se ACE inhibitor daje osobama koje već uzimaju diuretik ili im je bubrežna funkcija značajnije smanjena.

Kašalj se javlja kod 5-30% bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore. U pitanju je suvi kašalj koji nije zavisan od doze, a javlja se nedelju dana do 6 meseci posle početka terapije. Nagomilavanje bradikinina i supstance P je najverovatniji uzrok pojave kašlja.

Ponekad je zbog kašlja neophodno prekinuti lečenje. Pretpostavlja se da dodavanje gvožđa smanjuje stvaranje NO, koji je poznat po proinflamatornim efektima u bronhijalnom stablu.

Hiperkalijemija se može javiti kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega ili onih koji uzimaju diuretike koji štede kalijum, beta blokatore, nesteroidne antiinflamatorne lekove, ili im je dodavan kalijum. Izražena hiperkalijemija je potencijalno letalna komplikacija kod bolesnika sa teškom bubrežnom insuficijencijom. U blažim slučajevima, hiperkalijemija se rešava dijetom.

Akutna bubrežna insuficijencija se može javiti posle davanja ACE inhibitora bolesnicima sa bilateralnom renalnom stenozom. ACE inhibitori mogu smanjiti glomerularnu filtraciju kod bolesnika sa teškom hroničnom insuficijencijom srca, posebno ako je bubrežna funkcija već bila oštećena, i dovesti (kod čak 20-50%

bolesnika) do funkcionalne bubrežne insuficijencije.

Fetopatije su potencijalne posledice primene ACE inhibitora tokom trudnoće. ACE inhibitori ne deluju teratogeno, pa žene koje uzimaju ove lekove ne treba da strahuju ako zatrudne. Međutim, treba ih obavezno obustaviti kada se ustanovi trudnoća.

Ospa po koži se javlja retko, makulopapulozna je i ponekad praćena svrabom. Ranije su te promene pripisivane -SH grupi kaptoprila, ali je kasnije ustanovljeno da takve promene nastaju i tokom primene ostalih ACE inhibitora.

Proteinurija se ponekad javlja kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore u velikim dozama, ali još uvek nije sigurno da li ti lekovi, osim kaptoprila, izazivaju proteinuriju. Postojeća proteinurija nije kontraindikacija za primenu ACE inhibitora.

Angioneurotski edem se javlja retko (0,05%) kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore. Ovaj neželjeni efekt nije imune prirode; smatra se da je on posledica povećanja bradikinina. Angioedem se veoma retko može iznenada javiti kod bolesnika koji su već mesecima ili godinama dobro podnosili lek, ali se on obično javlja tokom prvih dana uzimanja leka. Jezik je predilekciono mesto patološke reakcije.

Uprkos agresivnoj primeni lekova (adrenalin i antihistaminik, a kod protrahiranog šoka i kortikosteroid), ponekad je neophodno izvršiti orotrahealnu ili nazotrahealnu intubaciju; opisani su i slučajevi kada je kod ovog stanja vršena traheotomija. Bolesnicima koji su jednom imali angioedem na ACE inhibitor ne treba davati neki drugi ACE inhibitor, već druge antihipertenzivne lekove (eventualno AT1 antagoniste), a osobama sa anamnezom idiopatskog angioedema ne uvoditi ACE inhibitore.

Disgeuzija ili ageuzija (promena ili gubitak ukusa) se ponekad javlja kod primene svih ACE inhibitora, ali se kod kaptoprila javlja češće – kod oko 5% slučajeva. Reč je o prolaznoj, reverzibilnoj, više neprijatnoj nego opasnoj tegobi.

Vrlo retka neželjena dejstva su glikozurija, hepatotoksičnost i

agranulocitoza i neutropenija.

Neutropenija je retka, ali može biti veoma opasna. Dešava se mahom kod hipertenzivnih bolesnika sa kolagenom vaskularnom ili renalnom parenhimnom bolesti. Prvi simptomi neutropenije su tonzilofaringitis i/ili visoka telesna temperatura.

ACE inhibitori – Popis lekova i preparata

Blokatori angiotenzinskih receptora

Blokatori angiotenzinskih receptora (engl. angiotensin II receptor blockers or ihibitors = ARB) su oralno aktivna nepeptidna jedinjenja koja specifično blokiraju vezivanje angiotenzina II za AT1 receptor. Ti se lekovi koriste za lečenje hipertenzije, infarkta srca,

srčane insuficijencije, hipertrofije levog srca i dijabetske nefropatije. Svi su ovi lekovi klinički efektivni i dobro se podnose.

ARB su visoko selektivni; oni ne deluju na AT2 receptore ili na bilo koji drugi tip poznatih bioloških receptora. Međutim, pod njihovim uticajem aktivnost renina u plazmi se duplira, a značajno se povisi i koncentracija renina u plazmi. To dovodi do porasta

nivoa angiotenzina II koji može direktno aktivirati AT2 receptore. Još uvek nije jasno da li ta aktivacija ima klinički značaj. Poznato je da aktivacija AT2 receptora može ometati embriogenezu zbog prevalence tih receptora u fetalnim tkivima. Zato ARB ne treba davati trudnicama ili ženama koje planiraju trudnoću.

Farmakološka dejstva

Nepeptidni antagonisti angiotenzinskih receptora mogu se teorijski svrstati u tri grupe: selektivni blokatori AT1 receptora, selektivni <a href=”https://farmaceuti.com/tekstovi/unc/antagonisti-angiotenzina-ii/” title=”anatgonisti at2″>antagonisti AT2 receptora</a>, i blokatori AT1 i AT2 receptora. Klinički primenljive supstance za sada pripadaju prvoj grupi. Traganje za antagonistima druge i treće grupe se nastavlja, jer bi takvi lekovi služili suzbijanju eventualnih neželjenih efekata pri dugotrajnoj primeni lekova prve grupe, ili da se postignu klinički korisni efekti sa manje neželjenih dejstava.

AT1 antagonisti selektivno blokiraju većinu bioloških dejstava finalnog mesendžera RAS, angiotenzina II: kontrakciju vaskularnih mišića, brzi i spori hipertenzivni efekat, žeđ, oslobađanje vazopresina, sekreciju aldosterona, oslobađanje kateholamina iz nadbubrega, pojačanje noradrenalinske neurotransmisije, pojačanje tonusa simpatikusa, promene funkcije bubrega, hipertrofiju i hiperplaziju ćelija.

Angiotenzin II posredstvom AT1 receptora dovodi do vazokonstrikcije i retencije tečnosti, što vodi povišenju krvnog pritiska. Zato blokatori AT1 receptora snižavaju krvni pritisak. Njihov antihipertenzivni efekat je sličan efektu ACE inhibitora koji inhibiraju

sintezu angiotenzina II pod uticajem ACE (vidi sliku 1).

Antagonisti AT1 receptora su visoko selektivni i ne utiču na holinergičke, adrenergičke, histaminske ili bradikininske receptore.

Indikacije

Hipertenzija je jedina opšteprihvaćena indikacija, jer ispitivanja efikasnosti antagonista AT1 receptora kod sistolne disfunkcije leve komore i progresivnog oštećenja bubrega još nisu završena u toj meri da se prihvate svuda kao posebne indikacije, ali taj dan nije daleko.

Antagonisti angiotenzina II se mogu davati i bolesnicima sa hroničnom insuficijencijom srca, ako se ACE inhibitori ne mogu davati zbog kašlja ili angioedema.

Slika 1: Mesto dejstva AT1 antagonista i drugih modulatora RAS u

renin-angiotenzin kaskadi.

Neželjena dejstva

Prednosti AT1 antagonista nad ACE inhibitorima nalaze se uglavnom u domenu neželjenih dejstava, koja su generalno na nivou placeba. Suvi kašalj, karakterističan za ACE inhibitore, ne javlja se u toku upotrebe AT1 antagonista, a incidenca angioedema je

znatno manja.

Hiperkalemija može nastati kao pri upotrebi ACE inhibitora, naročito kod bolesnika sa bolestima bubrega, kao i ako uzimaju diuretike koji štede kalijum ili preparate za nadoknadu kalijuma.

Kod bolesnika čiji pritisak i funkcija bubrega posebno zavise od RAS, AT1 antagoniste treba davati sa velikim oprezom jer mogu nastati hipotenzija, oligurija, progresivna azotemija i akutna renalna insuficijencija.

Kontraindikacije

AT1 antagonisti mogu dovesti do fetopatija u eksperimentalnih životinja i zato ih ne treba davati ženama koje nameravaju zatrudneti.

Popis lekova i preparata

Inhibitori renina

Najlogičnije mesto za farmakološku intervenciju na RAS je direktna blokada renina. Na tom nivou blokada je specifičnija od inhibicije ACE ili blokiranja AT1 receptora. Takvim pristupom se sprečava stvaranje svih angiotenzinskih peptida, a izostaje i povećanje aktivnosti renina koje se dešava pri blokadi ACE ili receptora angiotenzina. Zato bi lečenje inhibitorima renina po svoj prilici trebalo da ima manje kompenzatornih i neželjenih efekata. Drugim rečima, verovalo se da će takvi lekovi biti efikasniji i sigurniji od ACE inhibitora ili ARB. Pokušaji da se načine antitela koja bi blokirala renin nisu doveli do terapijski primenljivog postupka. Najpre je remikiren dospeo do kliničke faze ispitivanja, ali se od toga brzo odustalo najviše zbog skupe sinteze i veoma male biološke raspoloživosti.

Firma „Ciba-Geigy” (danas „Novartis Pharmaceuticals”), u saradnji s firmom „Speedel”, pre sedam godina je primenila nov pristup sintezi oralno aktivnih jedinjenja koja inhibiraju renin. Preko nekoliko modifikacija supstance CGP38560 došlo je do sinteze aliskirena. Nakon serije kliničkih ispitivanja, aliskiren (Tekturna) je marta 2007. registrovan u SAD kao antihipertenziv. Pet meseci kasnije, Novartis ga je registrovao za terapiju esencijalne hipertenzije kod Evropske komisije za lekove pod zaštićenim nazivima Rasilez, Enviage, Sprimeo, Tekturna i Riprazo. Tako je pušten u promet prvi oralno aktivni inhibitor renina.

Mehanizam delovanja

Inhibitori renina direktno suzbijaju enzimsku aktivnost renina i tako blokiraju RAS kaskadu na samom početku. Oni ne blokiraju stvaranje ili oslobađanje renina, već samo njegovu aktivnost. Dakle, nakon inhibicije renina aliskirenom ili nekim drugim inhibitorom, aktivnost renina u plazmi se smanjuje. Međutim, koncentracija renina u plazmi se redovno povećava. (Da ne bi bilo zabune, evo kako kliničari definišu pomalo konfuznu terminologiju: plazma reninska koncentracija kvantifikuje sadržaj prorenina i renina u plazmi, a termin plazma reninska aktivnost opisuje aktivnost

renina u epruveti pod datim uslovima.)

Nakon davanja ACE inhibitora ili ARB, koncentracija renina u plazmi i aktivnost renina u plazmi se povećavaju. Dakle, koncentracija renina u plazmi se povećava nakon davanja svakog leka iz te tri klase blokatora RAS, s tim da inhibitor renina povećava mahom prorenin u plazmi. Aktivnost renina u plazmi raste kod davanja ACE inhibitora ili leka iz klase ARB, smanjuje se samo nakon davanja inhibitora renina. Na osnovu kliničke delotvornosti ACE inhibitora i ARB, koja je u kliničkoj praksi detaljno i veoma dobro proučena, porast koncentracije renina i aktivnost renina u plazmi nemaju nekih štetnih posledica; mada je moguće da je efektivnost ACE inhibitora i ARB ovim donekle smanjena. Još veći porast koncentracije renina (mahom prorenina) u plazmi nakon

aliskirena verovatno nema štetan uticaj.

Po svemu sudeći, ne izgleda da bi blokatori renina imali neki intrinzički mehanizam za kašalj ili specifičan mehanizam za nastanak angioedema. Međutim, proizvođač u navođenju neželjenih reakcija na aliskiren, verovatno zbog predostrožnosti, navodi i

kašalj i angioedem. Veće doze od 300 mg/dan aliskirena izgleda mogu dovesti do gastrointestinalnih smetnji (dijareja). Još uvek nije jasan mehanizam koji izaziva ovu pojavu.

Aliskiren je registrovan kao lek za hipertenziju, sam ili zajedno sa nekim drugim antihipertenzivom. Daje se samo odraslim osobama (starijim od 18 godina) jednom dnevno u početnoj dozi od 150 mg, ali se doza može povećati na 300 mg dnevno ako se

pritisak ne snizi dovoljno.

Farmakokinetika. Biološka raspoloživost aliskirena je mala, od 2 do 3%, ali je lek ipak efektivan nakon oralnog unošenja jer je veoma jak inhibitor renina. Koncentracija u plazmi je maksimalna posle 2 do 4 sata, a poluvreme eliminacije je 24-46 sati. Lek se samo malo kumulira nakon višednevnog unošenja. Obična hrana ne utiče bitno na resorpciju leka; jedino mastima veoma bogat obrok smanjuje resorpciju. Aliskiren se samo manjim delom izlučuje renalnim putem i zato kod oštećenja bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, proizvođač ipak navodi oprez kod renalne disfunkcije kada je kreatinin u serumu ≥ 1.7mg/dl kod žena, ili ≥ 2mg/dl kod muškaraca, i/ili kada je glomerulska filtracija < 30 ml/min, kao i kod nefrotskog sindroma ili renovaskularne

hipertenzije.

Metabolizam i interakcije. Na osnovu in vitro ispitivanja, za metabolizam aliskirena je odgovoran izoenzim CYP3A4. To objašnjava interakciju ovog leka s irbesartanom (umanjuje se maksimalna koncentracija aliskirena do 50%), a uzimanje leka sa atorvastatinom povećava koncentarciju aliskirena za 50%.

Aliskiren može da povisi kalijum u serumu, posebno kada se kombinuje sa ACE inhibitorom kod dijabetičara. Nema dokaza da aliskiren izaziva fetalne anomalije u prvom trimestru trudnoće, ali ga, ipak, ne treba davati trudnicama u drugom i trećem trimestru.

Atorvastatin i irbesartan mogu potencirati efekt aliskirena i do 50%, a ketokonazol dovodi do porasta nivoa aliskirena u plazmi za oko 80%. Furosemid smanjuje nivo aliskirena u plazmi, što može umanjiti efekat leka. Oprez je potreban i kod primene aliskirena s maksimalnim dozama ACE inhibitora.

Neželjena dejstva aliskirena su: dijareja, hipotenzija, kašalj, ospa, edem, porast mokraćne kiseline, giht, stvaranje bubrežnih konkremenata, a veoma se retko može javiti angioedem.

U studiji ALOFT ispitivan je uticaj aliskirena na BNP, N-terminal proBNP i aldosteron – koji su prognostički markeri morbiditeta i mortaliteta u insuficijenciji srca, a čije smanjenje prati poboljšavanje ishoda bolesti. Posle 3 meseca lečenja, aliskiren je snižavao aktivnost renina u plazmi (iako su bolesnici dobijali i beta blokator), BNP i NT-proBNP u plazmi su bili signifikantno niži za 25%, a aldosteron u mokraći jeste bio snižen za 21% ali to nije bilo signifikantno. Od karakterističnih neželjenih dejstava za

inhibitore RAS, nisu bili zapaženi pogoršanje funkcije bubrega, simptomatska hipotenzija ili hiperkalemija. Pored ovih ispitivanja, u toku je još četrdesetak kontrolisanih kliničkih studija, što će pomoći da se još bolje sagledaju teorijske prednosti inhibicije

renina.

Imajući u vidu svojstva inhibitora renina i njihovu kliničku delotvornost, izgleda da ne treba žuriti s registracijom lekova iz ove grupe u našoj zemlji (verovatno će se uskoro pojaviti niz lekova sličnih aliskirenu), dok se ne pokaže njihova jasnija prednost. Posebno je važno što je većina već dobro ispitanih blokatora RAS već postala jeftina, što nije slučaj sa novootkrivenim inhibitorima renina.

Inhibitori vazopeptidaza

Nedavno je formirana hipoteza da bi se efekti endogenih vazodilatatora mogli pojačati ako bi se istovremeno inhibirale dve vazopeptidaze: ACE i neutralna endopeptidaza (NEP). U nekoliko kontrolisanih kliničkih studija je pokazano da navedeni vazopeptidazni inhibitori efikasno snižavaju krvni pritisak, ali oni nisu efikasniji od ACE inhibitora. Zato su, imajući u vidu potencijalno opasan neželjeni efekt (angioedem), prekinuta dalja klinička ispitivanja pomenutih lekova. Međutim, može se očekivati da će se nastaviti potraga za sigurnijim inhibitorima vazopeptidaza. Čak se pokušava pronaći klinički primenjiv inhibitor koji će imati trostruko delovanje: da pored ACE i NEP, blokira i konvertazu endotelina. Tako bi se jednim lekom kontrolisao nivo vazokonstriktora (angiotenzin II i endotelin) i vazodilatatora (bradikinin i atrijalni natriuretski peptid), što vodi homeostazi i kontroli krvnog pritiska. Prema tome, definicija inhibitora vazopeptidaza se širi; u njih se uključuju supstance koje su dvostruki i trostruki simultani inhibitori enzima.

Zaključna razmatranja

Uvođenje antihipertenzivnih lekova u kliničku praksu značajno je smanjilo morbiditet i mortalitet usled kardiovaskularnih bolesti. Međutim, većina tih lekova ne smanjuje taj rizik do nivoa koji se sreće kod normotenzivnih osoba. Jedino lekovi koji blokiraju neku od komponenti RAS imaju protektivan efekt koji nije povezan sa smanjenjem krvnog pritiska. No, obe dobro ispitane grupe tih lekova (ACE inhibitori i ARB) ne mogu efektivno kontrolisati krvni pritisak kod svih hipertenzivnih bolesnika. Poznato je da su mlađi bolesnici više osetljivi na lekove koji blokiraju RAS, za razliku od starijih osoba i crnaca, kod kojih ovi lekovi ređe dovode do željene kontrole krvnog pritiska; mada postoji velika varijacija unutar svih tih subpopulacionih grupa. Izgleda da sličnu efektivnost imaju i blokatori renina.

Zato monoterapija nekim od inhibitora RAS ne postiže nameravani efekt kod svih bolesnika. Kombinovanje nekog blokatora RAS, na primer inhibitora renina sa lekom iz grupe ARB ili ACE inhibitora, po svemu sudeći, ne izgleda da će imati veću prednost nad kombinacijom nekog inhibitora renina sa lekom koji ima komplementarni mehanizam dejstva. Dugo poluvreme eliminacije aliskirena je osnova za produžen farmakodinamski efekt, i to nalaže dodatna ispitivanja ovog leka. Posebno vredi ispitati uticaj aliskirena na nivo kalijuma u serumu (treba ga uporediti s postojećim inhibitorima RAS), takođe i da li aliskiren više usporava oštećenja raznih tkiva nego ACE inhibitori i ARB. Ovaj poslednji cilj neće biti lako ostvariti jer postoji niz činilaca koji komplikuju takav klinički eksperimenat.

Danas se traga za novim inhibitorima renina, za još boljim domen-specifičnim ACE inhibitorima, sigurnijim inhibitorima vazopeptidaza, inhibitorima enzima koji nisu deo klasičnog RAS, a imaju uticaj na sadržaj angiotenzinskih peptida (npr. kimaza i neprilizin). Takođe se čine pokušaji sa genskom terapijom, da bi se postigla supresija jednih gena (angiotenzinogen, renin, ACE, AT1 receptor) ili aktivacija drugih (ACE 2, endopeptidaze, aminopeptidaze). Do danas imunološke manipulacije nisu uspele proizvesti efektivnu vakcinu, ali neki istraživači još uvek rade na pokušajima aktivne imunizacije analozima angiotenzina I ili angiotenzinogenom. Nedavno otkriće „ACE signaling cascade“, (pro)reninskih receptora, a možda još neko neočekivano otkriće vezano za RAS, su osnova za novu nadu da će doći do otkrića još boljih lekova za terapiju kardiovaskularnih bolesti.

Uloga RAS-a u patološkim vaskularnim stanjima je jasna i zato je važno iskoristiti sve mogućnosti da se nađu najefikasniji i najsigurniji lekovi koji će ga blokirati da bi se zaštitio kardiovaskularni sistem. Bez obzira na napredak u toj oblasti, globalni pristup hipertenziji i kardiovaskularnoj bolesti, medicina se mora usmeriti na preventivne mere (mahom promena načina života i ishrane), a bolesnike sa povišenim krvnim pritiskom treba lečiti najboljim lekovima.

Ovo je skraćeni tekst istoimenog poglavlja za peto izdanje knjige „Klinička kardiovaskularna farmakologija“ urednika T. Kažića, koja uskoro izlazi iz

štampe. Kompletan tekst, kao i reference, mogu se naći u pomenutoj knjizi.

Magazin WHITE / Septembar 2008. godine