Neke su bakterije intrizično rezistentne na neke grupe antibakterijskih lekova (npr. obvezni anaerobi na aminoglikozide ili gram negativne bakterije na vankomicin); jasno je da se ovi lekovi ne mogu davati sami u terapiji infekcija uzrokovanih rezistentnim bakterijama.

Međutim, bakterije koje su po pravilu osetljive na određene antibakterijske lekove mogu steći rezistenciju. Stečena rezistencija je glavno ograničenje za efikasnu hemoterapiju. Rezistencija se može razviti mutacijom postojećih ili nastankom novih gena. Novi geni koji posreduju rezistenciju obično se šire od ćelije do ćelije pomoću mobilnih genetskih elemenata kao što su plazmidi, transpozoni ili bakteriofagi. Rezistentne bakterijske populacije razmnožavaju se u mestima velikog korišćenja antimikrobnih lekova, gde se služe selektivnim prednostima nad osetljivom populacijom. Glavni mehanizmi koje bakterije koriste u odbrani od delovanja antimikrobnih lekova su destrukcija leka, alteracija ili prekomerna proizvodnja antibakterijskog cilja, smanjenje permeabilnosti ćelijskog omotača za lek i aktivna eliminacija jedinjenja iz unutrašnjosti ćelije Specifični mehanizmi rezistencije bakterija na glavne antibakterijske lekove prikazani su niže i sažeti u tabeli 100-1.
Beta-laktami

Bakterije razvijaju rezistenciju na beta-laktamske antibiotike pomoću različitih mehanizama. Najčešći je razaranje leka beta-laktamazama. Ovi enzimi imaju veći afinitet za antibiotik nego sam antibiotik za svoj cilj. Vezivanje dovodi do hidrolize beta-laktamskog prstena; geni koji kodiraju beta laktamaze nađeni su u hromozomima i izvan hromozoma gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija; ovi su geni često na mobilnim genetskim elementima. Suzbijanje rezistencije posredovane beta-laktamazama može se postići kombinacijom osetljivih beta-laktama sa inhibitorima koji se vežu i inaktiviraju enzim, prevenirajući razgradnju antibiotika. Nažalost, inhibitori (npr.klavulanska kiselina i sulbaktam) ne vežu se za sve beta-laktamaze pa ne mogu sprečiti inaktivaciju putem svih beta-laktamaza. Nije proizveden ni jedan beta-laktamski antibiotik ili inhibitor koji se može odupreti svim poznatim beta-laktamazama.
Drugi mehanizam rezistencije bakterija na beta-laktamske antibiotike je alteracija PBP-a, tako da se PBP-u značajno smanji afinitet za lek. Premda ove alteracije mogu nastati mutacijom postojećih gena, javljanje novih PBP-gena (kao u stafilokoknoj rezistenciji na meticilin) ili novih delova PBP-gena (kao u pneumokoknoj, gonokoknoj i meningokoknoj rezistenciji na penicilin) je spoljašnje. Konačno, rezistencija može nastupiti alteracijom spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija, tako da više nije permeabilna za antibiotike.
Mutacija gena koji kodiraju proteine spoljašnje membrane, a zovu se porini, posreduje ovu promenu permeabilnosti. Rezistencija entrobakterija na neke cefolosporine i pseudomonasa na ureidopeniciline najbolje objašnjavaju ovaj mehanizam. Često u istoj bakteriji koegzistira više mehanizama rezistencije.

Vankomicin

Klinička važnost rezistencije na vankomicin prvi je put opisana među enterokokama u Francuskoj 1988. godine Na vankomicin rezistentni enterokoke proširile su se širom sveta. Gene koji kodiraju rezistenciju nose plazmidi, koji se mogu prenositi sa bakterije na bakteriju. Rezistencija je posredovana enzimima koji remete terminalnu aminokiselinu na peptidoglikanskom osnovnom peptidu, tako da više ne postoji ciljno mesto za vezivanje vankomicina. Ova alteracija izgleda ne deluje na integritet ćelijskog zida, a rezistencija na vankomicin dosad je ograničena na enterokoke i jednu vrstu koagulaza-negativnih stafilokoka (Staphylococcus haemolyticus): S. aureus i S. epidermidis ostaju osetljivi.

Aminoglikozidi

Najčešći mehanizam rezistencije je inaktivacija antibiotika. Enzimi koji modifikuju aminoglikozid, obično kodirani na plazmidima, prenose fosfatne, acetilne i adenilne grupe sa intracelularnih molekula na hidroksilne ili aminogrupe antibiotika. Modifikovani antibiotik manje je efikasan zbog smanjenog transporta kroz citoplazmatsku membranu i lošijeg vezivanja za ribozomski cilj. Modifikujući enzimi koji mogu inaktivirati bilo koji aminoglikozid nađeni su i u gram-pozitivnim i u gram-negativnim bakterijama.
Drugi mehanizam rezistencije, koji je redak, ali je otkriven u kliničkim izolatima P. aeroginosa, smanjuje preuzimanje antibiotika, verovatno zbog alteracije spoljašnje membrane bakterija.

Makrolidi i linkozamidi

Rezistencija kod gram-pozitivnih bakterija, obično ciljnim mikroorganizmima za makrolide i linkozamine, uzrokovana je proizvodnjom enzima najčešće kodiranog u plazmidima koji metilira ribozomsku RNK i interferira sa vezivanjem antibiotika za njihov cilj. Metilacija posreduje rezistenciju na eritromicin, novije makrolide i na klindamicin. Međutim, enzim se obično indukuje niskim koncentracijama makrolida pre nego se rezistencija u potpunosti izrazi; klindamicin je loš induktor. Fenomen indukcije može dovesti do lažnog nalaza o osetljivosti kad se bakterijski izolati testiraju in vitro.

Hloramfenikol

Većina rezistentnih bakterija na ovaj antibiotik proizvodi plazmidima kodirani enzim, hloramfenikol-acetiltransferazu, koja inaktivira lek acetilacijom. Gram-negativne bakterije ponekad mutacijom promene permeabilnost spoljašnje membrane za ovaj antibiotik.

Tetraciklini

Najčešći mehanizam rezistencije na gram-negativne bakterije je plazmidima kodirana aktivna efluksna pumpa u citoplazmatskoj membrani, koja izbacuje antibiotik iz ćelije. Rezistenciju kod gram-pozitivnih bakterija uzrokuje aktivni efluks ili alteracija ribozoma koja slabi vezivanje antibiotika za ciljnu strukturu. Geni uključeni u takvu zaštitu ribozoma nađeni su na mobilnim genetskim elementima.

Mupirocin

Premda je ovaj lek za lokalnu primenu tek nedavno uveden u kliničku upotrebu, rezistencija je u nekim regijama već postala rasprostranjena. Mehanizam je izgleda mutacija cilja izoleucinske tRNKsintetaze, tako da ga antibiotik više ne inhibira, ili plazmidima kodirana proizvodnja takvog ciljnog enzima da loše veže mupirocin.

Trimetoprim i sulfonamidi

Najčešći mehanizam rezistencije kod gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija nastanak je plazmidima kodiranih gena koji proizvode nov, na lek neosetljiv cilj. Bakterije proizvode dihidrofolnu reduktazu neosetljivu na trimetoprim i dididropteroatnu sintetazu otpornu na sulfonamide.

Hinoloni

Rezistencija na nove fluorirane hinolone pojavila se među Staphylococcus i Pseudomonas spp. brzo nakon uvođenja ovih lekova. Najčešći je mehanizam razvoj jedne ili više mutacija u ciljnoj DNK girazi, tako da antibakterijski lek više ne interferira s aktivnošću enzima. Neke gram-negativne bakterije takođe stiču mutacije za porine spoljašnje membrane, tako da više nisu permeabilne za te lekove; neke gram pozitivne bakterije razvijaju mutaciju koja im dopušta aktivno izbacivanje aktibakterijskih lekova.

Rifampicin

Bakterije brzo postaju rezistentne na rifampicin razvojem mutacije u RNK-polimerazi pa enzim više ne veže antibiotik. Brza selekcija rezistentnih mutanata glavno je ograničenje za primenu ovog antibiotika protiv inače osetljivih stafilokoka i zahteva da se kombinuje sa drugim antistafilokoknim lekovima.

Rezistencija na više antibiotika

Stečena rezistencija jedne bakterije na brojne antibiotike postaje sve češća. Dva su glavna mehanizma nastanak brojnih nezavisnih gena rezistencije i mutacije u jednom genu ili genskom kompleksu koji posreduje rezistenciju na seriju nezavisnih jedinjenja. Pojava multirezistentnih sojeva nastankom multiplih nezavisnih gena rezistencije nastaje postupnim transferom gena i okolišnom selekcijom u sredinama sa velikom primenom antibiotika. Nasuprot tome, mutacija u jednom genu može nastati trenutno. Bakterije koje su multirezistentne zbog sticanja novih gena uključuju bolničke gram-negativne bakterije, enterokoke i stafilokoke te vanbolničke sojeve salmonela, gonokoka i pneumokoka. Većina ovih poslednjih nastala je u drugim zemljama, ali su se usadili i u nekim regijama SAD. Mutacije koje omogućavaju rezistenciju na brojne, raznorodne aktibakterijske lekove prokazuju se na proteinima spoljašnje membrane (porini) gram negativnih bakterija. Ove mutacije utiču na permeabilnost bakterija za beta-laktame, hinolone, tetracikline, hloramfenikol i trimetoprim. Multirezistentni bakterijski izolati postaju sve veći problem u američkim bolnicama; već su identifikovani sojevi rezistentni na sve raspoložive antibakterijske hemoterapeutike.

Izvor: Harrison