Mehanizam dejstva antibiotika

Antibakterijski lekovi, slično svim antimikrobnim lekovima, usmereni su na specifične ciljeve kojih nema u ćelijama sisara. Nastoji se ograničiti toksičnost za domaćina i povećati hemoterapijsku aktivnost samo na odgovorne mikrobe. Mehanizam delovanja antibakterijskih lekova razmatranih u ovom poglavlju sažet je u tabeli 100-1.
Inhibicija sinteze ćelijskog zida

Glavna razlika između ćelija bakterija i ćelija sisara je u prisustnosti rigidnog zida izvan ćelijske membrane bakterija. Zid štiti bakterijsku ćeliju od osmotske rupture zbog razlike između značajno hiperosmolarne (do 20 atmosfera) unutrašnjosti ćelije i obično izoosmolarne ili hipoosmolarne okoline u domaćinu. Struktura koja daje čvrstoću ćelijskom zidu i rezistenciju na osmotsku lizu kod gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija je peptidoglikan, velika kovalentno vezana košuljica koja okružuje bakteriju. Kod gram-pozitivnih bakterija peptidoglikan predstavlja spoljašnji sloj ćelijske membrane, širok 20-80 nm, dok kod gram-negativnih bakterija postoji i spoljašnja membrana izvan vrlo tankog (1 nm) peptidoglikanskog sloja. Hemoterapeutici tu deluju na neki stadijum sinteze, iznosa, nakupljanja ili unakrsnog vezivanja peptidoglikana, što dovodi do inhibicije rasta i, u većini slučajeva, smrti bakterije. Kostur peptigoglikana čine dva alternativna šećera, N-acetil glukozamin i N-acetil muraminska kiselina; lanac od po četiri aminokiseline vežu se o taj kostur (osnovni peptid), a pentapeptidni mostovi unakrsno povezuju te spoljašnje. Peptidoglikan nastaje nadovezivanjem subjedinica (šećer sa pentaglicinom) koje se stvaraju u citoplazmi i kroz ćelijsku membranu prenose na površinu. Kasnije unakrsno vezivanje nastupa nakon otcepljenja krajnjeg alanina od osnovnog tetrapeptida i transpeptidacije sa glicinom iz mosta (op. prev.). Antimikrobni lekovi inhibiraju sintezu ćelijskog zida na sledeće načine.

Bacitracin, ciklički peptidni antibiotik, koči otkrivanje lipidnog nosača koji provodi hidrosolubilnu peptidoglikansku subjedinicu kroz ćelijsku membranu na njenu površinu. Subjedinice ćelijskog zida akumuliraju u citoplazmi i ne mogu se vezati za rastući peptidoglikanski lanac.

Glikopeptidi (vankomicin i teikoplanin) visokomolekularni su antibiotici koji se vežu za krajnji D-alanin-D-alanin osnovnog peptida kad su subjedinice već izvan ćelijske membrane, ali još vezane za lipidni nosač. Ovo vezivanje sterno inhibira dodavanje takvih subjedinica peptidoglikanskom kosturu.

Beta-laktamski antibiotici (penicilini, cefalosporini, karbapenemi i monobaktami; vidi tablicu 100-2) su karakterisani četvoročlanim beta-laktamskim prstenom, sprečavaju reakciju križnog vezivanja, nazvanu transpeptidacija. Energija za vezivanje peptidnog mosta za osnovni peptid jedne peptidoglikanske subjednice i spajanje sa drugom dobija se otcepljenjem krajnjeg D-alanina od osnovnog peptida.

Aminokiselina glicin s kraja pentaglicinskog mosta zatim se veže o pretposlednji D-alanin podsredstom enzima transpeptidaze. Beta-laktamski prsten antibiotika uspostavlja kovalentnu, acilnu vezu sa transpeptidazom (verovatno zbog sterne sličnosti antibiotika sa enzimskim supstratom, D-alanin, D-alaninom), čime sprečava umrežavanje. Transpeptidaze i slični enzimi uključeni u unakrsno vezivanje peptidoglikana zovu se i proteini koji vežu penicilin (engl. penicillin binding proteins ili PPS) jer svi imaju aktivna mesta koja vežu betalaktamske antibiotike.Skoro svi antibiotici koji inhibiraju sintezu ćelijskog zida su i baktericidni jer konačno izazivaju smrt bakterije zbog osmotske lize.Međutim, većina oštećenja ćelijskog zida nakon takve terapije uzrokovana je vlastitim, remodelirajućim enzimima ćelijskog zida(autolizini) koji cepaju peptidoglikanske veze u toku normalnog ćelijskog rasta. U prisustnosti antibakterijskih lekova koji inhibirajurast ćelijskog zida autoliza ide svojim putem, bez normalnog popravka ćelijskog zida, pa ubrzo dolazi do njegove slabosti i konačno lize ćelije.

Inhibicija sinteze proteina

Većina antibakterijskih lekova koji koče proteosintezu deluju na bakterijske ribozome. Razlika između građe ribozoma bakterija i sisara daje ovim jedinjenjima selektivnost.

Aminoglikozidi (gentamicin, kanamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, neomicin i amikacin) grupa su strukturno sličnih jedinjenja sa po tri vezane hekoze. Oni postižu baktericidni efekat ireverzibilnim vezivanjem za 30S podjedinice ribozoma bakterija, čime blokiraju početak sinteze proteina. Razlog za letalan efekat aminoglikozida, nasuprot mahom bakteriostatskom efektu drugih antibakterijskih lekova iz ove grupe (makrolidi, linkozamin, hloramfenikol, tetraciklini), nije baš jasan. Preuzimanje aminoglikozida i njihov prolaz kroz ćelijsku membranu predstavlja jedan aeroban energetski proces, pa je aktivnost aminoglikozida znatno smanjena u anaerobnim uslovima. Spektinomicin, aminociklitolski antibiotik, takođe deluje na 30S podjedinicu ribozoma, ali ima različit mehanizam delovanja od aminoglikozida i pre je bakteriostatik nego baktericid.

Makrolidi (eritromicin, klaritromicin i azitromicin) su antibiotici koji sadrže široki laktonski prsten na koji su vezani šećeri. Oni se specifično vežu za 50S deo bakterijskih ribozoma. Nakon vezivanja mRNK za početno mesto 30 S podjedinice ribozoma (proces blokiraju aminoglikozidi), 50 S podjedinica veže se za 30 S komponentu i formira 70 S ribozomski kompleks što pokreće produženje proteinskog lanca. Vezivanje makrolida za 50 S ribozomsku podjednicu inhibira dakle elongaciju belančevinske niti.

Linkozamidi (klindamicin i linkomicin), premda strukturno različiti od makrolida, vežu se za 50 S ribozome gotovo na isto mesto gde se vežu makrolidi. Premda su mehanizam i mesto delovanja makrolida i linkozamida slični, broj i tip bakterija na koje deluju ove dve grupe lekova nisu isti.

Hloramfenikol, mali antibiotik sa jednim aromatskim prstenom i kratkim sporednim lancem, veže se reverzibilno za 50 S deo bakterijskih ribozoma blizu mesta za koje se vežu makrolidi ili linkozamidi. Vezivanjem za ribozome hloramfenikol koči stvaranje peptidnih veza.

Tetraciklini (tetraciklin, doksiciklin, minociklin) sadrže četiri aromatska prstena sa različitim supstituentskim grupama. Oni se reverzibilno vežu za 30 S ribozomske podjednice blokirajući vezivanje aminoacilne tRNK za kompleks mRNK-ribozomi.

Ovaj je mehanizam značajno različit od aminoglikozidskog, koji se takođe vežu za 30 S podjednice. Specifičnost tetraciklina za bakterije posledica je njihove selektivnosti za bakterijske ribozome (ne deluju na ribozome sisara) i potrebe za aktivnim transportom u bakterijsku ćeliju pomoću sistema kakvog nema u ćelijskim membranama sisara.

Mupirocin (pseudomonska kiselina) proizvodi bakterija Pseudomonas fluorescens. Njegov mehanizam delovanja, inhibicija izoleucintRNK sintetaze kompeticijom sa izoleucinom bakterija za vezivanje za enzim, jedinstven je. Inhibicija navedenog enzima smanjuje ćelijske rezerve izoleucinom nabijene tRNK i tako dovodi do prekida sinteze proteina. Antibiotik je selektivan za bakterije jer izoleucinska tRNK sintetaza sisara nema afiniteta za ovo jedinjenje.

Inhibicija metabolizma bakterije

Antimetaboliti su sva sintetska jedinjenja koji interferiraju sa bakterijskom sintezom folne kiseline. Proizvodi puta sinteze folne kiseline su koenzimi za reakcije prenosa jednog atoma ugljenika, osnove za sintezu timidina, svih purina i više aminokiselina. Inhibicija sinteze folata dovodi do prestanka rasta, a u nekim slučajevima i do smrti bakterijske ćelije. Glavni lekovi ovog reda su sulfonamidi (sulfisoksazol, sulfadiazin i sulfametoksazol) i trimetoprim.

Sulfonamidi su strukturni analozi p-aminobenzojeve kiseline (PABA), jedne od tri strukturne komponente folne kiseline (druge su dve pteridin i glutamat). Prvi korak u sintezi folne kiseline je vezivanje PABA-e za peteridin pomoću sinteze dihidropteroične kiseline. Sulfonamidi kompetitiraju sa PABA-om kao supstrati za isti enzim. Selektivan efekat sulfonamida posledica je činjenice da bakterije sintetišu folnu kiselinu, dok je ćelije sisara ne mogu i spoljašnje od egzogenog snabdevanja. Zato je aktivnost sulfonamida uveliko redukovana u prisutnosti viška PABA-e ili krajnjih proizvoda reakcija prenosa jednog atoma ugljenika (npr. timidina i purina). Visoka koncentracija tih supstanci može se naći u nekim infekcijama kao rezultat oštećenja tkiva i leukocita, što kompromituje aktivnost sulfonamida.

Rifampicin, primarno antituberkulotik, je antibiotik koji deluje na niz bakterija osim Mycobacterium tuberculosis. Rifampicin se veže čvrsto za bakterijsku DNK zavisnu RNK polimerazu, čime inhibira transkripciju DNK u RNK; RNK-polimeraza ćelija sisara nije osetljiva na ovaj lek.

Nitrofurantoin, sintetski molekul, oštećuje DNK. Nitrofurani, jedinjenja koja sadrže jedan peteročlani prsten, redukuju se pomoću bakterijskog enzima na visokoreaktivne međuproizvode sa kratkim poluzivotom, za koje se misli da uzrokuju prekid DNK-lanca direktno ili indirektno.

Metronidazol, sintetski imidazol, delotvoran je protiv velikog broja anaerobnih bakterija i protozoa. Ova je aktivnost potpuno zavisna od sistema mikroorganizma za anaerobnu proizvodnju energije. U prisutnosti anaerobnog sistema za transport elektrona nitrogrupa metronidazola redukuje se u niz reaktivnih međuproizvoda za koje se misli da oštećuju DNK. Premda je jedinstveni redok sistem anaeroba odgovoran za selektivnu antibakterijsku aktivnost metronidazola, ovaj je molekul takođe mutagen i senzibiliše na zračenje hipoksične ćelije sisara.

Poremećaj permeabilnosti ćelijske membrane

Polimiksini (polimiksin B i holistin ili polimiksin E) ciklični su bazni polipeptidi. Ponašaju se kao katjoni, površinski aktivne komponente koje remete permeabilnost spoljašnje i citoplazmatske membrane gram negativnih bakterija. Gramicidin A polipeptid je od 15 aminokiselina koje deluje kao jonofor, formirajući pore ili spoljašnje u lipidnom dvosloju ćelijske opne.

Izvor: Harrison