Reumatske bolesti uzrokuju pojavu koja je vrlo česta i uobičajna kod brojnih bolesti a naziva se upala (eng. inflamation). Upala je reakcija tkiva na oštećenje ili nadražaj koji može biti mehanički, hemijski, radiološki, mikrobiološki i imunološki i dr.

Pri tome upala je patološki proces kojim tkivo reaguje na nadražaj. Karakteristični simptomi upale jesu bol, crvenilo, otok i zagrejanost tkiva (dolor, rubor, tumor i calor). Iako u principu ima protektivni karakter, upala može oštetiti tkivo. Pogotovo u slučajevima kada je upala nepotrebna reakcija na krivi, autoimuni disbalans, poput reumatskih bolesti.
U upali sudeluju brojni elementi, a jedni od najvažnijih su medijatori upale – supstance koji podstiču i pojačavaju upalu. U medijatore upale spadaju eikozanidi (derivati arahidonske kiseline) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni. Oni se nazivaju još i tkivni hormoni a u tkivima izazivaju različite reakcije koje karakterišu bol, otok, crvenilo i povišena temperatura tkiva. Važno je naglasiti da se oni ne javljaju samo tokom upala nego i tokom normalnih fizioloških funkcija. Npr, tromboksan (TXA2) podstiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI2) sprečava iritaciju želuca želudačnom kiselinom itd.
Od arahidonske kiseline, sastavnog dela ćelijske membrane nastaju (uz pomoć enzima cikloksigenaze I i ciklooksigenaze II) napre prostaglandini PGG2 i PGH2, a od njih prostaciklin (PGI2), prostaglandin E2, prostaglandin F2. Jedan krak biosinteze vodi prema tromboksanu A2 i tromboksanu B2. S druge strane, iz arahidonske kiseline, posredstvom enzima lipoksigenaze nastaje 5-hidroperoksiarahidonska kiselina (5-HPETE) iz koje se stvaraju leukotrieni (LT).
Naziv prostaglandini dolazi od imena žlezde prostate, jer su tamo najpre nađeni, a naziv leukotrieni od pojma leukociti.
Brojni prostaglandini nastaju u normalnim, zdravim uslovima i imaju sasvim normalno fiziološko delovanje. Npr, prostaciklini blokiraju sekreciju želudačne kiseline uzrokovane hranom, histaminom ili gastrinom i deluju citoprotektivno na sluznicu želuca. Tromboksan izaziva agregaciju trombocita i vazokonstrikciju, dok prostaciklin ima obrnuto delovanje.
Ipak, za upalno delovanje nabitniji su prostaglandini PGE i PGF. Pod njihovim uticajem dolazi do povišenja telesne temperature. Oni takođe senzibilišu završetke nerava, što uzrokuje bol, glavni i najneugodniji simptom svih upala i reumatskih bolesti.
Antiinflamatorno delovanje nesteroidnih antireumatika (NSAR) temelji se na blokadi ciklooksigenaze, ključnog enzima u sintezi prostaglandina. Postoje dve ciklooksigenaze – ciklooksigenaza -1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2).
Ciklooksigenaza-1 sintetiše prostaglandine koji su potrebni za normalne fiziološke funkcije organizma, dok ciklooksigenaza-2 (COX-2) normalno nije prisutna u organizmu, ali se javlja pri upalnim procesima i učestvuje u sintezi patoloških prostaglandina koji podstiču i pojačavaju upalu. Stoga je očito da ćemo blokadom COX-2 zaustaviti upale.
Problem je u tome da većina NSAR blokira i COX-1, a ne samo COX-2 što znači da takvi lekovi blokiraju sintezu svih prostaglandina i normalne fiziološke funkcije, a takođe ostavljaju želudac bez zaštite prostaciklina pa se javlja nuspojava bola i krvarenja u želucu. Samo jedna grupa NSAR blokira samo COX-2, a to su koksibi, pa stoga njih zovemo selektivni COX-2 inhibitori, dok su svi ostali neselektivni NSAR.
Ukupno gledajući NSAR imaju sledeće efekte:
– antiinflamatorno (antiinflamatorno)
– antireumatsko
– antipiretsko (snižavaju-normalizuju povišenu telesnu temperaturu)
– analgetsko (ublažavaju bolove)

Po hemijskoj strukturi NSAR delimo na :
1. derivate sirćetne kiseline i srodna jedinjenja – diklofenak, sulindak, alklofenak, indometacin, acemetacin, tolmetin, lonazolak i dr.
2. oksikame – piroksikam, meloksikam, tenoksikam, lornoksikam i droksikam
3. fenamate – mefenaminska, tolfenaminska, flufenaminska i meklofenaminska kiselina
4. derivate propionske kiseline – ibuprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen, flurbiprofen, tiaprofenska kiselina, alminoprofen i dr;
5. koksibe – rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib

Derivati propionske kiseline, za razliku od ostalih NSAR, imaju nešto slabije izraženo antireumatsko delovanje.
Osim ovih lekova COX-1 i COX-2 blokiraju i neki drugi lekovi koji ne spadaju u grupu NSAR jer imaju pretežno analgetsko i antipiretsko delovanje, spadaju u grupu lekova sa delovanjem na nervni sistem i nazivamo ih analgoantipiretici a to su:
1. salicilati – acetilsalicilna kiselina, diflunisal, salsalat, benorilat
2. derivati pirazolona – propifenazon, metamizol, fenazon, aminofenazon, fenilbutazon, oksifenbutazon i dr.
3. anilidi – paracetamol
Svi NSAR osim koksiba su neselektivni i blokiraju i COX-1 i COX-2 stoga imaju mnogo nuspojava. Koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib) jesu noviji lekovi koji selektivno i snažno blokiraju samo COX-2 stoga su sigurniji za pacijente sa želudačnim ulkusom. Problem je taj što je dokazano da povećavaju opasnost od kardiovaskularnih nuspojava (srčani udar), a osim toga, dosta su skuplji u odnosu na ostale NSAR.
Mnogo preparata NSAR dolazi u obliku čepića. To je zato što se na taj način smanjuju nuspojave u želucu, a takođe, jetra se štiti od lošeg delovanja te produžen je i poboljšan efekat.

Diklofenak
Diklofenak je derivat sirćetne kiseline. Dolazi u obliku dražeja, tableta i čepića. U manjim dozama (50 mg) koristi se uglavnom za uklanjanje bolova (povrede, zubobolja, glavobolja, menstrualni bolovi i sl.) i za ublažavanje upale i bola kod vanzglobnog reumatizma, a takođe može poslužiti i za snižavanje povišene telesne temperature. U većim dozama koristi se za ublažavanje simptoma reumatoidnog artritisa, osteoartroze, ankiloznog spondilitisa, akutnog napada gihta i dr. Osim toga u većim dozama je pogodan za ublažavanje posttraumatskih bolova. On ima jače antireumatsko delovanje od derivata propionske kiseline.
Diklofenak može doći u obliku natrijumove ili kalijumove soli. Te dve soli imaju različite rastvorljivosti, kalijum diklofenak je rastvorljiviji od natrijum diklofenaka, pa je efekat lekova s kalijumovom soli diklofenaka javlja brže nego preparata sa natrijum diklofenakom.
Diklofenak je jedan od najpopularnijih nesteroidnih antireumatika i njegova potrošnja je izuzetno velika. Ali treba reći da diklofenak ipak nije bezazlen. Njegovo korišćenje tokom trudnoće nije dopušteno, pogotovo u zadnjem trimestru trudnoće. Dalje, diklofenak, kao i svi neselektivni NSAR može prouzrokovati krvarenje i ulceracije u želucu, pa ukoliko pacijent pati od ulkusnih bolesti tada se takav lek ne preporučuje. Duže od 2 meseca ga ne treba uzimati zbog opasnosti od oštećenja jetre i bubrega. Pacijenti sa oštećenjem jetre ili bubrega moraju biti jako oprezni ukoliko uzimaju ovaj lek.
Registrovani preparati u Republici Srbiji u 2012. god koji sadrze Diklofenak: Voltaren emulgel, Rapten – K, Rapten rapid, Actafenak, Diclac, DicloRapid, Diclofenac PharmaSwiss, Diclofenac duo, Diclofenac retard, Diklofen, Diklofen Duo, Diklofenak, Naklofen, Rapten Duo, Uniclophen, Voltaren Ophtha CD

Indometacin
Indometacin takođe pripada grupi derivata sirćetne kiseline a za razliku od diklofenaka ima jako izražen antiinflamatorni i antireumatski efekat te se uglavnom koristi kod tih bolesti a ne za umirenje bolova i skidanje visoke temperature. Veliki problem je taj što izaziva brojne nuspojave – velika je verovatnost stvaranja ulceracija i krvarenja u želucu, česta je i glavobolja koja podtiče od moždanog edema, može doći do oštećenja bubrega, jetre, krvne slike, a može izazvati i zadržavanje vode i soli u bubregu što podiže krvni pritisak. Dalje, indometacin može izazvati halucinacije ili pogoršati depresiju. Sve u svemu, podnošljivost i sigurnost primene indometacina, manja je nego kod većine ostalih NSAR. Indometacin se obično primenjuje u obliku kapsula, ali kod pacijenata sa želudačnim ili jetrenim bolestima pametnije je koristiti indometacin u obliku čepića. Upotrebljava se u lečenju upalnih reumatskih bolesti, posebno onih koje ne reaguju na ostale nesteroidne antiinflamatorne lekove: reumatoidni artritis, spondilartritisi (ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis) degenerativnih bolesti zglobova kao što je osteoartroza …
Takođe, indometacin se koristi za lečenje akutnog uričkog artritisa, pseudogihta, vanzglobnog reumatizma poput burzitisa, kapsulitisa, tendinitisa, tendosinovitisa, sinovitisa i humeroskapularnog periartritisa.
Registrovani preparati u Republici Srbiji u 2012. god: Indocollyre

Piroksikam
Spada u grupu oksikama. Poseduje vrlo izraženo antiinflamatorno delovanje kao i indometacin, dok je po analgoantipiretskom efektu sličan acetilsalicilnoj kiselini. Stoga se koristi za brojne reumatske bolesti, posebno onih koje ne reaguju na ostale nesteroidne antiinflamatorne lekove: reumatoidni artritis, spondilartritisi (ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis, osteoartroza, akutni urički artritis, pseudogiht, burzitis, kapsulitis, tendinitis, tendosinovitis, sinovitis i dr.) i vrlo je efikasan u lečenju istih, mnogo bolje nego većina drugih NSAR. Nuspojave kod piroksikama blaže su nego kod indometacina (uglavnom se javljaju gastrointestinalne nuspojave, ali piroksikam može delovati i na centralni nervni sistem) a i sigurniji je za dugotrajno lečenje od indometacina. Uzima se samo jednom dnevno (10-30 mg), a dolazi u obliku kapsula, injekcija i čepića.

Ibuprofen
Derivat je propionske kiseline i bio je prvi lek te grupe koji se pojavio u svetu (otkriven je 1969. godine), može se smatrati arhetipom propionskih NSAR-ova. Danas spada u najkorišćenije lekove, a širom sveta dostupan je i kao lek koji se izdaje bez recepta. Po svojim efektima vrlo je sličan acetilsalicilnoj kiselini (umirenje bolova i snižavanje telesne temperature) a koristi se i za lečenje reumatskih bolesti. Kao i diklofenak izbegava se ukoliko pacijent pati od ulkusa želuca, bolesti jetre ili bubrega ili astme. Takođe, trudnice ne bi smele koristiti ibuprofen ukoliko za to ne postoje izrazite potrebe. Dolazi u obliku tableta, sirupa i dražeja, a koristi se u dozama od 600 do 1200 mg podeljeno u tri ili četiri doze tokom dana.
Ibuprofen mogu koristiti i deca. Za decu se preporučuje doza od 20 mg/kg/dan u podeljenim dozama; u slučaju juvenilnog reumatoidnog artritisa, ako je to potrebno, i do 40 mg/kg/dan. Deca lakša od 30 kg smeju dobiti najviše 500 mg ibuprofena dnevno. Za primenu u dečjoj dobi prikladan je ibuprofen u obliku sirupa.
Što se tiče nuspojava najčešće se mogu javiti želudačne nuspojave (ulceracije i krvarenje želuca), li i neke druge ređe nuspojave, poput nuspojava centralnog nervnog sistema (glavobolja, vrtoglavica, nesanica, uzbuđenje, razdražljivost, umor) i drugih nuspojava (povraćanje, temperatura, ukočenost vrata i pomućenje svesti). Valja istaći da ibuprofen, iako je silno korišćen lek, takođe nije sasvim bezazlen. Dugotrajno korišćenje ibuprofena može dovesti do ozbiljnijeg oštećenja jetre ili bubrega.
U junu 2005. godine pojavila se britanska studija koje je upućivala da ibuprofen, poput koksiba, možda povećava rizik srčanog udara. Iako se tada digla velika bura, studija je bila manjkava i nije nedvosmisleno dokazala svoje tvrdnje.

Preparati registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Brufen, Caffetin menstrual, Ibudolor, Ibuprofen, Rapidol, Spedifen

Ketoprofen
Ketoprofen je po svojim svojstvima izuzetno sličan ibuprofenu. Takođe, i strukture molekula tih lekova su izuzetno slične. Ima dobro antiinflamatorno i analgetsko delovanje, pogotovo kod reumatskih bolesti (reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijatični artritis, reaktivni artritisi, giht, pseudogiht, osteoartroza, tendinitis, bursitis, kapsulitis ramena i dr.). Takođe, može se koristiti kod raznih bolnih stanja (postoperativna bol, bolna menstruacija, bol kod koštanih metastaza, bol posle povreda i dr.).
Za njega važe iste mere opreza kao i kod ibuprofena. Kao i kod svakog dugotrajnog lečenja nesteroidnim antireumaticima, posebno kod starijih bolesnika, i kod lečenja ketoprofenom treba kontrolisati krvnu sliku te funkciju jetre i bubrega. Doziranje leka mora se smanjiti kod bolesnika sa poremećajima funkcije bubrega. Ne smeju ga uzimati bolesnici sa aktivnim čirom na želucu ili dvanaestopalačnom crevu, teškim poremećajima rada jetre i bubrega te bolesnici koji su skloni krvarenjima. Lek ne smeju uzimati žene u trudnoći i tokom dojenja, kao ni deca. Upotreba čepića kontraindikovana je kod bolesnika sa proktitisom.

Preparati registrovani u Republici Srbiji u 2012.god:Fastum, Ketonal, Ketonal duo, Ketonal forte, Ketonal gel, Ketoprofen Sopharma, Ketospray

Naproksen
Naproksen je najjači NSAR propionske strukture. Delovanje mu je vrlo analgetsko tako da je naproksen lek prvog izbora kod brojnih vrlo bolnih stanja (bol u mišićima, kostima i zglobovima; bol posle operacija i vađenja zuba; bol nakon ozleda, uganuća i istegnuća; pri zubobolji i glavobolji. Pri ginekološkim bolestima smiruje bol i menstruacijske grčeve, bol zbog umetanja kontracepcijskoga uloška i druge bolove. Pri infekcijskim bolestima koriste se kao dopuna specifičnom lečenju za smirivanje bola i upale te sniženje temperature.
Osim toga, koristi se i kao lek za lečenje brojnih reumatskih bolesti.
Kao i drugi NSAR-ovi naproksen treba izbegavati kod aktivnog ulkusa želuca i dvanaestopalačnog creva, krvarenja iz digestivnih organa, teške jetrene, bubrežne i srčane insuficijencije te u zadnjih tri meseca trudnoće. Naproksen ne smeju koristiti deca mlađa od jedne godine odnosno lakša od 13 kg. Nuspojave su slične kao kod ostalih NSAR-ova.

Preparati registrovani u Republici Srbiji u 2012.god:Nalgesin S, Naproksen, Naproxen

Koksibi
Koksibi su NSAR(NSAIL)-i nove generacije i nove hemijske strukture. To su rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib. Za razliku od svih prethodnih NSAR-ova oni su inhibitori samo COX-2, enzima koji je odgovoran za produkciju medijatora upale, bolove i temperaturu. Na taj način je moguće blokirati upalne procese bez opasnosti od nuspojava zbog blokade COX-1 kao što je krvarenje iz želuca. Koriste se za ublažavanje bolova kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Suprotno uvreženom mišljenju, koksibi nisu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali jesu sigurniji za želudac. Međutim, predstavljaju znatnu opasnost za kardiovaskularni sistem.
U septembru 2004. godine, rofekoksib je iznenada povučen sa tržišta. Naime, duže vreme se sumnjalo da rofekoksib može povećati rizik kardiovaskularnih bolesti poput infarkta srca. Osim toga, podrobne studije su pokazale da rofekoksib i slični koksibi nisu ništa efikansiji u lečenju reumatskih bolova od ostalih NSAR-ova. Jedna je studija na kraju pokazala da rofekoksib doista povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti i to je bila inicijalna kapisla za povlačenje rofekoksiba. Nakon toga svi su ostali koksibi došli pod sumnju. U februaru 2005. objavljeno je da i celekoksib povećava verovatnoću kardiovakularnih nuspojava, ali nije povučen sa tržišta. Par meseci kasnije povučen je i valdekoksib.
Jesu li koksibi zaista morali biti povućeni sa tržišta? Bilo je govora i o vraćanju rofekoksiba na tržište. O tome se još vode brojne rasprave, ali jedno je sigurno – koksibi nisu preporučljivi za osobe koje imaju problema sa srcem i kardiovaskularnim sistemom uopšte. Ali, za mlađe osobe zdravog srca i krvnih sudova koji zbog želudačnih ulkusnih nuspojava ili bolesti ne mogu koristiti obične NSAR-ove koksibi jesu dobra opcija.

Prilagodjeno na srpski sa sajta farmakologija.com