Ako je išta u čovekovom organizmu simbol života onda je to krv. Krv je tečno tkivo koje ispunjava krvne sudove. Svojim cirkulisanjem osigurava vezu između svih organa, tkiva i ćelija, kojima dovodi kiseonik i druge hranljive materije potrebne za odvijanje različitih metaboličkih procesa. Istovremeno oni se preko nje oslobađaju raspadnih produkata i prenose do ekskretornih organa koji ih eliminišu (bubrezi, pluća). Stoga je krv veliki humoralni integrator organizma i zajedno sa krvnim sudovima čini (uz nerve) najvažniju infrastrukturu organizma.
Krv se sastoji iz plazme i krvnih ćelija, koje se mogu izdvojiti centrifugiranjem krvi (ako je krv prethodno tako pripremljena da se ne zgrušava). Volumen ćelijskih elemenata krvi normalno iznosi 45% celokupne količine krvi (taj volumen se naziva hematokrit): ćelijski elementi jesu crvena krvna zrnca (eritrociti), bela krvna zrnca (leukociti) i krvne pločice ili trombociti.
Uloga eritrocita jeste prenošenje kiseonika iz pluća u sva tkiva u organizmu, leukociti su deo odbrambenog (imunog) sistema, dok trombociti učestvuju u zgrušavanju krvi. Celokupna krvna masa čini 5-8% telesne težine čoveka, ili oko 5 litara.
Nakon centrifugiranja krvi ostaju dva sloja: donji čine krvne ćelije, a gornji čini plazma. Plazma ima složeni sastav, jer u vodenom rastvoru srećemo mineralne soli (ponajviše natrijum hlorid), proteine i aminokiseline, glukozu, organske kiseline, holesterol, vitamine, hormone i gasove. Ako se centrifugira krv koja se spontano koaguliše dobija se serum koji ima isti sastav kao i plazma, osim što serumu nedostaje fibrinogen koji se tokom zgrušavanja krvi pretvara u nerastvorljivi fibrin.
S obzirom na to ulaze li ili ne ulaze u krv lekove delimo na sistemske i lokalne. Lokalni preparati su svi oni preparati koji uglavnom ne ulaze u krv nego se zadržavaju samo na jednom određenom ograničenom području organizma. To su, na primer, masti, kreme, gelovi, vaginalete, očne kapi, kapi za uši i nos. Dakako, u grupu lokalnih lekova spadaju i neki lekovi koje unosimo u digestivni sistem ali se iz njega malo ili nimalo apsorbuju (neki antacidi, antiinfektivi, medicinski ugalj i sl.). U suštini svi lekovi koji ulaze u krv bilo rektalno, sublingvalno, putem digestinvog sistema ili parenteralno (injekcijom) imaju veće ili manje dejstvo na krv. Dakako, pod lekovima sa dejstvom na krv i krvotne organe mislimo na užu grupu lekova i to:

.
ANTITROMBOTICI

Antitrombotici jesu lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi. U ovu grupu spadaju antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita. Pojačano neželjeno zgrušavanje krvi karakteristika je tromboza i embolija. Jednom rečju takva stanja nazivamo tromboembolijska stanja.
Tromb je intravaskularno formiran krvni ugrušak. Razlikujemo:
sekrecijski tromb (sastoji se od trombocita, bele je boje)
koagulacijski tromb (zgrušana krv, crvene boje)

Sekrecijski tromb se formira nakon agregacije trombocita i njihove degradacije, uključuje fibrinska vlakna koja su uklopljena između agregiranih trombocita, a nastaju uglavnom u arterijama. Crveni trombovi su karakteristični za vene.
Formiranje tromba može pokrenuti:
– oštećenje zida krvnih sudova,
– promene u cikulisanju krvi,
– pojačana koagulacija (hiperkoagulabilnost krvi)

Oštećenje zida krvnih sudova događa se uglavnom u arterijama zbog aterosklerotskih promena krvnih sudova. Važan faktor formiranja tromba je spora cirkulacija ili javljanje turbulencija u protoku krvi. Tokom dužeg mirovanja (npr. zbog bolesti) povečan je rizik nastajanja tromba.
Hiperkoagulabilnost se javlja kao posledica trombocitoze, nakon hirurških operacija, zbog ozleda, blokade arterija i vena, infekcija, zloćudnih tumora, tokom trudnoće ili zbog korišćenja oralnih kontraceptiva. Tendencija krvi da koaguliše povećana je kod korišćenja glukokortikoida.
Kliničke posledice tromboze zavise od toga gde se javi i od veličine tromba. Naročito su opasne tromboze u arterijama koje mogu uzrokovati ishemijsku nekrozu tkiva (kao kod srčanog udara). Ukoliko se komadić tromba ili celi tromb otkine od zida krvnog suda i počne putovati zajedno sa strujom krvi, tada govorimo o embolusu i on može uzrokovati emboliju u bilo kojem organu, a dakako da su najopasnije emolije vitalnih organa (srce, mozak, pluća).
Tromboembolije su jedan od najčeščih uzroka smrti (kardiotonični i moždani udar), pogotovo u industrijalizovanim zemljama. Stoga, prevencija i terapija ove bolesti je od izuzetne važnosti.
U antitrombotike spadaju antikoagulansi (heparini i antagonisti vitamini K), inhibitori agregacije trombocita (te fibrinolitici (urokinaza, streptokinaza i alteplaza).

Antagonisti vitamina K

Godine 1944. naučnik Link je izolovao 3,3′ – metilen-bis-4-hidroksikumarin (dikumarol) iz biljke kokotac (Melilotus officinalis) pokazao da upravo ovo jedinjenje uzrokuje bolest stoke koja je bila uobičajna u dvadesetim godinama prošlog veka u Sjedinjenim Državama i Kanadi. Stoka koja je jela ovu biljku patila je od razornih unutrašnjih krvarenja i umirala.
Poređenje hemijskih struktura dikumarola (ili varfarina) i vitamina K, pokazuje mnogo sličnosti. Dikumarol i njegovi analozi (etilbiskumacetati i varfarin) su antagonisti vitamina K i inhibiraju sintezu protrombina kao i faktora VII, IX i X u jetri. Stoga bi se moglo reći da su oni indirektni antikoagulansi.
Mehanizam delovanja jeste inhibicija vitaminom K posredovane gama-karboksilacije glutaminske kiseline. Time se sprečava pretvaranje deskarboksiprotrombina u protrombin. Naime, dolazi do blokade enzima vitamin K epoksidaze koja regeneriše vitamin K hidrokinom iz vitamin K epoksida. Dakle, antagonisti vitamina K ometaju sintezu faktora koagulacije u jetri.
Ovakav mehanizam objašnjava zašto antagonisti vitamina K nisu odmah delotvorni nego je za njihovu punu aktivnost neophodno da protekne jedan do tri dana. Naime, tek kad koncentracija faktora zgrušavanja padne ispod kritične granice (zbog blokade njihove sinteze) efekti antivitamina K postaju vidljivi.
Antagonisti vitamina K koriste se za lečenje i sprečavanje tromboembolija. Naročito su dobri za dugotrajnu terapiju.

Varfarin
Varfarin je antikoagulans iz grupe 4-hidroksikumarina. Prema delovanju spada među antagoniste vitamina K koji su neophodni za normalnu sintezu faktora zgrušavanja II, VII, IX i X. Sprečavanjem nastajanja navedenih belančevina varfarin smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi te posredno sprečava nastanak i rast krvnih ugrušaka u srcu i krvnim sudovima.
Najveći antikoagulacijski efekat postiže za 72 do 96 sati nakon početka lečenja. Efekat traje još 4 do 5 dana nakon završenog lečenja.
Koristi se za antikoagulacijsko lečenje venske tromboze, plućne embolije i ishemične srčane bolesti (infarkt prednjeg zida, infarkt sa teškom disfunkcijom leve komore, sistemskim tromboembolijama ili ultrazvučno dokazanim muralnim trombom). Takođe koristi se za sprečavanje sistemskih tromboembolijskih komplikacija kod bolesnika sa ishemičnom srčanom bolešću praćenom hroničnom pretkomorskom fibrilacijom i preležanom sistemskom embolijom.
Varfarin nije bezazlen lek i može se koristiti samo i isključivo kad je to potrebno i dozvoljeno. Naime, spisak stanja kada upotreba varfarina nije dozvoljena je podugačak. Ne sme se koristiti kod trudnoće. Takođe, varfarin ulazi u interakcije sa brojnim lekovima.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Farin

Heparini

Heparin

Endogeni, direktni antikoagulans heparin prisutan je u mast-ćelijama i bazofilnim granulocitima. U pitanju je polianjonski polisaharid sa molekularnom masom od 6000 do 30000, koji u svojoj strukturi sadrži karboksilne i sulfatne funkcionalne grupe. Heparin je jedna od najjačih kiselina u ljudskom telu. U polimernoj sekvenci se sulfatizovana glukuronska kiselina smenjuje sa sulfatizovanim glukozaminom. Heparin je stvara u mast-ćelijama koje nalazimo u jetri, plućima i crevnoj mukozi. U tim ćelijama heparin je uskladišten zajedno sa histaminom u obliku granula.
Heparin inhibira koagulaciju krvi napadajući nekoliko tačaka koagulacijskog sistema. Njegov efekat zavisi od prisutnosti antitrombina II, alfa2globulina čiju aktivnost heparin pojačava. Kompleks heparin-antitrombin inaktivira IX, Xa, XIa i XIIa faktore koagulacije krvi (ono “a” označava aktivirano stanje tih faktora) i sprečava formiranje trombina. Dalje, kompleks blokira efekat već formiranog trombina. U većim koncentracijama heparin blokira i agregaciju trombocita.
Pored efekta na koagulaciju krvi, heparin poseduje i “pročišćavajući” efekat na lipemičnu plazmu oslobađajući lipoprotein lipazu iz endotela krvnih sudova, a koja rastvara hilomikrone. Heparin ubrzava degradaciju histamina potičući oslobađanje diamin oksidaze (enzim koji razgrađuje histamin) i smanjuje formiranje aldosterona.
Efekat heparina je rezultat velikog broja negativno naelektrisanih funkcionalnih grupa na molekulu. Negativno naelektrisanje se pojačava sa povećanjem broja sulfatnih grupa na lancu molekula heparina, a može biti antagonizovan polikatjonima kao što je protamin sulfat koji se sastoji uglavnom od arginina, bazne aminokiseline.
Prednost heparina je ta što počinje delovati odmah nakon primene. S druge strane, u cirkulaciji se brzo razgrađuje, pa njegov efekat traje vrlo kratko. Međutim, moguće je proizvesti posebne oblike depo heparina čiji efekat može trajati 1-2 dana.
Standardni heparin se dobija izolacijom iz svinjskih creva ili goveđih pluća. Nefrakcionisani produkt se naziva “standardni heparin”. S obzirom da sastav ovog prirodnog produkta jako varira (molekulska težina varira od 3000 do 30000, a srednja molekulska težina se kreće od 12 000 do 15 000), doziranje se bazira na internacionalnim jedinicama a ne miligramima. Približna procena kaže da 1 mg heparina je ekvivalentan 170 I.J.
Heparin u obliku injekcija se primenjuje u:
– lečenju duboke venske tromboze i tromboflebitisa
– lečenju plućne tromboembolije
– lečenju akutnog infarkta miokarda, kao deo kombinovane terapije, u svrhu smanjenja rizika tromboembolijskih komplikacija
– profilaksi duboke venske tromboze i plućne tromboembolije nakon operativnih zahvata
– prevenciji zgrušavanja krvi pri vanćelijskoj cirkulaciji za vreme operativnih zahvata na srcu, te tokom postupka dijalize.
Heparin se ne sme koristiti kod trombocitopenija, hemofilije i drugih hemoragičkih poremećaja, jakih posttraumatskih krvarenja, maligne hipertenzije, teške bolesti jetre i bubrega, ulceracije u digestivnom traktu te pretećem abortusu. Najvažnije i najopasnije nuspojave heparina jesu krvarenje i trombocitopenija.
Heparin se inače javlja i u proizvodima za terapiju varikoznih vena, sportskih povreda, površinskih hematoma, tromboza i tromboflebitisa. U pitanju su kreme i gelovi koji se nanose na problematično područja.

S obzirom da je veliki nedostatak heparina njegova brza degradacija u organizmu osmišljeni su niskomolekularni heparini (eng. low molecular weight heparin – LMWH) koji imaju mnogo veću bioraspoloživost, njihov život u organizmu je duži i stoga je efekat duži. Stoga se mogu primenjivati samo jednom dnevno.
Niskomolekularni heparini se dobijaju ograničenom hidrolizom standardnog heparina – dugačka polimerna molekula heparina se “reže” na manje fragmente. Time se dobijaju heparini sa manjom molekulskom masom (prosečno 4000-6000). Važna razlika između standardnog heparina i niskomolekularnih heparina jeste ta što niskomolekularni heparini uglavnom blokiraju samo Xa faktor, a ne utiču na trombin i trombocite. U poređenju sa običnim heparinom niskomolekularni heparini imaju veću bioraspoloživost i duže delovanje, pa se mogu primenjivati samo jednom dnevno.
Niskomolekularni heparini se koriste lečenje tromboembolijskih poremećaja (bolesti zbog več nastalih krvnih ugrušaka u venama) ili za sprečavanje nastanka venskih tromboembolijskih poremećaja (nastajanje ugrušaka u venama) koji mogu nastati:
– kod bolesnika tokom opšte hirurške ili ortopedske operacije
– kod bolesnika kod kojih je rizik vrlo velik (zastoj disanja i/ili infekcije disajnih putevai/ili srčana insuficijencija), a leče se na odeljenju intenzivne nege
– za sprečavanje nastanka ugrušaka u hemodijaliznom sistemu
– za lečenje nestabilne angine pectoris i akutnog infarkta miokarda
Reviparin i certoparin se, za razliku od ostalih niskomolekularnih heparina koriste samo za sprečavanje nastanka ugrušaka u venama tokom opšte hirurške ili ortopedske operacije, a ne koriste se u kardiološkim bolestima.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god (heparin natrijum): Heparin, Hepathrombin, Lioton 1000, ViaTromb

Prilagodjeno na srpski sa sajta farmakologija.com