Ukoliko se dijeteskim merama povišen nivo holesterola i triglicerida ne može značajnije spustiti tada je neophodno primeniti lekove za snižavanje povišene vrednosti masnoća u krvi.

Hipolipemici su potrebni pogotovo kod osoba koje pate od dijabetesa i srčanih bolesti, a ponekad se moraju primeniti i kod osoba kojima je visoki holesterol jedini problem, ali u porodici imaju slučajeva ateroskleroze.
Dve su glavne strategije – smanjiti apsorpciju masnoća u digestivnom sistemu ili blokirati sintezu novih masnoća u jetri i pojačanje efekta tkivne lipoprotein lipaze. Hipolipemike delimo na:
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (Statini) – simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rozuvastatin
Fibrati – gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, fenofibrat, simfibrat, ronifibrat, ciprofibrat, etofibrat i klofibrid.
Adsorbensi žučnih kiselina – holestiramin, holestipol, holekstran, holesevelam.
Derivati nikotinske kiseline – niceritrol, nikotinska kiselina, nikofuranoza, aluminijum nikotinat, nikotinil alkohol, acipimoks
Ostali hipolipemici – dekstrotiroksin, probukol, tiadenol, benfluoreks, meglutol, omega-3-nezasićene masne kiseline, magnezijum piridoksal 5-fosfat glutamat, polikozanol i ezetimib

Statini deluju na način da koče sintezu holesterola u jetri i snižavaju LDL. Fibrati podstiči lipoprotein lipazu i korisni su stanjima kada treba sniziti vrednost triglicerida u krvi i VLDL. Adsorbensi žučnih kiselina sprečavaju ponovnu apsorpciju (enterohepatičku cirkulaciju) žučnih kiselina i izvode ih iz organizma zbog čega jetra mora trošiti više holesterola za proizvodnju žučnih kiselina i što rezultuje povlačenjem holesterola iz krvi. Derivati nikotinske kiseline uključujući i vitamin B3, u jetri smanjuju proizvodnju VLDL-a. Ostali hipolipemici imaju razne mehanizme, probukol snižava LDL, a najnoviji ezetimib prvi je specifični inhibitor apsorpcije holesterola iz tankog creva. Ipak, iz grupe ostalih hipolipemika najviše se koriste preparti sa omega-3-nezasićenim masnim kiselinama.

Statini

Statini ili inhibitori HMG-CoA reduktaze najvažnija je grupa hipolipemika. Zbog njihove efikasnosti u novije vreme oni postaju izrazito važni lekovi, njihova potrošnja izrazito raste i oni postaju jedna od najpropisivanijih grupa lekova, uglavnom u zapadnim zemljama gde je problem hiperlipoproteinemija i najizrazitiji.

Istorija statina

Statine su 1971. godine otkrili Akira Endo i Masao Kuroda iz Tokija. Istraživali su određene mikroorganizme i otkrili da oni luče određene supstance koje se ponašaju kao inhibitori enzima drugih mikroorganizama. Te supstance su zapravo služile za odbranu određenih plesni od drugih gljivica. Naime, one su blokirale enzime koji sintetišu mevalonat, jedinjenje koje je preteča ergosterola, sastavnog dela stijenke mnogih mikroorganizma.
No, došlo se na ideju da bi takve supstance mogle blokirati i enzim koji u ljudskoj jetri čini deo mehanizma za sintezu holesterola. Prvo takvo jedinjenje bilo je mevastatin (ML-236B), molekul koji luči plesan Penicillium citrinum. Godine 1976. farmaceutska kompanija Merck & Co zainteresovala se za ova eksperimentalna jedinjenja i uključila se u istraživanja.

Nedugo nakon toga iz plesni Aspergillus terreus izolovan je lovastatin (mevinolin, MK803) prvi statin koji je prošao sva klinička istraživanja i postao lek.
Nakon velikog uspeha lovastatina usledio je dolazak i drugih statina – simvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin, fluvastatin te najnoviji rozuvastatin. No, cerivastatin, važna statinska uzdanica Bayera povučena je tokom leta 2001. godina zbog pojava opasnih nuspojava (rabdomioliza) kada se koristio u kombinaciji s fibratima.
Danas su statini, uprkos svojoj vrlo visokoj ceni izrazito propisivani, pogotovo u razvijenim zemljama čiju populaciju muči ateroskleroza i hiperlipoproteinemije. Njihova potrošnja je danas u velikom uzletu, a u nekim zemljama, kao što je Velika Britanija, mogu se kupiti i bez recepta.

Delovanje statina

Statini, najdelotvorniji lekovi za snižavanje vrednosti holesterola u krvi snižavaju LDL za 30 do 50%. Ipak, oni imaju manji efekat u odnosu na fibrate kada je u pitanju snižavanje nivoa triglicerida u krvi I podizanje nivoa HDL-a u krvi. Kako 50% holesterola u krvi potiče iz hrane lekari, barem teorijski, propisuju statine nakon što se uvere da dijetetske mere ne daju očekivane rezultate.

U praksi, dijetetske mere imaju slab efekat i mnogi lečnici preskaču lečenje hiperlipoproteinemija dijetetskim merama i idu odmah na propisivanje statina. Osoba koja jednom počne uzimati statina obično ih nastavlja uzimati do kraja života.
Statini imaju važnu ulogu u primarnoj I sekundarnoj prevenciji ishemijske bolesti srca I srčanog infarkta. Istraživanja pokazuju da statini imaju I dodatne efekte – protivupalne, deluju protiv demencije te raka.
Statini se dele na dve grupe:
prirodni statini, dobijeni fermentacijom iz mikroorganizama – lovastatin, simvastatin i pravastatin
sintetski statini – fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin I rozuvastatin
Pokazalo se da su prirodni statini delotvorniji u snižavanju LDL-a, ali ne postoji razumno objašnjenje ovog fenomena.

Mehanizam delovanja statina

Do nedavno se smatralo da statini deluju samo preko jednog mehanizma – blokadom HMG-CoA reduktaze, ali sada se zna da oni imaju I dodatne mehanizme delovanja koji ih čine dosta efikasnim lekovima. Statini kompetitivno i reverzibilno blokiraju HMG-CoA reduktazu, enzim koji redukuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u jetri. Ta redukcija ključan je korak u sintezi holesterola, a HMG-CoA reduktaza limitirajući je enzim. Naime, količina sintetizovanog holesterola direktno zavisi od aktivnosti ovog enzima. Njegovom blokadom dolazi do smanjenja sinteze holesterola u jetri.
Iako statini blokiraju sintezu endogenog holesterola, njihov efekat je jači od efektasamo tog mehanizma. Smanjujući vrednost holesterola u ćelijama jetre statini indirektno uzrokuju povećanje broja LDL-receptora na površini ćelija jetre, što uzrokuje povećano uklanjanje LDL-a iz krvi.
Osim toga, statini deluju na prevenciju ateroskleroze I mimo snižavanja vrednosti holesterola u krvi. Naučnici veruju da statini sprečavaju kardiovaskularne bolesti preko četiri moguća mehanizma (nisu do kraja razjašnjena niti dokazana):
– poboljšanje funkcije endotelnih ćelija
– ublažavajući upalne reakcije
– održavajući stabilnost plaka krvnih sudova
– sprečavanje formiranja ugrušaka
Uprkos početnoj zabrinutosti da statini mogu povećati rizik od raka, razne su studije pokazale da statini mogu čak I smanjiti rizik od raka I za 50%. Velika studija iz 2005. godine pokazala je da su osobe koje su tokom 5 godina uzimale statine imale smanjeni rizik od raka debelog creva za čak 50%. U maju 2005. godine izašla je studija koja je govorila da statini smanjuju rizik od velikog broja vrsta tumora za 50%. No, nije jasno je li primećeni pad učestalosti tumora bio rezultat samih statina ili promene načina života osoba s povišenim nivoom holesterola u krvi.

Sigurnost terapije statinima

Statini su uglavnom sigurni lekovi i pogodni su za dugotrajnu, višegodišnju primenu. Iako se kod mnogih pacijenata koji uzimaju statine pojavljuje slabost miši’a i probavne tegobe, ove nuspojave se obično povlače nakon snižavanja doze. Može se dogoditi poremećaj jetrenih enzima, ali nakon prestanka uzimanja statina taj se poremećaj povlači. Takođe, kod nekih pacijenata se pojavljuje i glavobolje.
Najopasnija moguća nuspojava kod terapije statinima jeste rabdomioliza (patološka razgradnja skeletnih mišića) može dovesti do akutne insuficijencije bubrega kada razgradni produkti mišića oštete bubrege. Studija iz 2004-te godine otkrila je da od 10 000 pacijenata koji uzimaju statine tokom jedne godine u njih 0,44 nastupi rabdomioliza. No, jedino je cerivastatin iskakao iz te grupe jer je kod njega opasnost od rabdomiolize bila 10 puta veća, pa je zato i uklonjen sa tržišta. No, kombinovanjem statina sa fibratima, još jednom grupom hipolipemika, rizik od rabdomiolize znatno raste. Većina je lekara danas napustila rutinsko merenje vrednosti jetrenih enzima i keratin kinaze u krvi, iako se ova praksa još uvek smatra korisnom pogotovo kod onih pacijenata koji uzimaju visoke doze statina ili onih koji uzimaju kombinaciju statina i fibrata te kod onih pacijenata kod kojih se razvije mišićna slabost ili poremećaj bubrega.

Kliničke kontraverze efikasnosti statina u prevenciji kardiovaskularnih bolesti

Statini se koriste za primarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti – kad se kod neke osobe pronađe povišeni holesterol propisuju se statini kako bi se takva osoba zaštitila od ateroskleroze, angine pectoris ili infarkta. Kada osoba koja je preživela infarkt uzima statine to se naziva sekundarna prevencija. Upravo osobe koje su preživele infarkt imaju najveću korist od lečenja statinima. Prema nekim istraživanjima da bi se spasile 4 osobe od smrti od infarkta, te 7 osoba od infarkta (bez smrtnog ishoda) onda statistički 100 osoba mora uzimati npr simvastatin tokom 6 godina. To je sekundarna prevencija, stanje kod osoba koje su već preživele jedan infarkt i srčani su bolesnici koji najviše profitiraju od tih statina. Ali, da bi se spasilo 7 osoba od smrti od infarkta i 20 osoba od infarkta (bez smrtnog ishoda), tada čak 1000 pacijenata s povišenim holesterolom mora uzimati statine svaki dan tokom 5 godina. Stoga u svetu države sve manje novca daju za statine, a sami pacijenti moraju plaćati sve veći postotak pune cene leka.

Fibrati

Fibrati ili derivati fibrične kiseline (gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, fenofibrat, simfibrat, ronifibrat, ciprofibrat, etofibrat i klofibrid) lekovi su koji podstiču aktivnost lipoprotein lipaze. Taj enzim odcepljuje lipide iz lipoproteina, te se njegovom aktivacijom ubrzava metabolizam lipoproteina, odnosno triglicerida. Oni, takođe, povećavaju nivo HDL-a, “dobrog holesterola” u krvi. Povećavanjem aktivnosti lipoprotein lipaze dolazi do smanjenja stvaranja VLDL-a i pojačanog izlučivanja holesterola u žuč. Osim na lipoproteine, fibrati deluju i na fibrinolitičke i koagulacijske mehanizme u krvi što za posledicu ima smanjeni rizik stvaranja ugrušaka u krvi. Oni se koriste više za lečenje hiperlipoproteinemija kod kojih je značajnije povećana vrednost triglicerida tj. hilomikrona i VLDL-a, tj. u slučajevima hiperlipoproteinemija tipa II, III, IV i V. Oni nisu toliko značajni kao statini i većinom su izgubili onaj značaj koji su imali u vreme dok su bili jedini najvažniji hipolipemici.

Danas se iz te grupe ponajviše koristi gemfibrozil, najvažniji lek iz grupe hipolipemika fibrata. Drugi fibrati se daleko manje koriste – bezafibrat i fenofibrat slični su gemfibrozilu i možda nešto efikasniji u lečenju povišene vrednosti LDL-a. Klofibrat je bio prvi lek iz ove grupe, međutim, danas je opsoletan jer se otkrilo da je kancerogen, tj. povećava rizik od nastanka raka digestivnog trakta. Dugotrajna primena fibrata može izazvati holelitijazu (kamen u žuči) i pankreatitis. Zbog toga su oni neprikladni lekovi za lečenje osoba koje pate od žučnih kamena. Takođe, može se javiti i miozitis. Kombinovanjem sa statinima može doći do opasne rabdomiolize, pa se primena fibrata sa statinima uglavnom izbegava. Zanimljivo je da fibrati, posebno bezafibrat ima povoljan efekat na vrednost šećera kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2, a fenofibrat povoljno deluje kod pacijenata koji pate od gihta jer povećava izlučivanje mokraćne kiseline iz organizma.

Adsorbensi žučnih kiselina

Adsorbensi žučnih kiselina su nekada bili najznačajniji lekovi za lečenje hiperlipoproteinemija jer drugih lekova, praktično, nije bilo ili su bili slabo efikasni. To su pre svega holestiramin i holestipol, ali i holekstran i holesevelam. U pitanju su polimeri, smole koje spadaju u grupu polimera koje nazivamo jonski (katjonski) izmenjivači. Adsorbensi žučnih kiselina nazivaju se još i sekvestranti (odstranjivači) žučnih kiselina. Naime, na polimernom nosaču nalaze se pozitivno naelektrisane kvaterne amonijumove grupe, uravnotežene negativno naelektrisanim hloridnim jonima. No, u kontaktu sa negativno naelektrisanim žučnim kiselinama dolazi do vezivanja na kvaterne amonijum grupe na polimernom nosaču, čime se žučne kiseline fiksiraju za te polimere i ne mogu se više vratiti u krvotok, te zajedno s fecesom izlaze iz organizma.

Zbog toga dolazi do pojačanog gubitka žučnih kiselina, a jetra pokušava nadoknaditi taj gubitak pojačanom proizvodnjom žučnih kiselina pri čemu se kao sirovina koristi holesterol. Jetra, stoga, počinje izvlačiti holesterol iz krvi kako bi ga koristila u proizvodnji žučnih kiselina i njegova vrednost u krvi počinje padati.
Zanimljivo je da se takvi lekovi uzimaju u obliku praška i to u vrlo velikim količinama – u početku se koristi 4 grama a doza raste i do 25 grama na dan. Obično se ti prašci uzimaju s tečnošću i hranom – uzimanje samo sa vodom je neprikladno zbog lošeg ukusa.
Mogu se pojaviti brojne probavne nuspojave koje su često i neugodne – nadutost, flatulencija, žgaravica i opstipacije – pogotovo kada se uzimaju više doze. Takođe, zbog činjenice da oni mogu vezati i lekove a ne samo žučne kiseline adsorbensi žučnih kiselina stupaju u interakcije sa mnogim lekovima. Danas je njihova upotreba uglavnom ograničena i retka.

Lovastatin

Lovastatin je bio prvi statin koji je došao na tržište. Izolovan je iz plesni Aspergillus terreus. Snažan je inhibitor sinteze vlastitog holesterola u obliku neaktivnog laktona koji se posle apsorpcije u digestivnom sistemu brzo hidrolizuje u odgovaraju’i otvoreni hidroksi kiseli terapijski aktivni oblik. Dakle, lovastatin je “prolek” Deluje kao specifičan kompetitivni inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza), enzima koji katalizuje pretvaranje HMG-CoA u mevalonat, što je početna faza biosinteze holesterola. HMG-CoA ponovno se lako metaboliše u acetil-CoA, koji sudeluje u mnogim biosinteznim procesima u organizmu.
Lovastatin vrlo delotvorno snižava vrednost ukupnog holesterola, LDL- i VLDL-holesterola kod bolesnika sa heterozigotnom porodičnom i neporodičnom hiperholesterolemijom i kod onih sa mešovitim hiperlipoproteinemijama. Umereno povećava koncentraciju HDL-holesterola i snižava vrednost triglicerida u plazmi.
Efekar leka na serumsku koncentraciju lipida pokazuje se već nakon dve nedelje lečenja, a najveći je između 4. i 6. nedelje lečenja. Lekovito deluje sve vreme lečenja. Kad se lečenje lovastatinom prekine, nivo ukupnog holesterola vrati se na onu pre lečenja. Delotvorna dnevna doza iznosi 30 mg.
Lovastatin je delotvoran hipolipemik kod bolesnika sa regulisanom šećernom bolešću (tipa I i II) i primarnom hiperholesterolemijom. Efekat na vrednost lipida u krvi kod dijabetičara sličan je onome u nedijabetičara. Klinička su ispitivanja pokazala da je lovastatin kao samostalan lek i u kombinaciji sa holestipolom usporio napredovanje koronarne ateroskleroze.
Lovastatin se koristi za snižavanje povišenih nivoa ukupnog i LDL-holesterola kod bolesnika sa primarnom hiperholesterolemijom ako dijetom i drugim nefarmakološkim merama nije postignut odgovarajući efekat. Takođe, povećava koncentraciju HDL-holesterola te zato smanjuje odnos LDL/HDL i ukupni holesterol/HDL-holesterol. Dalje, koristi se za snižavanje povišenih vrednosti holesterola kod bolesnika sa kombinovanom hiperholesterolemijom i hipertrigliceridemijom kad je hiperholesterolemija osnovni poremećaj.

Lečenje lovastatinom nema smisla kad je hipertrigliceridemija osnovni poremećaj (tj. hiperlipoproteinemija tipa I, IV i V). Ne smeju ga koristiti trudnice i dojilje te pacijenti sa značajno oštećenom jetrom. Oprez je potreban kod bolesnika sa difuznim mialgijama, mišićnom osetljivošću i/ili znatnim povišenjem koncentracije kreatin fosfokinaze te u bolesnika kojima su jetrene transaminaze povišene. Najčešće nuspojave jesu flatulencija, proliv, zatvor, probavni poremećaji, mučnina, vrtoglavica, zamućen vid, glavobolja, mišićni grčevi, bolovi u mišićima, kožni osip i bol u trbuhu.

Simvastatin

Simvastatin je uz atorvastatin najpropisivaniji statin a verovatno i najpoznatiji, sinonim za statine. Simvastatin se dobija polusinteski, iz fermentacijskog produkta plesni Aspergillus terreus. Kao i lovastatin i on je prolek – sam simvastatin je inaktivni lakton, hidrolizuje se nakon oralne primene u odgovarajući hidroksikiselinski oblik. To je glavni metabolit i inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze, enzima koji katalizuje rani i najsporiji stadijum u biosintezi holesterola, pretvaranje HMG-CoA u mevalonat. Budući da je pretvaranje HMG-CoA u mevalonat rani stupanj u biosintezi holesterola, ne očekuje se da terapija simvastatinom dovede do nakupljanja moguće toksičnih sterola. Osim toga, HMG-CoA se odmah metaboliše natrag u acetil-CoA, koji učestvuje u mnogim procesima biosinteze u telu. Simvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola u plazmi, koncentracije lipoproteina niske gustine (LDL), triglicerida i lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL). Osim toga, simvastatin je povećava lipoproteine visoke gustine (HDL) kod bolesnika sa porodičnim i neporodičnim oblikom hiperholesterolemije i kod bolesnika sa mešanom hiperlipidemijom, a dijeta nije donela rezultate. Značajan efekat postiže se za 2 nedelje lečenja, a maksimalni terapijski efekat za 4 do 6 nedelje. Nakon prestanka lečenja simvastatinom vrednosti holesterola i lipida vraćaju se na vrednosti od pre početka lečenja. Delotvorne dnevne doze jesu 20 ili 40 mg.
Istraživanja su pokazala da simvastatin snižava ukupnu smrtnost kod bolesnika sa koronarnom bolesti srca, rizik od fatalnih i nefatalnih cerebrovaskularnih događaja (moždani udar i prolazni ishemički napad). Simvastatin usporava napredovanje ateroskleroze.
Stoga se simvastatin koristi i za primarnu prevenciju ateroskleroze snižavanjem povišenog ukupnog i LDL holesterola, apolipoproteina B, triglicerida i povećanjem HDL holesterol kod bolesnika sa hiperlipoproteinemija tipa IIa, IIb i III, IV. Takođe, koristi se i za sekundarnu prevenciju infarkta srca, kod pacijenata s već razvijenom aterosklerozom i anginom pectoris za prevenciju novog srčanog infarkta ili/i moždanog udara.
Trudnice ne smeju koristiti simvastatin zbog toga što je holesterol ključan za razvoj i rast embriona i fetusa. Upotreba simvastatina kod trudnica može rezultovati poremećajima ploda. Takođe, ne sme se koristiti ni u slučajevima aktivne bolesti jetre ili nerazjašnjenih, trajno povišenih vrednosti serumskih transaminaza. Simvastatin i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu ponekad izazvati miopatiju koja se manifestuje kao mišićna bol ili slabost povezana sa očitim porastom kreatin kinaze (CK) (više od 10 puta od gornje granice normale). Bolesnike koji počinju lečenje simvastatinom treba upozoriti na rizik od miopatije i uputiti ih da odmah prijave nerazjašnjene bolove, slabost ili osetljivost u mišićima. Moguće nuspojave jesu bol u trbuhu, opstipacija i nadutost, opšta slabost i glavobolja.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Cholipam, Hollesta, Simva Sandoz, Simvabel, Simvastatin, Simvastatin ICP, Simvax, Simvor, Vasilip, Zocor

Pravastatin

Pravastatin je kompetetivni je inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katališe limitirajući korak u biosintezi holesterola i snižava nivo lipida na dva načina – prvo, reverzibilnom blokadom HMG-CoA u jetri dolazi do značajnog pada biosinteze holesterola u jetri, pa se povećava broj LDL receptora na površini jetrenih ćelija uz pomoć kojega se LDL povlači iz krvi i jetru. Drugo, pravastatin blokira nastajanje LDL-a time što blokira izgradnju VLDL-a, od kojega LDL i nastaje. Stoga pravastatin smanjuje serumske nibvoe ukupnog holesterola, LDL-a, apoliporoteina B, VLDL-a i triglicerida, a serumske nivoe HDL-a i apolipoproteina B se povećava.
Pravastatin se koristi, u kombinaciji sa striktnim dijetetskim merama, za snižavanje nivoa holesterola. Koristi se u primarnoj prevenciji kod bolesnika bez simptoma koronarne bolesti srca jer ova terapija smanjuje rizik od infarkta miokarda i smrtnost. Takoðer, koristi se i u sekundarnoj prevenciji kod osoba koje veæ imaju aterosklerozu i koronarnu bolest srca za sprečavanje pojave infarkta. Pravastatin smanjuje ukupnu smrtnost i smrtnost od koronarne bolesti srca te smanjuje učestalost cerebrovaskularnih incidenata. Definisana dnevna doza iznosi 20 mg.
Pravastatin se ne sme primeniti u slučajevima teškog poremećaja funkcije jetre, trajnog povećanja vrednosti serumskih transaminaza, teškog poremećaja funkcije bubrega, kongenitalne galaktozemije, sindroma malapsorpcije glukoze i galaktoze kao i deficita laktaze zbog prisustva laktoze u leku. Takođe, pravastatin, kao niti druge statine ne smeju koristiti trudnice i dojilje.
Najčešće su nuspojave gastrointestinalne prirode, glavobolje te kožni osipi. Zabeleženi su retki slučajevi miopatije (u obliku grčeva, te bolova u mišićima) koji su u nekim slučajevima povezani sa rabdomiolizom.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Pralip, PravaCor, Pravapres

Atorvastatin

Atorvastatin je statin koji je, za razliku od lovastatina, simvastatina i pravastatina u potpunosti sintetsko jedinjenje i ne dobija se iz prirodnih izvora nego hemijskom sintezom. On je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA-reduktaze, enzima koji katalizuje pretvaranje 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je preteča sterola, uključivši holesterol. Time dolazi do sniženja koncentracije holesterola i lipoproteina u plazmi te povećanja broja receptora za LDL na površini ćelija jetre, čime se pospešuje vezivanje i razgradnja LDL. Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a te broj njihovih čestica. Atorvastatin izaziva znatan i trajan porast aktivnosti LDL-receptora, što je povezano sa povoljnom promenom kakvoæe čestica LDL u krvi. Ispitivanje efekta doza atorvastatina pokazalo je da on smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-holesterola (41%-61%), apoproteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) te da istovremeno u različitom obimu povećava vrednost HDL-holesterola i apolipoproteina A1. Atorvastatin efikanso snižava vrednost LDL-holesterola kod bolesnika sa porodičnom homozigotnom hiperholesterolemijom koji obično ne reaguju dobro na lečenje hipolipemicima. Koristi se za sniženje povišenih vrednosti holesterola i triglicerida ukoliko se druge preduzete mere (npr. dijeta, telesna aktivnost, smanjenje telesne mase) nisu pokazale adekvatnim. Delotvorna dnevna doza atorvastatina iznosi 10 mg.
Atorvastain se ne sme uzimati u slučaju bolesti jetre ili nerazjašnjene i trajno povišene vrednosti testova funkcije jetre (serumskih transaminaza), bolesti skeletnih mišića, trudnoće ili moguće trudnoće te dojenja. Oprez je potreban kod osoba sa problematičnim radom jetre – ukoliko su vrednosti jetrenih enzima povišene tada se doza treba smanjiti ili skroz obustaviti lečenje. U slučajevima pojave bola u mišićima neophodno je proveriti nivo mišićnih enzima (CPK) u krvi. Ako vrednost CPK ostane povišena duže vreme, dozu treba smanjiti ili obustaviti lečenje atorvastatinom. Atorvastatin, moraju oprezno uzimati osobe koje troše velike količine alkohola.
Najčešće nuspojave u lečenju atorvastatinom jesu opstipacija, nadutost, težina u želucu, bol u želucu, glavobolja, mučnina, mišićna bol (mialgija), osećaj slabosti, proliv i nesanica.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Atacor, Atolip, Atoris, Dislipat, Hipolip, Lipidra, Sortis, Tulip

Fluvastatin

Fluvastatin je hidrofilni statin i potpuno je sintetski lek. Kompetitivni je inhibitor HMG-CoA reduktaze, odgovornog enzima za pretvaranje HMG-CoA u mevalont, koji je prekursor sinteze sterola, uključujući holesterol. Glavno delovanje fluvastatina odvija se u jetri, gde se nalazi u obliku racemata, a farmakološki efekat ima samo jedan od dva eritroenantiomera.
Inhibicijom biosinteze holesterola smanjuje se sadržaj holesterola u ćelijama jetre, što podstičee sintezu receptora za lipoproteine niske gustine (LDL), što istovremeno povećava prelazak čestica LDL u jetrene ćelije. Konačni ishod ovih mehanizama je smanjenje koncentracije holesterola u plazmi.
Kod bolesnika sa hiperholesterolemijom, lečenje fluvastatinom dovodi do sniženja ukupnog holesterola kao i holesterola vezanog na LDL te apolipoprotein B. Fluvastatin pored toga umereno snižava trigliceride, a izaziva povišenje holesterola vezanog na HDL. Pored toga, lečenje fluvastatinom signifikantno usporava napredovanje koronarne ateroskleroze u muškaraca i žena sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući i blage oblike, kao i prethodno postojeću koronarnu srčanu bolest. Fluvastatin značajno usporava napredovanje koronarnih aterosklerotiskih lezija što je dokazano merenjem promena minimalnog promera lumena po pacijentu, procentualnog promera stenoze ili stvaranja novih lezija.
Fluvastatin se koristi za lečenje hiperholesterolemija i primarnih mešanih hiperlipoproteinemija (Frederickson tip IIa i IIb), kada dijeta ne daje zadovoljavajući efekat. Takođe, koristi se za usporavanje napredovanja koronarne ateroskleroze kod bolesnika sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući blage oblike i koronarnu srčanu bolest. Delotvorna dnevna doza iznosi 40 mg.
Ne smeju ga uzimati pacijenti sa aktivnom bolesću jetre ili neobjašnjenim upornim povišenjem transaminaze u serumu. Fluvastatin se ne sme koristitit tokom trudnoće, dojenja te kod potencijalnih trudnica, koje ne provode efikasnu kontracepciju. Kao i kod drugih lekova za sniženje lipida, svim bolesnicima preporučuje se kontrola jetrene funkcije pre početka lečenja i povremeno tokom terapije. Kod bolesnika sa neobjašnjivim difuznim mialgijama, osetljivošću i slabošću mišića te značajnim povišenjem kreatinin fosfokinaze (CPK), kada su vrednosti 10 puta iznad gornje normale, treba pomisliti na miopatiju. Moguće nuspojave jesu dispepsija, nesanica, mučnina, bol u trbuhu i glavobolja.

Gemfibrozil

Gemfibrozil je hemijski derivat fenoksipentanske kiselina. On povećava koncentraciju “dobrog holesterola”, snižava koncentraciju triglicerida, a lagano snižava i koncentraciju “lošeg holesterola”. Snižava vrednost ukupnoga, VLDL-holesterola i LDL-holesterola i povećava vrednost HDL-holesterola, koji deluje zaštitno pri razvoju ateroskleroze. Tačan mehanizam se još ne zna, ali smatra se da podstiče aktivnost lipoprotein lipaze zbog čega dolazi do boljeg ulaženja triglicerida u tkiva i jetru.
Koristi se u lečenju hiperlipoproteinemija tipa IIa, IIb, IV, kod primarnih hipertrigliceridemija, sekundarnih hipertrigliceridemija (hiperlipoproteinemije koje su posledica bolesti poput dijabetesa melitusa, uremija i sl.), koronarne bolesti srca praćene promenama lipidnoga statusa, te u prevenciji daljnjeg napredovanja ateroskleroze. Za efekat potrebno je uzimati taj lek dva do pet dana, a optimalni efekat se postiže nakon 4 nedelje terapije. Delotvorna dnevna doza iznosi 1200 mg. Nažalost gemfibrozil ima moguće dugotrajne nuspojave – potencijalno je kancerogen, a sumnja se da dugoročno može izazvati kamen u žuči i opasnu upalu gušterače. Recimo, osobe koje pate od kamena u žuči to ne bi smele uzimati. Takođe, osobe koje pate od teških bolesti jetre i bubrega, ne bi smele uzimati gemfibrozil, kao ni trudnice i dojilje.
Kao nuspojave mogu se javiti glavobolje, poremećaji vida, svrabež kože, bolovi u ekstremitetima (češće u nogama). U retkim slučajevima mogu se povećati i vrednosti transaminaza i promeniti vrednosti ostalih testova jetre. Mogu se javiti bolovi u trbuhu, a postoji opasnost od miozitisa, tj. poremećaja rada mišića, pogotovo u kombinaciji sa statinima.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Sinelip

Ezetinib

Noviji lek za lečenje hiperlipoproteinemije, ezetimib prvi je specifični inhibitor apsorpcije holesterola iz tankog creva. U upotrebi je od 2002. godine. Kombinacijom ovog leka i statina dolazi do blokade oba izvora holesterola čime dolazi do drastičnog pada vrednosti LDL-holesterola u krvi. Rezulati dveju kliničkih istraživanja pokazuju kako kombinacija dva leka za snižavanje vrednosti holesterola u krvi, ezetimiba i simvastatina ima daleko bolje efekte nego monoterapija uobičajenim simvastatinom. Pokazalo se da takva, dualna terapija smanjuje vrednost LDL-holesterola za čak 74,3%, dok sam simvastatin to čini u postotku od samo 16,7%. Tajna ovako velikog uspeha nalazi se u tome da se vrednost holesterola napada sa dve strane – simvastain smanjuje vlastitu proizvodnju holesterola u jetri, dok ezetimib blokira apsorpciju holesterola iz tankog creva. Ta istraživanja potvrđuju hipotezu da je visoka vrednost holesterola produkt dveju faktora rizika – sa jedne strane prevelike produkcije vlastitog holesterola u jetri i nezdrave savremene ishrane bogate holesterolom. Dakako, postavlja se pitanje: trebaju li i tada pacijenti paziti na ishranu? Odgovor glasi: da. Zanemarivanje dijeteskih mera uzrokovaće obezvređivanje bilo kojeg leka, ali kombinacija dijeteskih mera, ezetimiba i statina ipak bi mogla uveliko unaprediti kontrolu LDL-holesterola u krvi.

Lekovi registrovani u Republici Srbiji u 2012.god: Ezetrol, Ezoleta

Probukol

Probukol se koristi primarno u lečenju hiperholesterolemija pri kojem je vrlo delotvoran. To je vrlo lipofilna tsupstanca koja se slabo apsorbuje. Hrana poboljšava njegovu apsorpciju. Snižava ponajpre holesterol u plazmi, nešto manje snižavaju se i LDL, ali i HDL, što se ne smatra poželjnim. Probukol se smatra najdelotvornijim lekom u lečenju homozigotnih familijarnih hiperholesterolemija pri čemu dovodi i do iščezavanja ksantoma. Taj lek deluje i antioksidativno i smatra se da sprečava oksidaciju LDL-a. To uverenje podupiru nalazi da se probukol u plazmi transportuje u hidrofobnom delu lipoproteina, te ima mišljenja da zbog toga probukol deluje kao selektivni antioksidans lipoproteina. Nagomilava se u masnom tkivu i deluje vrlo dugo. Kod elsperimentalnih životinja uzrokuje poremećaje srčanog ritma, a kod ljudi je opisano produženje QT-intervala. Druge nuspojave su obično kraćeg trajanja, a uključuju probavne poremećaje.

Niacin

Niacin pripada grupi vitamina B, tj. on je zapravo vitamin B3. U jetri smanjuje sintezu VLDL-a. Tačan mehanizam nije poznat, a delotvoran je u lečenju većine hiperlipoproteinemija, posebno u primarnim hiperholesterolemijama. Snižavanje lipida postiže se relativno visokim dozama – čak više od 8 g na dan. Stoga je takva terapija ograničena i praćena brojnim nuspojavama. U početku lečenja nastaju kožne vazodilatacije i osećaj vrućine, a verovatno je posledica oslobađanja prostaglandina. Osim toga pojavljuju se probavni poremećaji, svrbež, promene pigmentacije, a može se javiti ulceracija želuca i dijabetes. Zbog svih ovih ograničenja terapija hiperlipoproteinemije niacinom je uglavnom napuštena.

Prilagodjeno na srpski sa sajta farmakologija.com