Pagetova bolest
Pagetova bolest još se naziva osteodistrofija ili osteitis deformans, a u pitanju je hronična bolest koja rezultuje povećanim i deformisanim kostima.

> Karakteriše se intenzivnom i nekontrolisanom rearanžiranjem koštanog tkiva, što uzrokuje slabost kostiju, bolove u kostima, artritis, deformitete i lomove kostiju. Uzrok Pagetove bolesti je nejasan, a može biti uzrokovan virusnom infekcijom. Takođe, verovatno je važan i nasledni faktor jer se ona često javlja kod više članova iste familije. Samo bolest je teško dijagnostifikovati i često se pogrešno zamenjuje sa artritisom. Bolest sporo napreduje a može se zakomplikovati razvitkom artritisa, gubljenjem sluha, srčanim, bubrežnim i neurološkim komplikacijama, a ekstremno retka komplikacija je osteogeni sarkom, oblik raka kostiju. Pagetova bolest se leči blokadom aktivnosti osteoklasta – kalcitoninom ili bisfosfonatima.

Bisfosfonati

Bisfosfonati su lekovi koji koče aktivnost osteoklasta i time blokiraju razgradnju kostiju. Kako je dinamika mineralizacije kostiju uslovljena ravnotežom aktivnosti osteoblasta i osteoklasta, blokiranjem aktivnosti osteoklasta dominira aktivnost osteoblasta koji izgrađuju kosti, pa se stoga matriks kosti više izgrađuje nego razgrađuje.
Hemijski gledajući bisfosfonati su organski derivati fosforne kiseline koji sadrže dve fosfatne grupe vezane za jedan isti ugljenikov atom. Na isti ugeniljikov atom vezane su dve različite organske grupe R1 i R2. Grupa R2 je obično duža i određuje hemijska svojstva, način delovanja i jačinu bisfosfonata kao leka. Grupa R1, pak nešto je manja i određuje farmakokinetiku leka (promet u organizmu). Zbog takve hemijske strukture ta jedinjenja nakupljaju se u koštanom tkivu. Koriste se za lečenje i prevenciju osteoporoze, Pagetove bolesti kostiju, protiv metastaza raka kostiju, multiplog mijeloma, te za podsticanje bržeg zarastanja kostiju nakon preloma.
Primenjuju se u oralno (tablete), a nakon apsorpcije 50% bisfosfonata se izlučuje iz organizma dok 50% završava u koštanom tkivu.
Razlikujemo dve vrste bisfosfonata – neazotnu grupu bisfosfonata koji u svojoj strukturi ne sadrže azot i azotnu grupu (aminobisfosfonati) čiji članovi u svojoj strukturu sadrže azot.
U neazotnu grupu spadaju etidronat, klodronat i tiludronat, a u azotnu grupu spadaju pamidronat, neridronat, olpadronat, alendronat, ibandronat, risedronat i najnoviji zoledronat. Temeljnim bisfosfonatom smatra se etidronat čija se jačina smatra jediničnom jačinom blokiranja aktivnosti bisfosfonatom. Npr, aktivnost klodronata ima jačinu 10, pamidronat 100, najčešće upotrebljavani alendronat ima jačinu 500, noviji risedronat 2000, a najnoviji zoledronat čak 10 000! To znači da zoledronat 10 000 puta jače blokira aktivnost osteoklasta nego temeljni etidronat. Azotna i neazotna grupa osim po strukturi razlikuju se i po mehanizmu delovanja na osteoklaste.
Kada stigne u koštano tkivo osteoklasti “progutaju” molekule bisfosfonata. Neazotni bisfosfonati se u osteoklastima metabolišu u jedinjenje koje deluje kao antagonist ATP-a, energetske molekule ćelije. Zbog toga osteoklast ulazi u programiranu ćelijsku smrt (apoptozu) i umire. Time se smanjuje broj osteoklasta i počinje dominirati pozitivni efekat osteoblasta. S druge strane, azotni bisfosfonati imaju puno komplikovaniji mehanizma delovanja Oni liče na piridoksal fosfat i deluju kao njegovi antagonisti. Zbog toga dolazi do blokade sinteze jedinjenja farnezola and geranilgeraniola i posledične blokade funkcije citoskeleta zbog čega se osteoklasti ne mogu vezati za minerani deo kosti. Time njihova funkcija prestaje i onu ulaze u apoptozu. Konačni efekat je preovladavanje aktivnosti osteoblasta nad oslablelom funkcijom osteoklasta i pojačane izgradnje koštane mase.
Da bi bisfosfonati pokazali efekat popravljanja kliničkog stanja kod osteoporoze neophodno ih je uzimati niz meseci.

Alendronska kiselina

Alendronska kiselina ili alendronat je najčešće propisivani bisfosfonat za prevenciju i lečenje osteoporoze. Spada u azotnu grupu bisfosfonata i koristi se za lečenje osteoporoze i prevenciju preloma kostiju, uglavnom kod žena u menopauzi. Alendronat se najpre koristio u dozi od 10 mg koja se primenjuje svaki dan. Međutim, alendronat, kao i svi ostali bisfosfonati ima izrazitu nuspojavu da izaziva ulkus jednaka, želuca i dvanaestopalačnog creva, bol u trbuhu, dispepsiju, otežano gutanje i nadutost trbuha. Zbog toga su pacijentkinje jako loše podnosile svakodnevno uzimanje alendronata, pa je razvijen poseban oblik sa 70 mg koji se uzima u obliku tablete jednom nedeljno. Takav oblik pacijenti lakše podnose, ali ipak ostaju digestivne nuspojave. Nezavisno od doze, alendronat ima poseban režim uzimanja – mora se uzimati ujutro pre prvog obroka, sa puno vode i nakon uzimanja 30 minuta se ne sme leći. Ovakav režim smanjuje verovatnost javljanja digestivnih nuspojava. Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem trebali bi uzimati ovaj lek sa oprezom. S obzirom na to da je alendronat organodifosforna kiselina, on reaguje sa kalcijumom pa se stoga suplementi sa kalcijumom ili antacidi ne smeju koristiti istovremeno sa alendronatom, već u različito vreme.

Klodronska kiselina

Klodronska kiselina (klodronat) je neazotni bisfosfonat. Deset puta jače koči aktivnost osteoklasta od temeljnog bisfosfonata etidronata. Koristi se za lečenje hiperkalcemije i za lečenje osteolize usled raka kostiju. Naime, klodronat specifično ulazi u osteoklaste i dovodi do blokade ATP-a energtskog molekula ćelije. Zbog toga osteoklasti ostaju bez energije, što pogoduje njihovom ulasku u apoptozu, programiranu ćelijsku smrt. Smanjenje broja osteoklasta smanjuje se razgradnja kostiju i otpuštanje kalcijuma u krv. Time se ublažava stanje hiperkalcemije, pojačane koncentracije kalcijuma u krvi. Takođe, uz pomoć klodronata spriječeva se osteoliza maligno promijenjenim osteoklastima. Klodronat se koristi u obliku infuzije i kapsula. Može izazvati oštećenje bubrega, pa se bubrežni bolesnici moraju pomno posmatrati. Klodronat može izazvati nuspojave kao što su su gastrointestinalne smetnje – mučnina, povraćanje i proliv. Kada se klodronat uzima oralno, mogu se javiti i kod 10 % bolesnika.

Risedronska kiselina

Risedronska kiselina (risedronat) noviji je azotni bisfosfonat (aminobisfosfonat), čiji je intezitet blokade razgradnje koštane mase četiri puta veća od klasičnog alendronata. Koristi se za lečenje uznapredovale osteoporoze i težih oblika osteoporoze, a zbog vrlo jake blokade razgradnje kostiju koristi se i za lečenje Pagetove bolesti. Dolazi u obliku tableta , a kao i alendronat, postoje oblici koji se uzimaju jednom mesečno (35 mg za prevenciju i lečenje osteoporoze), dok se za lečenje Pagetove bolesti uzima 30 mg risedronata jednom u dva meseca. Ovaj lek ne bi smeli uzimati pacijenti kojima je bubrežna funkcija znatnije poremećena (klirens kreatinina niži do 30 mL/min). Kao i ostali bisfosfonati i ovaj lek izaziva teške ulceracije digestivnog trakta, stoga i za njega važi isto pravilo kod uzimanja kao i kod alendronata: mora se uzimati ujutro pre prvog obroka, sa puno vode i nakon uzimanja 30 minuta se ne sme leći.

Zoledronska kiselina

Zoledronska kiselina (zoledronat) je najnoviji bisfosfonat. Dolazi u obliku infuzijskog rastvora, a koristi se za lečenje maligne hiperkalcijemije, za prevenciju skeletnih incidenata (prelomi i sl.) kod pacijenata sa metastazama tumora prostate, pluća, dojke, bubrega i multiplog mijeloma u kostima. Takođe, u svetu se koristi i za lečenje Pagetove bolesti. Zoledronska kiselina je najjači poznati bisfosfonat – čak 10 000 puta je jača od temeljnog bisfosfonata etidronata, stoga je jedini pravi izbor kada su u pitanju koštane metastaze raznih tumora. Jednokratna 15 minutna intravenska infuzija zoledronske kiseline pokazala se boljom opcijom za lečenje od oralnog bisfosfonata klodronata – efikasnost je bolja, brži je nastup delovanja, sa dužom remisijom bolesti. Temelj njegove bolje delotvornosti je jednistvena hemijska struktura i intravenska primena. Blokira i osteoklastičnu i osteoblastičnu aktivnost. Čak se smatra da zoledronatna kiselina ima i direktno antitumorsko delovanje na tumorske ćelije. Zoledronska kiselina se u kliničkim istraživanjima pokazala sigurnim i podnošljivim lekom. Za razliku od nje, oralni bisfosfonati zahtevaju svakodnevnu primenu tokom dva meseca i poseban režim uzimanja. Osim toga, oralna primena bisfosfonata povezana je sa probavnim tegobama, što kod pacijenata uzrokuje lošu saradnju u lečenju, dok kod zoledronatna to nije slučaj. Zoledronatna kiselina se primenjuje jednom mesečno.

Prilagodjeno na srpski sa sajta farmakologija.com