Antagonisti angiotenzina II tj. blokatori receptora angiotenzina II grupa je lekova koja poput ACE inhibitora utiče na renin-angiotenzin-aldosteronski sistem. Koriste se u lečenju hipertenzije, dijabetičke nefropatije i kongestivne srčane insuficijencije.
Postoje dva tipa receptora angiotenzina 2 – AT1 i AT2 receptori. AT1 receptori smešteni su na krvnim sudovima, miokardu, bubrezima, u nadbubrežnoj žlezdi i u mozgu. Upravo su AT1 receptori odgovorni za sve efekte angiotenzina II.

Stimulacija AT1 receptora izaziva sužavanje krvnih sudova, reapsorpciju natrijuma u bubrezima, oslobađanje aldosterona, remodeliranje mišićnog sloja krvnih sudova te stimulaciju centralnog i perifernog simpatičkog dejstva. Sve to na kraju povećava volumen krvi i krvni pritisak. Jasno je da će blokadom ovih receptora doći do pada krvnog volumena i pada krvnog pritiska. S druge strane AT2 receptori nalaze se u srži nadbubrežne žlezde, materici, u tkivu fetusa i verovatno igraju ulogu u razvoju fetusa i nisu bitnije uključeni u kontrolu krvnog pritiska – tačna uloga AT2 receptora još nije sa sigurnošću utvrđena.
Antagonisti angiotenzina II imaju 20 000 puta veći afinitet vezivanja za AT1 receptore nego za AT2 receptore, pa stoga kažemo da su oni selektivni blokatori AT2 receptora. Blokadom AT1 receptora oni izazivaju pad pritiska i pad volumena krvi. Članovi ove grupe jesu losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, eprosartan, telmisartan i olmesartan. Nazivi svih blokatora AT1 receptora imaju zajednički koren “sartan”, mada u praksi nije uobičajeno da se ti lekovi nazivaju “sartani” (s obzirom da se i blokatori HMG-CoA reduktaze zbog zajedničkog korena “statin” nazivaju statini, ne postoji valjani razlog zašto antagoniste AT1 receptora ne bi zajednički zvali sartani).
Svojevremeno je u kliničkim istraživanjima bio i lek tazosartan, ali on je povučen iz kliničkih studija u martu1998e zbog problematične sigurnosti. Naime, kod čak 12% pacijenata primećeno je oštećenje jetre tokom druge i treće faze kliničkih istraživanja.
Prvi antagonist angiotenzina II, saralazin bio je sintetisan 1971 godine. Intravenska formulacija ovog peptidnog analoga angiotenzina II pokazao je snižavanje krvnog pritiska. Međutim, saralazin nije bio pogodan za kliničku primenu u lečenju hipertenzije zbog toga što je imao lošu bioraspoloživost, kratko vreme delovanja, zbog potenciranja vazokonstrikcije i razvoja hipertenzije u stanjima s niskim nivoima renina. Za razliku od angiotenzina II i saralazina sartani nisu peptidna jedinjenja, nego klasične organsko-hemijske strukture.
Sartani se primarno koriste za lečenje hipertenzije u slučajevima kada pacijent ne podnosi terapiju s ACE inhibitorima ili ne može uzimati ACE inhibitore. Nedavno su se oni, poput ACE inhibitora, počeli koristiti u terapiji kongestivne srčane insuficijencije pogotovo kandesartan. Irbesartan u kliničkim istraživanjima pokazuje korist u lečenju pacijenata u ranoj i kasnoj fazi dijabetesa melitusa tipa II i može usporiti napredovanje dijabetičke nefropatije. Tokom primene sartana dolazi do inhibicije negativne povratne sprege na lučenje renina, a to vodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Pojačan efekat renina u plazmi vodi povećanju angiotenzina II u plazmi. Čak i s povišenim angiotenzinom II, antihipertenzivni efekat i smanjenje lučenja aldosterona u plazmi su održani, što upućuje na delotvornu blokadu sartana.
Ključna razlika između sartana i ACE inhibitora jest ta da sartani ne utiču na bradikinin. S jedne strane to onemogućuje dodatni vazodilatacijski učinak bradikinina, ali upravo zbog toga sartani ne izazivaju kašalj poput ACE inhibitora. Upravo je to glavna karakteristika sartana zbog čega se oni koriste u slučajevima kada vrlo učestali, nadražajni suvi kašalj sprečava upotrebu ACE inhibitora u određenih posebno osetljivih pacijenata. Međutim, kako su sartani noviji lijekovi i samim ti i znatno skuplji oni se koriste uglavnom u situacijama kada pojedini pacijenti ne mogu koristiti ACE inhibitore, najčešće zbog kašlja koji umnogome smanjuje kvalitet života pacijenta. Stoga sartani nisu lekovi prvog izbora nego lekovi drugog izbora.

Losartan

Losartan je bio prvi oralni, nepeptidni sartan dugog dejstva za kliničko korišćenje u lečenju. Selektivno blokirajući AT2 receptore on poništava dejstvo angiotenzina II što vodi u smanjenje krvnog pritiska. Nakon uzimanja losartan se u jetri metaboliše preko jetrenih enzima CYP2C9 i CYP3A4 i nastaje njegov aktivni karboksilni derivat, EXP-3174. S obzirom da je taj metabolit čak 40 puta jači od samog losartana te da ga najviše ima dva do četiri sata nakon uzimanja losartana, losartan se uzima samo jednom dnevno. Jedna doza losartana od 50 mg deluje 24 sata. Za puni antihipertenzivni efekat losartan se mora uzimati tri nedelje. Za razliku od drugih sartana losartan pokazuje urikozurički efekat. To znači da povećava izlučivanje mokraćne kiseline u urin, pa je pogodan za pacijente koji pate od gihta.
Losartan se koristi za lečenje hipertenzije i terapiju kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji ne mogu podneti terapiju ACE inhibitorima. Losartan ne smeju koristiti trudnice zbog toga što je dokazano da losartan može prouzrokoviti oštećenje ploda, pa i fetalnu smrt.
Kod bolesnika sa smanjenim volumenom tečnosti (npr. oni koji su bili lečeni visokim dozama diuretika) može doći do simptomatske hipotenzije. Ova stanja valja popraviti pre početka lečenja ili lečenje početi nižom dozom. Primenu niže doze valja razmotriti kod bolesnika koji u anamnezi imaju podatak o oštećenju jetrene funkcije, jer je prema farmakokinetskim podacima, koncentracija losartana u plazmi značajno viša kod bolesnika s cirozom.
Kao posledica inhibicije renin-angiotenzinskog sistema, kod osetljivih pojedinaca uočene su promene bubrežne funkcije uključujući bubrežna oštećenja. Te promene mogu biti reverzibilne nakon prekida lečenja.
Drugi lekovi, koji deluju na renin-angiotenzinski sistem mogu povećati ureju i kreatinin u serumu kod bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega. Isti efekti primećeni su kod losartana, međutim promene u renalnoj funkciji se povlače nakon prekida terapije.
Najčešće nuspojave losartana jesu vrtoglavica, glavobolja, te opšta slabost i umor. Kašalj se pojavljuje, ali retko. Tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja retko je primećen osip, uglavnom s incidencijom manjom nego pri primeni placeba.

Valsartan

Valsartan je bio drugi nepeptidni blokator AT1 receptora koji je ušao na tržište za lečenje hipertenzije. Iako je na prvi pogled strukturno različit u odnosu na losartan, valsartan ipak ima veliku sličnost s prvim sartanom, losartanom i deluje identično. Deluje selektivno na podtip AT1 receptora koji su odgovorni za poznata delovanja angiotenzina II. Za razliku od losartana on se ne metaboliše na način da bi davao aktivni metabolit, pa ipak, poput losartana deluje 24 sata i uzima se samo jednom dnevno. Kod većine bolesnika nakon upotrebe jednokratne oralne doze početak antihipertenzivnog delovanja nastupa unutar dva sata. najveće se sniženje krvnog pritiska, bilo kojom dozom, postiže unutar 2-4 nedelje i održava se tokom dugotrajnog lečenja. Istovremenom primenom s hidrohlorotiazidom postiže se znatno dodatno sniženje krvnog pritiska.
Kod bolesnika sa kongestivnom srčanom insuficijencijom poboljšava hemodinamiku, uključujući plućni kapilarni pritisak, plućni arterijski dijastolni pritisak i sistolni krvni pritisak, sistemsku vaskularnu rezistenciju i srčani udarni volumen. U kliničkim studijama se pokazalo da valsartan može pomoći u smanjivanju rizika od srčanog zastoja – bolesnici lečeni valsartanom pokazali su značajno poboljšanje znakova i simptoma insuficijencije srca uključujući dispneju, umor, edeme, u odnosu na placebo.
Valsartan se koristi za lečenje hipertenzije i kongestivne srčane insuficijencije. Terapijske doze kreću se od 80 do 320 mg.
Trudnice ne smeju koristiti valsartan, a poseban je oprez potreban kod pacijenata koji primaju visoke doze diuretika jer se može pojaviti simptomatska hipotenzija. Nadalje, potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem jetre i bubrega. Moguće najčešće nuspojave jesu vrtoglavica, glavobolja te virusne i infekcije disajnih puteva.

Irbesartan

Irbesartan je nepeptidni, dugotrajni blokator AT1 receptora. Ni on nema aktivnih metabolita. Nakon apsorpcije njegova bioraspoloživost iznosi od 60 do 80% i najveća je u ovoj grupi. Najjače delovanje nastupa unutar tri do šest sati i traje 24 sata, ali za puni efekat irbesartana potrebno je četiri do šest nedelja uzimanja.
Irbesartan snižava krvni pritisak s minimalnim efektom na brzinu rada srca. Smanjenje krvnog pritiska je zavisno od doze, ali nakon doze od 300 mg dalje povećavanje doze ne snižava krvni pritisak. To je zbog toga što su tada blokirani svi AT1 receptori, pa se nove molekule irbesartana nemaju na šta vezati i stoga ne mogu delovati.
Irbesartan je posebno pogodan za snižavanje krvnog pritiska kod pacijenata s oštećenjem bubrega. U jednoj je studiji pokazano da irbesartan usporava napredovanje bubrežnih bolesti u pacijenata sa hroničnim zastojem bubrega i proteinurijom. Irbesartan je značajno smanjio relativni rizik u kasnim fazama bubrežnog zastoja i smanjio je mortalitet. Takođe, u jednoj drugoj studiji je pokazano da usporava razvoj mikroalbuminurije kod pacijenata s dijabetesom melitusom tipa 2.
Irbesartan se koristi za lečenje esencijalne hipertenzije, a takođe i u lečenju bubrežne bolesti kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa 2. Za lečenje hipertenzije irbesartan se koristi u dozi od 150 mg, ali kod pacijenata sa dijabetesom počinje se sa 150 i povećava do maksimalnih 300 mg dnevno.
Irbesartan se ne sme koristiti kod trudnica i dojilja. Poseban je oprez potreban kod dijabetičara jer se verovatno može javiti hiperkalijemija.
Takođe, poseban je oprez potreban kod pacijenata koji su izgubili dosta tečnosti, kod pacijenata sa suženjem bubrežnih arterija ili srčanih zalistaka, s oštećenim ili transplantiranim bubrezima, teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom, i kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom.
Najčešće nuspojave jesu glavobolja te infekcije gornjih disajnih puteva.

Kandesartan

Kandesartan dolazi u obliku kandesartan cileksetila. On je zapravo prolek koji se u digestivnom traktu hidrolizuje u kandesartan. Ne metaboliše se u jetri i nema aktivnih metabolita. U manjim dozama (4-16 mg dnevno) nema efekta na aldosteron, međutim, u većim dozama (32 mg dnevno) on snižava koncentraciju aldosterona u krvi. Prvi nastup sniženje pritiska vidljiv je nakon 2 sata, međutim, za stabilni efekat potrebno je dve nedelje, a puni efekat kandesartan ostvaruje nakon četiri do šest nedelja terapije.
Kandesartan je poseban među sartanima po svojoj karakteristici da znatno pomaže u lečenju hronične srčane insuficijencije. U nekoliko studija primećeno je da poboljšava simptome, smanjuje smrtnost i potrebu za boravak u bolnicama. Kod pacijenata s hroničnoom srčanom insuficijencijom i oštećenom funkcijom leve komore kandesartan smanjuje sistemski periferni otpor protoku krvi, plućni kapilarni pritisak, pojačava nivo aktivnosti renina i koncentraciju angiotenzina II te smanjuje nivo aldosterona.
Kandesartan se koristi za lečenje hipertenzije i za terapiju pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i oštećenom sistolnom funkcijom leve komore. Dnevna doza kandesartana iznosi 8 mg, ali se može podizati do maksimalnim 32 mg.
Kao i drugi sartani i kandesartan se ne sme koristiti u trudnoći i dojenju. Osim toga kandesartan ne smeju koristiti ni pacijenti s oštećenom jetrom i holestazom. Posebna je oprez potreban kod pacijenata sa oštećenim bubrezima, pogotovo kada se kandesartan kombinuje s ACE inhibitorima. Takođe, potreban je oprez kod pacijenata na hemodijalizi, sa suženjem bubrežnih arterija, hipotenzijom, tokom hirurških anestezija, kod suženja zalistaka, primarnog aldosteronizma. Uvek treba imati na umu da se može pojaviti hiperkalijemija, pogotovo kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. Najčešće nuspojave kandesartana jesu vrtoglavica, glavobolja i infekcije respiratornog trakta.

Eprosartan

Eprosartan je bio četvrti blokator AT1 receptora koji je 1999 godine došao na tržište. Dolazi u obliku eprosartan mesilata. U jetri se ne pretvara u aktivne metabolite i bioraspoloživost mu je nešto manja nego u drugih sartana, zbog toga što se nešto slabije apsorbuje iz digestivnog trakta. Kod većine pacijenata potrebno je dve do tri nedelje da lečenje dosegne maksimalni efekat pada krvnog pritiska.
Eprosartan se koristi samo za lečenje esencijalne hipertenzije. Dnevna doza eprosartana iznosi 600 mg.
Eprosartan ne smeju koristiti trudnice i dojilje. Oprez je potreban kod pacijenata čija je funkcija zavisna od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema (npr. bolesnici sa teškom srčanom insuficijencijom, obostranim suženjem bubrežnih arterija ili suženjem bubrežne arterije preostalog bubrega). U terapiji bolesnika sa teškom srčanom insuficijencijom ili suženjem bubrežnih arterija, ne može se isključiti mogućnost oštećenja funkcije bubrega, radi kočenja sistema renin-angiotenzin-aldosteron.
Eprosartan je blokator AT1 receptora kod kojega je verovatnost hipokalijemije najmanja, te je stroga pogodan baš kod pacijenata kod kojih postoji opasnost hipokalijemije. Nuspojave koje se mogu javiti jesu glavobolja, infekcije gornjih disajnih puteva i mišićna bol.

Telmisartan

Telmisartan je nepeptidni blokator AT1 receptora, a na tržište je došao 1998. godine. Kod čoveka, doza telmisartana od 80 mg gotovo u potpunosti sprečava povišenje krvnog pritiska izazvanog angiotenzinom II. Inhibitorno delovanje održano je tokom 24 sata, a još uvek merljivo do 48 sati.
Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivni efekat počinje se postupno uočavati unutar 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog pritiska obično se postiže 4-8 nedelja nakon početka lečenja i održava se tokom dugotrajne terapije.
Kod hipertenzivnih bolesnika telmisartan snižava i sistolini i dijastolnii krvni pritisak bez delovanja na puls. Zasad nije poznato ima li telmisartan povoljan efekat na pacijente sa kardiovaskularnim bolestima.
Telmisartan je namenjen lečenju esencijalne hipertenzije u dozi od 80 mg dnevno, međutim, kod pacijenata s oštećenjem jetre dnevna doza ne sme preći 40 mg.
Trudnice I dojilje ne smeju koristiti telmisartan, a takođe ni pacijenti koji pate od opstruktivnog poremećaja žučnog trakta (holelitijaza i holedoholitijaza) te pacijenti s teškim oštećenjem jetre i s teškim oštećenjem bubrega.
Poseban je oprez potreban kod pacijenata sa stenozom bubrežnih arterija, oštećenjem bubrega te u bolesnika kod kojih je smanjen volumen plazme i/ili natrijuma usled intenzivne terapije diureticima, restrikcije unosa soli, proliva ili povraćanja.
Telmisartan treba sa oprezom primenjivati kod bolesnika sa blagim do umerenim oštećenjem jetre, kod bolesnika s postojećim oboljenjem želuca ili duodenuma, sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću, stenozom aorte i mitralnog zaliska, opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom, teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom te primarnim aldosteronizmom.
Najčešće moguće nuspojave jesu glavobolja, infekcije gornjih disajnih puteva, vrtoglavica, bol, bol u leđima, umor, proliv i sinusitis.

Olmesartan medoksomil

Prema dvema studijama najnoviji član grupe antagonista angiotenzina II, olmesartan medoksomil pokazuje dobru efikasnost u lečenju tvrdokorne sistolne hipertenzije prvog i drugog stepena. Još je bolji efekat olmesartan medoksomil pokazao u fiksnoj kombinaciji s diuretikom hidrohlorotiazidom. Kombinacija sa diuretikom smanjila je sistolni pritisak u proseku za 35 mm Hg. Naime, kod 70% pacijenata s početnim prosečnim pritiskom od 171/95 mm Hg pritisak je pao na manje od 140/90 mm Hg. Gledajući po stepenima, kod 89% hipertoničara s prvim stepenom hipertenzije pritisak je pao na manje od 130/85 mm Hg, dok su se iste vrednosti pritiska postigle kod 54% hipertoničara s teškim drugim stepenom hipertenzije.
Ovi podaci su značajni jer dok se prvi stepen hipertenzije relativno lako leči, drugi stepenj hipertenzije često je jako teško lečiti. U pitanju su pacijenti koji pate od dijabetesa ili hronične bubrežne bolesti. Kod njih je potreba za sniženjem pritiska mnogo alarmantnija, te se smatra da njihov pritisak mora biti ispod 130/80 mm Hg – što je kod njih dosta teško postići. Ovaj cilj je važan zbog činjenice da se rizik od kardiovaskularnih bolesti udvostručuje sa svakim povećanjem od 20/10 mm Hg, počevši od 115/75 mm Hg.
Olmesartan medoksomil nije predviđen za inicijalno lečenje hipertenzije, nego kao specijalno sredstvo kada drugi, klasični i jeftiniji lekovi ne pomažu.

Kombinacije i poređenja

Svi sartani se često kombinuju sa diuretikom hidrohlorotiazidom. Kliničke studije pokazale su da primena 12,5 do 25 mg hidrohlorotiazida dovodi do mnogo boljeg antihipertenzivnog efekta nego primena samih sartana. Zbog toga svaki proizvođač pojedinog sartana proizvodi i formulaciju kombinacije sartana i hidrohlorotiazida. Sartani se mogu primenjivati i u kombinaciji sa ACE inhibitorima i tada dolazi do potpune blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, dakako, uz opasnosti od izraženijih nuspojava.
Takođe, kliničkim istraživanjima je pokazano da je efikasnost ACE inhibitora i sartana jednaka te stoga nema razloga verovati da su sartani delotvorniji od ACE inhibitora. Dakako, sartani imaju manje nuspojava pa ih je bolje primenjivati kod pacijenata koji teško podnose nuspojave ACE inhibitora.

Prilagodjeno na srpski sa sajta farmakologija.com