Koagulacija krvi je dinamičan proces signalne amplifikacije i modulacije. Ovaj proces se odvija tako da što je moguće brže zaustavi gubljenje krvi zbog vaskularne povrede.
Do koagulacije u krvi zdrave osobe ne dolazi zato što su koagulacioni i fibrinolitički sistem u ravnoteži. Neoštećeni endotel KS je barijera koja sprečava kontakt sastojaka krvi sa subendotelnim strukturama, tj. onemogućuje stvaranje tromba. Aktivator poput ADP je prisutan u nedovoljnoj meri, a endotel snažno luči prostaciklin koji odbija trombocite.
Trombociti su u normalnim uslovima nereaktivni. Sadrže membranu, kontraktilne proteine i granule (guste, i lizozomne).
1. Oštećenjem endotela dolazi do vezivanja trombocita pomoću svog Rp za kolagen subendotela i u prisustvu von Wilebradovog faktora koagulacije.
2. Nastaje nestabilna masa trombocita. Trombociti se aktiviraju. Stimulus potiče od kontakta Rp sa kolagenim vlaknima, serotoninom, ADP, trombinom, adrenalinom, ….
3. Aktivirani trombociti menjaju oblik iz diskoidnog u loptasti (aktiviran kontraktilni sistem);
4. Dobijaju pseudopodije i počinju da se slepljuju gradeći pri tom reverzibilnu trombocitnu masu.
5. Trombociti potom oslobadjaju sadržaj svojih granula: ADP, ATP, serotonin, Ca++, TF4, TGF, -tromboglobulin, von Wilebrandov faktor; Nakon oslobadjanja masa postaje čvršća i ireverzibilna.
6. Rast tromba ograničava okolni intaktni endotel serijom reakcija:
inaktivacija ADP,
oslobadjanjem ADR i SER iz endotelnih ,
PGL-2 (aktivira PKA po vezivanju za Rp trombocita i tako sprečava ulaz Ca i metabolizam arahidonske kiseline),
olakšavanjem vezivanja trombina i antitrombina.
2 načina formiranja krvnog ugruška (koagulisanja): Spoljašnji i unutrašnji put.
Spoljašnji put (11371052):
1. Povređene oslobađaju tromboplastin (XI) ili TF (III);
2. Aktiviraju VII (prokonvertin) , tj. u prisustvu Ca++(IV)→ complex III-VIIa-IV
3. 3-7a-4 aktivira faktor X→ Xa!
4. Xa stvara complex sa V-IV + neg. naelektrisani fosfolipidi. → Xa-V-IV
5. Xa-V-IV aktivira II (protrombin) → IIa (trombin)
Unutrašnji put (12a11981052)
1. XII (hagemanov faktor) se vezuje za anjonsku površinu (povređeni endotel, staklena pločica). Znači, po vezivanju postaje aktivan: XIIa
2. Prekalikrein i XI (tromboplastin) grade komplex sa HMWK (kininogen velike MM).
3. Ovaj komplex je u blizini aktiviranog XII zato što se i HMWK veže za anjonsku površinu.
4. XIIa → prekalikrein→kalikrein (koji aktivira neaktivne XIIf)→ XII→XIIa
5. XIIa → XI→XIa→ IX→IXa (Christmas) + VIII → X-aza (tenasa)→ X→Xa+V→II→IIa
Zajednički put:
1. Xa + V(proaccelerin)→ XaV→II+IV(Ca++)→IIa (protrombin→trombin)
Trombin (2 lanca vezana SS vezama) stimuliše aktivaciju i agregaciju trombocita.
Supstrat za trombin je fibrinogen (3 para subjedinica:2 , vezani su SS vezama preko N’).
IIa→I→ uklanjaju se 2 i 2 subjedinice koje sprečavaju medjusobno vezivanje fibrina.
Pošto je trombin uklonio ove peptide sa N’ terminala može da se stvori mekani ugrušak, tj. rastvorljiv je i svarljiv od strane fibrinolitičkog sistema.
Mekani ugrušak stabilizuje faktor XIII( transglutamidaza) koji formira unakrsne veze između spojenih monomera fibrina i tako nastaje nesvarljivi, nerastvorni tvrdi ugrušak.
Jednom aktivirani trombin (IIa) aktivira neaktivni XI, VIII i V, a pomaže i okupljanje trombocita na mesto povrede!
Uloga Ca++ – Formira komplex sa faktorima koji sadrže -carboxiglutamil grupu: II, VII, IX, X, protein P i protein S (kofaktor). Olakšava im interakciju sa Rp na membrani, ili da utiču na katalitičku aktivnost.
Uloga vit. K – sinteza gla-proteina, tj. dodaje ovim faktorima -carboxiglutamil grupu.
KONTROLA KOAGULACIJE:
Regulacija aktivnosti se ostvaruje tako što krvna struja sa mesta povrede odnosi aktivirane enzime koagulacije do jetre gde ih inaktiviše.
Autokontrola – (sistem proteina C) omogućuju je
o protein C () – inhibiše dejstvo Va i VIIIa, a sam je aktivan kada je vezan za komplex trombin-trombomodulin-Ca++
o Trombomodulin – protein membrane endotelnih . Vezuje trombin i smanjuje mu sposobnost pretvaranja 1→Ia, i povećava mu afinitet za proteinom C.
o Protein S – kofaktor proteina C
o Trombin postoji u 2 konformacije (i stoga ima 2 funkcije):
stabilizovan Na+ jonima (brzi trombin) → pretvara I→Ia
bez Na+jona (spori trombina) → ima veliki afinitet da veže trombomodulin i aktivira protein C.
Moguće je i direktno da razloži faktor Xa!
Inhibitori plazma serin proteaza (serpini – serin plasma inhibitori)
o Antitrombin III – inhibiše najveći broj serin proteaza u koagulaciji. Inhibicija započinje istovremeno kada i koagulacija, ali je formiranje inhibitornih komplexa sporo zbog male [enzima] koji interaguju s inhibitorom. Inhibiše: XII, XI, IX,X, trombin, plazmin, VIIa…
o -antitripsin, -makroglobulin, 2 antiplazmin, heparin,
Fibrinoliza – delovanje plazminogena → veže se za ugrušak, formira complex sa fibrinskim nitima. Plazminogen aktiviraju TPA, kalikrein (plazma kalikrein + XIIa), urokinaza, streptokinaza, staphylokinaza, → plazmin → razlaže fibrin, fibrinogen, Va,VIIIa… Plazmin inaktivišu: 2-antiplazmin i – makroglobulin.
U prisustvu heparina antikoagulacioni efekat antitrombina III je trenutan i 100%-ni (sprečena koagulacija u potpunosti). Posebno je osteljiv faktor X. Zato se heparin daje subkutano pre operacije pacijenata.
POREMECAJI KOAGULACIJE
Hemoragijski sindrom – sklonost ka krvarenju
Etiologija: poremećaj koagulacije zbog:
1. nedostatak faktora koagulacije;
2. nedostatak trombocita ili građe trombocita (trombocitopenija, trombastenija)
3. povećana fibrinoliza
4. ↑[serpini] – tj. inhibitora koagulacije.
Poremećaji koagulacije mogu biti:
1. urođeni – nedostatak faktora koagulacije:
a. klasična hemofilija (A): nedostatak ili smanjeno delovanje VIII (X-vezano, ♂)
b. Hemofilija tip B: nedostatak faktora IX koagulacije. Ređa pojava (20%svih hemofilija).
c. još ređi su nedostaci ostalih faktora: XII, kalikreina, protrombina…
2. stečene koagulopatije:
I Nedostatak faktora koagulacije: I, II, IX, X, VII
1. Deficit protrombina
Et: 1. oštećenje jetre
2. hipovitaminoza K usled:
a) nedovoljna apsorpcija – opstruktivni icterus, insuficijencija pankreasa,
b) antibiotici ako se dugo upotrebljavaju – nema crevne flore da stvara K
c) novorođenčad – nesazrela jetra, nedosatak crevne flore (coli bacila);
d) lekovi – inhibitori vit. K; npr. dikumarin ugrađuje COOH grupu u glutaminsku kiselinu faktora ( carboxiglutamil grupa).
2. Nedostatak fibrinogena
Et: 1. oštećenje jetre, smanjena sinteza
2. taloženje fibrina intravaskulno (trudnoća, porođaj, veće operacije, šok); Veće taloženje dovodi do DIK-e. Takođe, u toku trudnoće, ako je plod mrtav dolazi do prodiranja amnionske tečnosti i XI(tromboplastin) u krv majke. → DIK
3. Ostali FK
Et: 1. oštećenje jetre,
2. hipovitaminoza K (II, VII, IX, X)
3. oboljenja bubrega → proteinurija → ↓[IX] i trombocita.
4. amiloidoza → amiloid vezuje faktor X
II ↓broj trombocita ili građe:
1. trombocitopenija:
Prilikom dodira trombocita sa oštećenim KS dolazi do agregacije trombocita zato što se iz njih oslobode: ADP, serotonin, tromboxan A2 (pomaže agregaciju), trombostenin (pomaže skupljanje koaguluma) i ADR. PGI2 – antiagregaciono dejstvo.
Et:
1. idiopatski
2. alergija,
3. tumori (leukemije, maligniteti)
4. hipersplenizam,
5. aplastična anemija.
Dolazi do pojava krvarenja u koži (petehije) i u sluznici.
2. Trombastenija: nedovoljno se trombociti skupe (slabo se lepe). Urođeno ili stečeno?
III pojačana fibrinoliza:
Et: 1) akutna fibrinoliza: operacija pluća, prostate, šok, opekotine, transfuzija, porođaj.
2) hronična fibrinoliza – kod leukemije, oštećenje jetre; nastaju obilna krvarenja
3) Wilebrandova bolest – deficit VIII Ag i C, vreme krvarenja je produženo.
4) hemofilija – nedostatak VIII – sinteze tromboplastina (XI), aktivatora II.
vreme krvarenja – 5 min. (ako onda se radi o trombocitopeniji.
vreme koagulacije – duže traje ako nema dovoljno fibrinogena
http://sites.google.com/site/medskripte/