Ideja o višku soli u telu u odnosu na vodu, a bez promene u koncentraciji natrijuma u krvi nas je dovela do zaključka, u šta je bilo teško verovati, da plazma i vanćelijska tečnost nisu jedina mesta gde se so nalazi

Tradicionalni koncept o homeostazi natrijuma (Na) i vode, koji smo učili i koji se još uvek uči u fiziologiji na medicinskom fakultetu,

se bazira na sledećem znanju: posle unošenja prevelike količine soli u hrani u kratkom vremenskom intervalu, samo polovina suvišne količine se izluči u prvih 20 sati, a druga polovina se zadrži u vanćelijskoj tečnosti s posledicom da se u njoj poveća osmolarnost. Povećana osmolarnost povećava osećaj žeđi, tako da se unošenjem vode u telo i čuvanjem vode preko smanjenog izlučivanja urina (mehanizam preko ADH) postiže normalizacija osmolarnosti vanćelijske tečnosti u vidu povećanja njenog volumena, odnosno njene količine.

Sledećih dana se neto izlučivanje soli povećava (izluči se više nego što se unese) da bi se postigla nova ravnoteža u homeostazi soli u kojoj se izlučivanje soli izjednačava sa unosom. To znači da je posledica prevelikog unosa soli s hranom zadržavanje soli u telu, a posledica toga je i zadržavanje vode u vanćelijskom prostoru. Opisani koncept je baziran na dvoprostornom modelu o homeostazi Na, koji sa sastoji iz intraćelijskog i vanćelijskog dela. Naravno da su nosioci efektivnih osmola u vanćelijskom prostoru Na i njegovi prateći anjoni, dok su nosioci efektivnih osmola u ćelijskoj tečnosti kalijum (K) i njegove soli. Efektivna osmolarnost predstavlja glavnu silu koja drži vodu u svakom od prostora. Iako je ćelijska membrana prohodna za Na i K, razlika u koncentraciji Na i K sa obe strane ćelijske membrane je omogućena preko aktivnosti pumpe (Na,K-ATPaza), koja neprekidno pumpa K u ćeliju, a Na izbacuje iz ćelije. Znači, u ovom dvoprostornom modelu, kako smo ga razumeli, ako se akumulira 140 mmol Na, vanćelijski volumen se mora povećati za 1l, što znači povećanje telesne težine za 1kg.

Kliničkom opservacijom do nove hipoteze

Međutim, ovaj tradicionalni koncept shvatanja homeostaze Na i vode je doveden u pitanje jednom opservacijom dr Jensa Titzea iz Nemačke (Univerzitet u Erlangenu) početkom devedesetih godina, kada je on, kao apsolvent medicine, imao samo 22 godine. Radi se o zapažanju da kod pacova nije došlo do očekivanog porasta telesne težine s obzirom na izračunatu količinu soli koju su zadržali u telu posle ishrane
bogate Na. Tada je on postavio hipotezu o mogućnosti da se Na može zadržavati/akumulirati u telu i bez vode. To bi naravno predstavljalo veliku prednost, jer preveliko unošenje soli u telo ne bi imalo za posledicu enormno povećanje telesne težine i posledično povećanje krvnog pritiska, što bi trajalo sve dok se taj višak soli ne bi izlučio urinom.

Kad je pokušao da taj fenomen objavi to mu nije uspelo, jer su urednici uglednih časopisa koji se bave tom temom bili više nego skeptični. Godine 1994. je odlučio da otputuje u Moskvu, jer je tamo postojao Centar za svemirska proučavanja, gde je bilo jedino moguće u Evropi izvesti detaljnu studiju o homeostazi soli i vode. Drukčije rečeno, to je bilo jedino mesto u Evropi, a možda i u svetu, gde je bilo moguće dugoročno (na nekoliko meseci) izmeriti sve što je u telo dobrovoljaca (kosmonauta) bilo uneseno i sve što je bilo izlučeno (long-term Na balance study). Tako je u studiji na tri kosmonauta, koja je trajala 135 dana, pokazao da akumulacija soli, koja je dostigla vrednosti do 3.000 mmol Na, nije rezultirala očekivanim porastom telesne težine kako je predviđeno u ranije spomenutom tradicionalnom konceptu. Rezultati te studije su objavljeni 2002. godine u American Journal of Kidney Disease.

Na sreću, 2000. godine je objavljena slična studija drugog istraživača (Heer M), u kojoj je opisan sličan fenomen, odnosno da kod dobrovoljaca kod kojih je hranom došlo do akumuliranja 18.000 mmol Na nije izmereno povećanje telesne težine za 10 kg, koliko to diktira tradicionalno shvatanje homeostaze Na.

Gde je SO?

Ideja o višku soli u telu u odnosu na vodu, a bez promene u koncentraciji Na u krvi nas je dovela do zaključka, u šta je bilo teško verovati, da plazma i vanćelijska tečnost nisu jedina mesta gde se so nalazi. Pojavila se ideja o postojanju nekog unutrašnjeg rezervoara gde so može da “pobegne”, i to bi bio neki treći prostor u koji može da se deponuje veća količina soli a da se pri tome ne promeni homeostaza vode u organizmu. To znači da tako deponovana, kao osmotski neaktivna, neće promeniti izoosmotski milje vanćelijske tečnosti i neće prouzrokovati pomeranje vode između vanćelijskog i intraćelijskog prostora. Pošto je Na pozitivan jon, Jens Titze je predvideo da bi idealno mesto za pozitivne jone bila neka okolina koja ima negativno naelektrisane grupe i da bi se na taj način Na “zalepio” na te negativno naelektrisane grupe, kao što se “zalepi” za prateći anjon Cl.

Takvi molekuli se nalaze u intersticijumu, kao što su glikozaminoglikani i imaju polianjonski karakter. Jednom kad se Na veže za takva tkiva, prestane da bude važan u smislu osmotskog molekula, odnosno postane osmotski neaktivan. Druga mogućnost je da se Na “skloni” u ćeliju (odnosno da tamo “pobegne”), a uslov za to je da neki drugi katjon napusti ćeliju, recimo K. Prvi proces su nazvali osmotsko neutralna akumulacija
Na, a drugi osmotsko neutralna katjonska izmena, gde se Na “skloni” u ćeliju u zamenu za izlazak K iz ćelije koji se onda izluči.

Želeći da odgovori na to pitanje, kao mladi nefrolog zaposlen u Univerzitetskoj bolnici u Erlangenu (a bez znanja šefa), naručio je laboratorijske pacove, odlučan da ih upotrebi u novoj studiji da bi definitivno utvrdio u kojem organu se krije so. Kad su naručeni pacovi prispeli u bolnicu malo je falilo da dobije otkaz, jer je šef bio van sebe od besa. Jens Titze je mogao samo da zahvali nedostatku nefrologa u Nemačkoj u to vreme što ga
nisu izbacili iz bolnice za sva vremena. Pošto nije imao nikakva iskustva u radu sa životinjama, za pomoć se obratio prof. Fridrihu Luftu iz Berlina i, kako mi je sâm Jens priznao, pomoć prof. Lufta je bila od odlučujuće važnosti za ceo projekat. Tim prof. Lufta je po završenom eksperimentu, u kojem su pacovi bili podeljeni u dve grupe koje su se razlikovale po količini soli unesene sa hranom (0,1% NaCl i 8% NaCl), žrtvovanim
životinjama odvojio organe, spalio ih i u pepelu svakog organa posebno merio količinu Na. Iznenađenje je bilo potpuno kad je merenje pokazalo da se akumulirani Na nalazi najvećim delom u koži. Pacovi koji su bili hranjeni sa 8% NaCl imali su u koži više soli za 35-45%, u poređenju sa pacovima koji su bili na dijeti sa 0,1% NaCl. Pri tome je važno reći da se sadržaj vode, a i K u koži jednih i drugih životinja nije promenio, što još jednom govori u prilog akumulaciji Na bez vode, ali isto tako sugeriše da se u procesu ne gubi K, što znači da se ne radi o izmeni K za Na. Tek od tada su se proučavanja nastavila u želji da se daju odgovori na rastući broj pitanja.

KOŽA – rezervoar za osmotski neaktivan Na

Koža je veoma vaskularizovan organ i sadrži velike količine glikozaminoglikana (GAG), koji ima polianjonski karakter, što znači da su na njegovoj površini prisutne negativne grupe i njihova gustina je zavisna od stepena sulfatacije, odnosno broja negativnih sulfatnih grupa, koje deluju kao anjoni na koje se pozitivni Na joni mogu vezati.

Jens Titze i njegova grupa su pokazali, što je po mom mišljenju od velikog značaja, da skladištenje Na nije pasivan već vrlo aktivan proces, odnosno da se pri unosu velikih količina soli povećava i količina GAG u koži, što se pripisuje povećanoj polimerizaciji na jednoj strani i njihovoj sulfataciji na drugoj strani, što omogućava veće skladištenje Na katjona. Naravno da se postavlja i pitanje: šta se dogodi u stanjima u kojima taj složeni mehanizam skladištenja otkaže? Da li to vodi u hipertenziju i/ili problem u homeostazi vode?

Da bi iznenađenje bilo potpuno, ova grupa je pokazala da u tom procesu učestvuju imune ćelije, odnosno makrofagi, koji kad “osete” porast osmolarnosti (funkcionišu kao osmosenzori) u intersticijumu kože proizvode transkripcijski faktor, koji preko aktivacije gena jednog vaskularnog hormona (VEGF) omogućava proizvodnju limfnih sudova, odnosno limfnu angiogenezu. Izgradnja novih limfnih kapilara će predstavljati put preko koga će nakupljeni Na napustiti kožu u periodu kad se količina Na u telu smanji iz bilo kojih razloga.

U novoobjavljenoj studiji, Jensova grupa pokazuje da kad se ranije pomenuta funkcija makrofaga (kao osmosenzora) blokira, pacovi koji su hranjeni sa mnogo soli razviju enormnu hipertenziju. To nas ponovo vraća u zaboravljeni svet integrativne fiziologije, u kome su svi procesi fiziologije među sobom povezani, odnosno u ovom primeru, funkcije kojima telo reguliše homeostazu Na, vode i krvnog pritiska postaju usko povezane sa događajima u imunološkom sistemu. Iako zvuči neverovatno, stečeni ili nasleđeni defekti u imunološkom sistemu bi mogli biti krivci za patološka događanja u kardiovaskularnom (KV) sistemu.

Međutim, ni to nije sve. Ako zamislite da imune ćelije mogu da “osete” promene osmolarnosti u intersticijumu (izmerena osmolarnost limfe je za 25-30 mOsm/L veća od osmolarnosti plazme), recimo kože, i da zbog toga odreaguju izlučivanjem različitih aktivnih molekula kao što su hormoni i citokini, onda se evo sad, na početku 21. veka, prvi put u fiziologiji KV sistema nazire veza između štetnog Na (ishrana) i stanja u kome je stalno prisutno “tiho zapaljenje”. Hronični upalni proces je poznat negativni protagonist u patofiziologiji KV sistema a to posebno važi za bubrežne bolesnike. Dr Titze i njegova grupa se trenutno bave utvrđivanjem te povezanosti. Moja fascinacija tim otkrićem, kao nefrologa koji se bavi dijaliznim lečenjem, proizilazi iz činjenice da se unesena količina soli u telu bolesnika može regulisati tokom dijalizne procedure i s tim u vezi se može
dugoročno uticati na zdravlje bolesnika.

Zaključne misli

Radi se, po mom mišljenju, o fascinantnom otkriću iz više razloga.
1. U intelektualnom smislu, otkriva nam veličanstveni princip funkcionisanja prirode.
2. U akademskom smislu, otkriće predstavlja poziv i podsetnik svima nama koji se bavimo čovekovim telom, bez obzira da li smo lekari ili ga samo proučavamo (biolozi, biohemičari, fiziolozi…) da nikad ne zaboravimo na suštinu fiziologije čovečijeg organizma, a to je da telo funkcioniše kao celina i da su podele tela na pojedine organe i organske sisteme uvedene samo dogovorno iz pedagoških, didaktičkih i drugih razloga.
3. U praktičnom smislu, iz otkrića koje je predstavljeno postaje sve jasnije da je regulacija krvnog pritiska mnogo složenija nego što smo mislili, odnosno, da nam opisani mehanizam pruža nove mogućnosti za farmakološku intervenciju pri lečenju hipertenzije. Možda se u ovom otkriću krije mehanizam hipertenzije koju zovemo esencijalnom, čije mehanizme nastanka uopšte ne razumemo i zbog čega smo neuspešni u njenom lečenju.
4. Pošto sam lično upoznao kolegu dr Jensa Titzea, koji je fenomen opisao, i ceo put koji je prešao od prve opservacije fenomena do konačne potvrde i donošenja dokaza kojima je uverio sve skeptike, mogu da kažem da taj put od 18 godina neprekidnog rada predstavlja primer izuzetne upornosti, vere u svoju intuiciju i odanosti rešavanju problema.

Dr Živojin Stevanović, nefrolog,
rukovodilac Centra za dijalizu Naklo kod Kranja, Slovenija

Magazine White – broj 33