Ateroskleroza i bolesti srca i krvnih sudova, koje su posledica progresije ateroskleroze, predstavljaju najvažnije uzroke morbiditeta i mortaliteta u industrijski razvijenom svetu, a naročito u državama u tranziciji u Srednjoj i Istočnoj Evropi. Srbija u tome nije izuzetak, već jedan od vrlo istaknutih primera: oko 57 odsto smrtnih ishoda pripisuje se bolestima srca i krvotoka.
Uzroci razvoja ateroskleroze nisu sasvim razjašnjeni, iako se istražuju skoro sto godina, uz pominjanje poremećaja lipida, infl amacije, oksidativnog stresa, tromboze i drugih, kao primarnih spoljnih faktora koji deluju više ili manje intenzivno na postojeću genetsku matricu.
Lipidska hipoteza se zasniva na ideji da je bitan uzrok ateroskleroze poremećaj u metabolizmu lipida koji se manifestuje povišenjem ukupnog holesterola, a najjači aterogeni uticaj ima povišenje frakcije LDL-holesterola (LDL-H); doprinos ostalih dislipidemija: povišenje VLDL-holesterola i triglicerida, povišenje frakcije Lp(a) ili sniženje nivoa frakcije HDL-holesterola mogu takođe davati specifičan doprinos, ali oko toga nema apsolutnog konsenzusa kao što ga ima za povišenje LDL -H.
Prema tome, pre tridesetak godina, na početku intenzivne borbe protiv ateroskleroze, organizovanja nacionalnih programa, dugih prospektivnih studija i uvođenja prvih efikasnih lekova, holesterol je najpre proglašen za državnog neprijatelja No. 1, a zatim su usledile akcije širom sveta za snižavanje nivoa holesterola dijetom, redovnom fizičkom aktivnošću i lekovima. Sniženje koncentracije holesterola u plazmi na bilo koji način (dijeta, lekovi, ilealni bajpas) usporava progresiju ateroskleroze u koronarnim arterijama
pa možda omogućava i regresiju plaka. Meta analize kohortnih studija i randomiziranih ispitivanja pokazale su da za klinički relevantan efekt treba sniziti ukupni holesterol za 10 odsto, tj. za 0,6 mmol/L.1
Farmakoterapija hiperlipoproteinemije (HLP) je dugo bila u drugom planu, što i jeste razumljivo kad se ima u vidu da proces ateroskleroze zahvata celu populaciju, iako u većoj meri neke njene delove; zato se naglasak u prevenciji i terapiji stavljao na izmene
načina života, dijetu i prilagođenu fizičku aktivnost. Međutim, traganja za lekovima koji će biti efikasniji i brži doživela su zlatno doba tek posle 1994, kad je Skandinavska studija pokazala efikasnost simvastatina u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti, odnosno posle 1995, kad je objavljena Škotska studija u kojoj je pravastatin značajno
smanjivao mortalitet kod bolesnika sa primarnom HLP. Studije su pokazale da se efikasnost statina ne meri samo sniženjem povišenih nivoa LDL-holesterola, već da su ta sniženja praćena značajnim smanjenjem morbiditeta i mortaliteta.2,3
Terapijski zanos je u ovoj deceniji na vrhuncu, naročito u bogatim državama koje sebi mogu da dozvole masovnu potrošnju ove skupe prevencije i terapije. Statinima se odobravaju nove indikacije, pojedini preparati statina nalaze se u samom vrhu najviše
propisivanih lekova uopšte, za godinu dana donose milijarde dolara profita (engl. blockbuster drugs), posle isteka patentne zaštite ugrađuju se u fiksne kombinacije sa aspirinom ili lekovima za hipertenziju i njihova upotreba preuzima primat nad dijetom i drugim nefarmakološkim merama, koje se više podrazumevaju nego što se na njima insistira. Naime, lako je preporučiti promenu životnih navika, ali je to teško ili
nemoguće izvesti; da jeste onda lekovi ne bi ni bili potrebni.
Molekuli ili marketing
Statini su jedna mala grupa lekova koju danas čine simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i rosuvastatin. Lovastatin, prototip statina je uglavnom napušten kao prevaziđen, a najjači cerivastatin je bio uveden 2001. i ubrzo napušten, da li zbog toga što je bio prejak pa toksičan, ili zbog fatalnih
interakcija sa drugim lekovima, ili ima neki treći razlog.
Dolazak statina se preklopio sa informatičkom revolucijom, dozvolom za slobodno reklamiranje lekova u SAD (ali ne i u Evropi), globalizacijom i svim njenim dobrim i lošim osobinama. Bilo kako bilo, danas se o statinima u javnosti – i medicinskoj i laičkoj – vide i čuju neodmerene pohvale i bajke s izgledima da jedna inače dobra grupa
lekova tako i završi – među pričama za malu decu.
Efikasnost statina jeste van svake sumnje kod izabranih indikacija, i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnog (KV) rizika:
٠ u primarnoj prevenciji, pre svega u terapiji hiperholesterolemija, statini u većem procentu od drugih lekova snižavaju povišene nivoe holesterola: ukupni holesterol za oko 30%, a LDL-H za 10-60%;
٠ u studijama u sekundarnoj prevenciji, kod bolesnika koji imaju stabilnu anginu pektoris, bolest perifernih arterija ili su preboleli neki infarkt miokarda, TIA ili ishemijski šlog – terapija statinima je smanjivala i morbiditet (nove hospitalizacije zbog kardijalnih uzroka, incidencu nefatalnih infarkta i šloga) za 30-40%, i KV
i ukupni mortalitet za oko 25%;
٠ intervencija u akutnom koronarnom sindromu, smanjuje ukupni i KV mortalitet, kao i ostale KV događaje.4
Ovi podaci služe kao polazna osnova za neviđenu kampanju marketinga kojom
dominira:
• zapaljiva retorika statinskog lobija o tome da statini smanjuju KV rizik za 50%,
• da statini spasavaju milione života,
• pritisak na forume eksperata da snižavaju do apsurdno niskih nivoa LDL-H poželjne nivoe kod bolesnika visokog rizika,
• da zahtevaju da svaki muškarac od 50 godina i više treba da uzima statine do kraja života, i
• da preko 50% muškaraca starijih od 25 godina treba da redovno uzima statine sledećih 50-60 godina…
• a nezasluženo visoke cene garantuju enormne profite.
Novi vrhunci marketinga dolaze iz dva izvora:
• Preporuka AAP (engl. American Academy of Pediatrics) iz 2008. da se statini mogu davati ne samo deci sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom posle 8. godine, već i svoj ostaloj deci i adolescentima radi prevencije rane gojaznosti koja povećava KV rizik do neslućenih nivoa, što je izazvalo burne reakcije s obzirom da je data samo na osnovu analogije sa odraslima i bez ikakvih dokaza i procena efektivnosti,5
• U studiji JUPITER je rosuvastatin dobijalo 9000 zdravih ljudi (!?) tokom 3 godine od planiranih 5, sa LDL-H nižim od nivoa za koji se predviđa primena statina, ali su imali povišeni nivo C-reaktivnog proteina (jedan od novoproklamovanih faktora rizika koji je povišen kad postoji hronična inflamacija).6
Zbog realnih implikacija ovakvih preporuka jedni trljaju ruke, a drugi trljaju glavu.
Statinoskeptici i argumenti za sumnju
Jasno je bilo svakome da su promoteri statina otišli predaleko, da su prešli granicu dobrog ukusa, ali je malo bilo spremnih da se usprotive moćnima i, nazivajući sebe statinoskepticima, iznesu niz argumenata koji ukazuju da stvari ne stoje tako kako se predstavljaju, da su zasluge statina preuveličane i da je neophodan realističan pristup pri njihovoj evaluaciji.7,8
Argumenata za sumnju ima više vrsta:
Farmakološki argument je da nema dose-responsa u sniženju LDL-H, već svako dupliranje doze bilo kojeg statina snižava LDL-H za samo oko 5%.4
Kliničkih argumenata ima nekoliko:
• nema dose-responsa u kliničkoj efikasnosti: statini smanjuju KV rizik bez obzira na nivoe holesterola! Kad bi za KV rizik bio odgovoran holesterol – efekt statina bi bio najveći kod onih s najvišim LDL-H – ali to nije slučaj.9
• U TNT studiji kod bolesnika sa stabilnom anginom: nije bilo razlike u mortalitetu u grupama lečenim sa 10 mg ili 80 mg atorvastatina, iako je LDL-H u 80 mg grupi bio niži 24%.10
• Sniženje lipida ne smanjuje ni KV ni ukupni mortalitet kod žena u primarnoj prevenciji, a u sekundarnoj ne smanjuje mortalitet.11
• Kod starih osoba, u PROSPER studiji je pokazano da statini snižavaju lipide, ali ne smanjuju mortalitet.12
• ENHANCE studija sa Vytorin-om (simvastatin 80 mg + ezetrol 10 mg) ukazala je da sniženja holesterola za 58% i 42% ne usporavaju progresiju ateroskleroze (zadebljanje a. carotis) niti smanjuju incidencu KV događaja.13
Ovi i ovakvi rezultati, kojih nije malo, ozbiljno dovode u sumnju validnost lipidske hipoteze ateroskleroze, a time i realnu korist od upotrebe statina. Uostalom, znak pitanja na lipidsku hipotezu stavljaju i rezultati iz Srbije, koji ukazuju da dve trećine infarkta miokarda nastaje kod osoba sa normalnim holesterolom.14
Statistički argumenti su dvojaki. Glorifikuju se velika smanjenja relativnog rizika za 30-50%, a prikrivaju mala smanjenja apsolutnog rizika. To stvara lažnu predstavu o realnoj efikasnosti, koja je mala ili beznačajna naročito u primarnoj prevenciju, u populaciji u kojoj je KV rizik vrlo mali, pa smanjenje relativnog rizika za 50% proizilazi iz smanjenja
apsolutnog rizika za 0,9%, što je nađeno u nedavnoj studiji JUPITER s rosuvastatinom.6 Zato je od nedavno postala zakonska obaveza da se mora eksplicitno navesti smanjenje
apsolutnog rizika.
NNT (engl. Number Needed to Treat) označava broj bolesnika koje treba lečiti npr. 1 godinu da bi se sprečio jedan klinički događaj: smrtni ishod, infarkt, šlog ili hospitalizacija. Za statine je NNT = 100 kod bolesnika visokog rizika, a NNT =
250 kod bolesnika malog KV rizika. A svaku vrednost NNT > 50, statističari tumače kao loz na lutriji u kojoj možda nema dobitaka, navodeći kao primere efikasne terapije sledeće:15
• NNT = 1,1 za trojnu terapiju Helicobacter pylori, tj. izleči se 10 od 11 bolesnika;
• za beta blokatore u srčanoj insufi cijenciji NNT = 24 za rehospitalizaciju, a 40 sa smrtni ishod, ili
• za trombolizu NNT = 15 ako se trombolitik primeni tokom 1. sata, a 38 ako se primeni tokom 3-6 sati od infarktnog bola.
Proponenti statina tumače da su NNT brojevi nerealno veliki zato što su bolesnici u studijama uzimali statine samo 3-5 godina, ali ako bi ih uzimali bar 30 godina, tada bi bio NNT = 9-15.
Oponenti ili statinoskeptici se ne slažu s takvom računicom i ukazuju:
• da nema dokaza da se NNT smanjuje pri dužoj terapiji,
• da ima dokaza da se redovnost uzimanja statina dugoročno smanjuje za 50%, i
• da ako upotreba statina smanjuje broj infarkta, a nema smanjenja mortaliteta, znači da će smanjeni KV rizik biti zamenjen drugim fatalnim ishodima, i da na to treba upozoriti
bolesnike u primarnoj prevenciji.
Konflikti interesa i moralne dileme
Pritisak Industrije na Akademiju i forume koji pišu preporuke je neizdržljivo prejak, tako da se u medicinskoj i poslovnoj javnosti može pročitati sledeće:
• Više od 50% članaka koje publikuju Lancet i BMJ pišu autori-duhovi iz Industrije, a samo potpisuju najugledniji profesori sa najprestižnijih univerziteta.16
• U NCEP – forumu koji u SAD propisuje norme za holesterol i formuliše preporuke, 8 od 9 članova su “tesno vezani” za Industriju.
• Nezavisni eksperti upućuju protestne peticije u NIH (National Institutes of Health), instituciji u kojoj se planiraju i iz koje se rukovodi najvećim kliničkim studijama.
Zaključak
Argumenti koji se ovde prikazuju su jedan deo korpusa mišljenja o statinima. Ovi redovi se pišu da ukažu na neophodnost kritičke analize informacija sa stručnih i naučnih
kongresa i iz literature, makar ona bila najvišeg nivoa, jer je moderni život natopljen konfliktima interesa koji relativizuju veličinu svakog autoriteta. Saga o statinima je tipičan primer preforsiranja inače dobrih lekova, ali treba imati mere u njihovoj primeni. Statini nisu antibiotici, nemaju akutna dejstva, ne ublažavaju simptome bolesti, ne popravljaju kvalitet života i ne spasavaju živote; eventualno mogu produžiti život za koju godinu nekom od bolesnika s visokim KV rizikom, koji već ima dijagnozu nekog oblika ishemijske bolesti srca.
Pseudo-nauka je zalaganje da statin dobija svako ko ima povišen holesterol. Nova pozicija za statine se sada traži ne u sniženju holesterola, već u smanjenju ukupnog KV rizika, u čemu statini treba da budu deo tima sa ostalim efikasnim grupama lekova: ACE inhibitorima, antagonistima AT1 receptora, antitromboticima, beta blokatorima i diureticima – uz obaveznu primenu nefarmakoloških mera.
Literatura
1. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction of serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72.
2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
3. Shepherd J et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. NEJM 1995;333:1301-7.
4. Kažić T. Terapija hiperlipoproteinemija. U T Kažić, M Ostojić (urednici), Klinička kardiovaskularna farmakologija, 4. izdanje, Integra, Beograd, 209-42.
5. Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins – The controversy surrounding pharmacologic treatment of children. NEJM 2008;359:1309-12.
6. Ridker PM on behalf of the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. NEJM 2008;359:2195-207.
7. www.thincs.com
8. Ravenskow U. The Cholesterol Myths, 2006.
9. Sever PS, Dahlhof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DDF et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. NEJM 2005;352:1425-35.
11. Vos E, Rose CP. Risk factors for cardiovascular diseases in women. JAMA 2005;294:2843-4.
12. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
13. Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG et al. for the ENHANCE investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. NEJM 2008;358:1431-43.
14. Vasiljević Z i saradnici. Analiza mortaliteta od akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta u koronarnim jedinicama u Beogradu: rezultati “Beograd” studije.
15. Cover Story: Do holesterol drugs do any good? Business Week 17. Jan 2008.
16. Kmietowicz Z. Consumers organizations criticise infl uence of drug companies. BMJ 2004;329:937.
Magazine White – broj 29