Uloga lekova u medicini se povećava, a u terapiji je ona postala dominantna u meri koja je neopravdano velika. U terapijskom procesu nesumnjivu primarnu ulogu ima savet lekara, ali se u moderno vreme traži nešto što deluje brže i efikasnije; osim toga, savetovanje kao psihoterapijski segment terapijskog postupka ima ograničene domete. Procedure fizikalne medicine imaju još više ograničenja, a hirurško lečenje, koliko god bilo efikasno i spektakularno, nije postalo metoda koju bi bolesnik poželeo ili se sa njom identifikovao.
Lek postaje pribežište modernom čoveku, prečica kojom može brzo i skoro bezbolno da rešava elementarne ili najvažnije zdravstvene probleme: da se sačuva od nekih bolesti, izleči od drugih, da poboljša kvalitet života i vrati radnu sposobnost koju je uskratila bolest. U svetu kojim vladaju racionalizam i laicizam, koji svojim „životnim činjenicama“ pritiskaju pojedinca i dok je zdrav, lek stiče iracionalna svojstva kojima se teško odoleva. Tako su lekovi postali deo komfora koji pruža moderno potrošačko društvo. U tom kontekstu, pojedinac od lekova očekuje mnogo više nego što oni mogu da pruže: lekovi ne mogu da vrate mladost, da sačuvaju od poroka (hrana – gojaznost, piće – alkoholizam, droga), niti mogu da usreće čoveka. Svoja očekivanja bolesnik sam ili preko svoje porodice prenosi na lekara, koji je inače izložen raznovrsnim
pritiscima. Od lekara farmaceutska industrija traži da propisuje nove i skupe preparate, fondovi socijalnog osiguranja traže da se propisuju pouzdani i jeftini lekovi i u što manjem obimu, a pritiska ga i vlastita savest i svest o ograničenosti znanja. Male
su šanse da lekar – propisivač odoli svim tim pritiscima, i zato u svetu vlada manje ili više neracionalna farmakoterapija. Ona se iskazuje kao polipragmazija i kroz visoke troškove za lekove koji se propisuju na recept ili se troše u bolnicama. U našoj zemlji oni variraju u rasponu od 15-25 odsto ukupne potrošnje u zdravstvu.
Odnos društva, javnosti prema lekovima je ambivalentan. U jednoj prilici: „Zdravlje je najveće bogatstvo i nema cene koja se ne treba platiti“, a u drugoj: „Troškovi lečenja su neprihvatljivo visoki“ itd. Ipak, društvo je realno zainteresovano da deca budu zdrava i napredna, da đaci budu zdravi i dobro uče, da radno sposobni rade i ne idu na bolovanja, da penzioneri boluju manje i da se brže leče. Kad su već lekovi za društvo trošak, i to veliki, i kad se on ne može izbeći, ono je preko svojih najumnijih predstavnika postavilo stroge zahteve pred one koji lekove proizvode i one koji njima rukuju. U farmaceutskoj industriji počinju da važe nova pravila poznata pod akronimima:
GLP: Good Laboratory Practice – Dobra laboratorijska praksa i GMP: Good Manufacturing Practice – Dobra proizvođačka praksa, a u medicini, da se u proceni efikasnosti lekova obezbedi: GCP: Good Clinical Practice – Dobra klinička praksa.
Društvo, odnosno javnost iskazana kroz aktivnosti masovnih medija, pokazuje znatno veću toleranciju kad je reč o lekovima. Dozvoljava se ili se bezvoljno kritikuje aktivnost bioenergetičara, travara, vidovnjaka i drugih nadrilekara. Nasuprot tome, u javnosti nema organizovanog adekvatnog povećavanja znanja o lekovima od nastave na svim nivoima do štampe i knjiga, a kad se to čini na TV onda je to više u slavu najviših specijalista nego u korist zdravstvenog obrazovanja.
Klinička farmakologija
Misao da je ratovanje suviše ozbiljna delatnost da bi se odluke prepustile samo generalima, pripisuje se mnogim velikanima.
Parafrazirajući to, zagovornici razvoja kliničke farmakologije imali su na umu još pre 40 godina: Upotreba lekova je suviše važna za pojedinca, medicinu i društvo da bi se prepustila samo lekarima opšte prakse ili vladinim komisijama.1,2
U današnje vreme klinička farmakologija je dobro definisana naučna disciplina sa posebnim mestom u medicini i širim društvenim značajem. U svetu i kod nas ona je organizaciono ustanovljena kako odgovara konkretnim uslovima i tradiciji, ali pre svega u okvirima medicinskih fakulteta, njihovih klinika i instituta ili u kompleksima farmaceutske industrije. Klinički farmakolozi ovladavaju specifičnim znanjima i veštinama što ih kvalifikuje da ispunjavaju osnovne zadatke u nastavi, istraživačkom radu laboratorija i klinika, zdravstvenoj službi, a uključeni su i u kreiranje i sprovođenje politike i zakonodavstva o lekovima.3 Oni moraju biti kadri da deluju nezavisno od grupa za pritisak, bez obzira da li ih čine istaknuti pojedinci ili predstavnici farmaceutske industrije, odnosno predstavnici vlasti.4
Prema definiciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO), klinička farmakologija je grana medicine koja „ispituje delovanje lekova na čoveka… uz primenu naučne metodologije”. Upravo taj naučni pristup je dugo nedostajao medicini u kojoj je terapija bila prepuštena empiriji, i to u vreme kad su najvažnija naučna otkrića: radioaktivni izotopi, ultrazvuk, kompjuteri, skeneri, magnetne rezonance, imunološke i biohemijske metode, bila
preferencijalno primenjivana u medicini (posle eventualne primene u vojne svrhe). Nije se više mogao održati paradoks da se tako važne odluke o zdravlju zasnivaju na utiscima, osećaju, tradiciji, promotivnim aktivnostima farmaceutske industrije pa ni na autoritetima prominentnih profesora.
Zadaci kliničke farmakologije su brojni i raznovrsni:
1. Učestvovanje u uvođenju novih lekova
2. Evaluacija i unapređivanje starih lekova i terapijskih shema
3. Redukcija polifarmacije
4. Praćenje neželjenih dejstava
5. Praćenje upotrebe lekova u širem smislu
6. Praćenje potrošnje lekova
7. Nastava na svim nivoima
8. Učestvovanje u regulativi i zakonodavstvu o lekovima.
Naučni metod koji zahteva etičnost i racionalnost u planiranju, kvantitiranje svake etape u terapijskom postupku, otklanjanje pristrasnosti kroz uključivanje kontrolnih grupa i uvođenje zakonomernosti statistike i epidemiologije podigao je na vrlo visoki nivo kvalitet i snagu zaključnih argumenata kliničkih studija. Kontrolisano, randomizirano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje postalo je osnovni instrument za evaluaciju efikasnosti leka ili terapijskog postupka uopšte. U rezultate takvih studija ugrađena je objektivnost naučnog argumenta koji ima univerzalni značaj i čini da se napuštaju lokalna empirijska iskustva opisivana kao „bečka, beogradska, pariska, minhenska” i druge škole.
Racionalna terapija
Osnovni cilj moderne kliničke farmakologije jeste racionalizacija upotrebe lekova; sve su ostalo nijanse. Treba pogledati u zdravstvene kartone, bolesničke liste i podatke o potrošnji lekova i uveriti se u težinu i obim problema. To je bio zaključak 1. Evropskog kongresa za kliničku farmakologiju i terapiju iz 1995. Rezultati istraživačkog rada od genetike i farmakokinetike do kliničkih studija svih faza i meta-analiza nisu sami sebi cilj. Oni imaju smisla samo ako mogu da poboljšaju svakodnevnu praksu, da pokrenu lekara
terapeuta da lekove propisuje racionalno: pravi lek za pravog bolesnika, u pravi čas, u adekvatnoj dozi, na pravi način i dovoljno dugo.
Propisivanjem leka farmakoterapija počinje formalno, jer se još pri uzimanju anamneze traže podaci o karakteristikama organizma bolesnika važnim za dejstvo lekova: opšte stanje, alergija, bubrezi, jetra i dr. Podaci o ličnosti bolesnika i socijalnim uslovima pružaju uvid o mogućnostima za indukciju placebo efekta, o sposobnosti za redovno sprovođenje terapije, kada se obavlja u ambulantnim uslovima.
Promenu propisivačke prakse je teško izvesti zbog velike inercije u medicinskoj profesiji. Svi se žale na svoje lekare opšte prakse (Englezi, Amerikanci, Francuzi, Italijani, Japanci i dr) da ne vode dovoljno računa o optimalnoj upotrebi lekova, da propisuju neopravdano veliki broj lekova, pa čak i one koje ne poznaju dovoljno. Rezultati uticaja kliničke farmakologije na propisivačku praksu ne zadovoljavaju zato što su lekari opšte prakse prilično potcenjeni i time povređeni, destimulisani da kritički misle o svojim farmakoterapijskim postupcima, ali i zato što njihove greške i lekovima izazvane katastrofe ostaju neotkrivene ili ne dospevaju u javnost.2,5 Laurence i Bennett insistiraju da je glavni zadatak kliničke farmakologije da osposobi lekare da bolje propisuju
lekove, ali su svesni da „…nijedna knjiga ne može usaditi osećaj odgovornosti koji moraju imati svi propisivači, jer svojim pisaćim priborom preplavljuju stranim hemikalijama tela svojih bolesnika“.6 Uvođenje restriktivnih „pozitivnih“ ili „negativnih“ lista lekova može da popravi situaciju privremeno, ali ne može da bude zamena za trajni edukativni napor kliničkih farmakologa.
Značaj za kardiologiju
Zbog velikog udela u morbiditetu, a naročito u mortalitetu, kardiologija je bila i ostala oblast medicine u kojoj je klinička farmakologija našla najviše prostora za razvoj: od uvođenja novih efikasnih lekova (ACE inhibitori, antagonisti kalcijuma, trombolitici, lekovi protiv hiperlipoproteinemija i dr), do afirmacije velikih multicentričnih, internacionalnih kliničkih studija (tzv. mega-studije), što iz temelja menja farmakoterapijsku praksu kod velikog broja kardioloških indikacija. Racionalizacija upotrebe lekova u kardiologiji se pokazala lakše ostvarivom nego u drugim oblastima neracionalne potrošnje (antibiotici). Za poslednjih 10 godina, u našoj zemlji se propisivanje lekova za bolesti srca i krvotoka mnogo izmenilo. Upadljivi su napuštanje opsoletnih lekova i preparata kakvi su dipiridamol (Persantin), dihidroergotoksin (Redergin), rezerpinskih kombinacija za hipertenziju (Brinerdin, Sinepres i dr), i dolazak novih modernih i efikasnih lekova poput ACE inhibitora i antagonista kalcijuma.
Iako su pokretačku snagu dali rezultati randomiziranih, duplo slepih kliničkih studija, kao i mnoge promotivne i edukativne aktivnosti koje su sledile, presudnu ulogu u ovom zaokretu u našoj zemlji verovatno je imala obavezujuća Lista neophodnih lekova koji se propisuju na teret zdravstvenog osiguranja, a ne edukacija lekara. Međutim, treba naglasiti da Lista nije formirana administrativno, već su u njenom kreiranju aktivno učestvovali kompetentni terapeuti, klinički farmakolozi, farmakolozi i farmaceuti.7
Kliničke terapijske studije u kardiologiji
Svrha ovog teksta nije da opisuje pojedine vrste kliničkih studija niti kriterijume za terapijske kliničke studije: planiranje, etičnost, randomizaciju, kontrolne grupe, duplo slepu metodologiju, programe praćenja, statističku obradu, planove ispitivanja ili zaključivanje. O tome postoji iscrpna literatura na više mesta.
Za evaluaciju efikasnosti lekova nema bolje metode od kontrolisanog kliničkog ispitivanja. S obzirom na veliku afirmaciju terapijskih kliničkih studija u kardiologiji, ovde će biti prikazano nekoliko studija koje su „potresle svet.“ One su bile jednostavne po dizajnu, velike po broju uključenih bolesnika, prospektivne po načinu izvođenja, dugotrajne u vremenu. One su bile tako organizovane da ostvare najteže kliničke ciljeve i daju odgovore na najteža pitanja:
1. Da li lek smanjuje broj infarkta ili šloga?
2. Da li lek smanjuje broj hospitalizacija ili operacija?
3. Da li lek smanjuje kardiovaskularni i opšti mortalitet?
Njihovi rezultati su odlučujuće uticali na promenu terapijskih protokola u najvažnijim oblastima kardiologije: ishemijska bolest srca uključujući infarkt miokarda, srčane aritmije, kongestivna insuficijencija srca, hipertenzija i hiperlipoproteinemije (HLP). Oni
su afirmisali nove lekove ili za stare lekove otvorili nove indikacije:
1. streptokinaza i.v. postala je lek izbora kod akutnog infarkta miokarda (ISIS-2),
2. aspirin je afirmisan kao lek u kardiologiji: za terapiju akutnog infarkta i sekundarnu profilaksu infarkta miokarda (ISIS-2),
3. upotreba beta blokatora je potvrđena u primarnoj prevenciji infarkta miokarda kod bolesnika sa hipertenzijom (metoprolol – MAPHY), a proširena na bolesti u kojima su ranije bili kontraindikovani: akutni infarkt miokarda (BHAT i ISIS-1) i hronična insuficijencija srca (karvedilol USCP, bisoprolol CIBIS II, metoprolol MERIT-HF),
4. ACE inhibitori postali su kamen temeljac terapije kongestivne insuficijencije srca (CONSENSUS-1 i SOLVD), odnosno efikasni lekovi kod akutnog infarkta miokarda (AIRE),
5. lekovi protiv HLP su afirmisani kao lekovi koji smanjuju kardiovaskularni morbiditet i mortalitet (gemfibrozil – HELSINKI), a kasnije i ukupni mortalitet (simvastatin – 4S, pravastatin – WOSCOPS).
S obzirom da ove studije imaju dalekosežni značaj istorijskih bitaka u kojima su lekovi pobeđivali bolest, kao i zbog relativne nepristupačnosti originalne literature, ovde će biti prikazane u nešto širim izvodima. Sličnih kliničkih studija ima na desetine u svakoj oblasti kardiologije, međutim one nisu sve imale jednak uticaj na terapiju. Ograničenje na desetak predstavlja lično opredeljenje autora na koje su dodatno uticali ograničeni prostor i stav da treba primarno prikazati studije o lekovima koji su i kod nas u prometu.
……………………………….
(Izostavljamo sažet prikaz 12 studija – reference u Literaturi 8-23)
Odlike i nedostaci mega-studija
Velike kliničke studije su često neophodne da bi se utvrdila efikasnost terapije. Njihovi rezultati se izražavaju kao verovatnoća/šansa ili rizik da će se neki klinički događaj (izlečenje, hospitalizacija, krvarenje, infarkt, smrt i dr) desiti u grupi koja dobija novu terapiju u odnosu na kontrolnu grupu. Prema tome, reč je o smanjenju relativnog rizika, odnosno o relativnom povećanju šanse. Zatim se podrazumeva da se relativni efekat terapije može generalizovati, tj. da svi lečeni bolesnici, kao i svi bolesnici koji će tek biti lečeni, mogu da iskoriste taj relativni terapijski efekat, koji je kvalitativno pa i kvantitativno sličan ukupnom rezultatu neke kliničke studije.
Da li se mogu rezultati kliničkih studija zaista primeniti na sve bolesnike? Strogo uzevši, rezultati kliničkih studija su grupni i ne mogu se direktno prenositi na pojedinca; pojedinac ne može uživati u produžavanju preživljavanja za 20 odsto ili smanjenju smrtnosti za 50 odsto, što se dobija analizom grupa sličnih bolesnika. Generalizacija ukupnih rezultata kliničke studije na sve buduće bolesnike slične onima koji su učestvovali u studiji podrazumeva da se na kraju studije mogu identifikovati grupe sa niskim i visokim rizikom. To je neophodno zato što bi terapija koja prouzrokuje značajno smanjenje rizika kod bolesnika sa inicijalno velikim rizikom mogla biti neefikasna ili štetna kod bolesnika sa niskim rizikom. Iako ova strategija donosi više koristi nego štete, neki bolesnici sa niskim rizikom se izlažu nepotrebnim opasnostima.
Osim toga, za uključivanje u kontrolisane kliničke studije bolesnici se biraju na osnovu strogih kriterijuma koje određuju eksperti visokog ranga i zato se prihvata samo svaki drugi ili svaki treći od bolesnika koji pristižu. U slobodnoj kliničkoj praksi, kriterijumi za propisivanje nekog leka su mnogo liberalniji, podležu većem broju medicinskih i nemedicinskih uticaja, pa nije realno očekivati da se rezultati opisani u mega-studijama
mogu postići na terenu bez znatnih ograničenja.
U tom kontekstu, u izboru budućih bolesnika bi se trebalo ograničavati na pojedince sa visokim rizikom za nepovoljni ishod bolesti ako se ne leče i sa niskim rizikom od nepovoljnog ishoda terapije. Poznavanje predvidljivog apsolutnog nepovoljnog ishoda bolesti sa ili bez terapije bi omogućavalo lekaru da sa većim pouzdanjem predviđa da li će terapija za koju se odlučuje biti korisna ili štetna.24
Meta-analize kliničkih studijaike i nedostaci mega-studija
Pored velikih kliničkih studija, meta-analize su dokazano efikasan način za procenu efikasnosti ili nepovoljnih ishoda terapije, kao i promenu kliničke prakse.
Meta-analiza je upotreba statističkih metoda u zajedničkom razmatranju odvojenih, ali sličnih studija. Ona liči na obične naučne revijske članke (koji su više subjektivni stav autora i daju kvalitativne podatke), a od njih se razlikuje po kvantitativnoj sintezi svih raspoloživih studija. U oblastima u kojima nema mega-studija, u kojima se u studije uključuje relativno mali broj bolesnika, pa se ne mogu formulisati generalni zaključci, meta-analiza se sprovodi sa konkretnim ciljevima:
1. da se poveća statistička snaga za primarne ishode i podgrupe,
2. da se razreše dileme kad se rezultati manjih studija razlikuju,
3. da se poboljša veličina uzorka,
4. da se odgovori i na pitanja koja nisu bila postavljena na početku pojedinačnih studija, tj. da se generiše nova hipoteza za buduće prospektivne studije, u kojima će ona biti
verifikovana.
Metodološki, meta-analiza je daleko od savršenstva, pa čak i od kontrolisanih randomiziranih prospektivnih kliničkih studija.
Tabela 1: Rezultati meta-analiza u nekim oblastima kardiologije
Pitanjeje Odgovor
Koji je najbolji način primene heparina Potkožno, 2 puta dnevno
u terapiji dubokih tromboza vena?
Može li dijeta da smanji Ne
holesterol u plazmi?
Da li hinidin povećava rizik od smrti? Da, iako suprimira fibrilaciju pretkomora
Da li aspirin smanjuje rizike u vezi sa Da
hipertenzijom u trudnoći?
Koji lekovi smanjuju mortalitet Streptokinaza, Aspirin, Antikoagulansi, Beta
kod infarkta miokarda? blokatori, Magnezijum i.v., Vazodilatatori i.v.
Koji lekovi smanjuju mortalitet u Antikoagulansi, Beta blokatori,
sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda? Hipolipidemici, Antitrombocitni lekovi
Početni problem jeste: koje studije uključiti u meta-analizu? Da bi se njihovi zajednički rezultati mogli pretočiti u kliničku praksu, one moraju imati dovoljno zajedničkog. Moderni zahtevi za kvalitetnu meta-analizu podrazumevaju: randomizaciju pri raspoređivanju bolesnika u grupe, uključivanje u analizu svih randomiziranih bolesnika, kompletnu informaciju o praćenju, kao i objektivnu, odnosno slepu procenu ishoda.
Drugi problem jeste nedoumica o postojanju negativnih studija koje nisu publikovane. Naime, opšte je poznata činjenica da se radije publikuju pozitivni rezultati, a negativne sami autori nerado šalju i redakcije nerado štampaju; zato evaluacija samo publikovanih studija jasno favorizuje pozitivne rezultate.25 Uz takve dileme i ograničenja, meta-analize su tokom poslednjih desetak godina pomogle da se i u kardiologiji i u drugim oblastima
medicine dobiju odgovori na neka važna pitanja (vidi tabelu 1).
U toku poslednjih desetak godina na adresu meta-analiza su upućivane mnoge rezerve i otvorene kritike, ali one ostaju kao jedan od značajnih vidova procene kliničkih studija. To važi kako za nove lekove, pre nego što se pređe na velike prospektivne studije, tako i za stare lekove (kao hinidin i sl), koji su jeftini i za koje postoji mali komercijalni interes da bi se bilo ko upustio u velike prospektivne studije.
Medicina zasnovana na dokazima
Poslednjih desetak godina, pod uticajem snažnog prodora kliničke epidemiologije u medicinsku praksu, široko je prihvaćen koncept evidence based medicine (EBM). Njega su naročito podržali urednici časopisa i publikacija; izdavači su već lansirali serije knjiga tipa Evidence Based Cardiology, da bi svoje visoko mesto zauzeo i na Internetu.
Polazna ideja je bila da klasifikovanje narastajuće medicinske literature pomogne svima:
1. lekarima da svoje bolesnike leče po najvišim modernim standardima,
2. bolesnicima da dobiju kvalitetniju zdravstvenu zaštitu, a
3. zdravstvenim vlastima da se lečenje učini racionalnijim i da se za uložena sredstva ostvare optimalni rezultati.
Kliničke studije efikasnosti lekova su postale tzv. zlatni standard, a njihove rezultate je trebalo pretvoriti u dokaze, pa ih rangirati po važnosti, a preporuke po snazi. Problemom se počelo baviti nekoliko centara u Kanadi, Engleskoj i Škotskoj sa velikim entuzijazmom, pri čemu svaki ima svoje pristupe klasifikaciji. Formirane su velike baze
podataka kao ACP Journal Club i Cochrane Collaboration, koje proizvode sistematske revijske preglede sa snagom elektronske Biblije, a lekarima je ostavljeno da biraju između prihvatanja preporuka kao dogmi, ili da vlastitim istraživanjem kroz elektronsku literaturu dolaze do dokaza i primenjuju ih u svojoj terapijskoj praksi.26 Kraj se ni ne naslućuje, ali je od toga već stvoren big business i religija novog doba.
Kardiologija je jedna od grana medicine u kojoj su najviše primenjeni principi EBM, mada se i u njoj nailazi na realne teškoće i prepreke. Zahvaljujući velikom broju randomiziranih studija, profesionalna udruženja raznih profila (ESC = European
Society of Cardiology, ACC = American College of Cardiology, AHA = American Heart Association i dr) su oformila svoje velike timove za pisanje guidelines-a ili preporuka i oni su proizveli već nekoliko stotina raznih dokumenata za dijagnostiku i terapiju pojedinih bolesti, stanja ili za primenu raznih procedura. Krajem 2003, ESC je pokušala da objedini napore, da izda uputstva za pisanje preporuka, te da publikuje poslednju verziju Evropskih preporuka za prevenciju kardiovaskularnih bolesti.27
Prvi koraci su učinjeni i u našoj zemlji, te su septembra 2002. publikovane, u saradnji sa Evropskom unijom, Preporuke za prevenciju ishemijske bolesti srca, kao prvi Nacionalni
vodič kliničke prakse, čime je započeo sistematski proces racionalizacije terapije.28
Stiče se utisak da postoji realna opasnost da se jedna dobra ideja sasvim zaplete u e-mrežu interesa pojedinih grupa i devalvira, ako se ne ostvari ujednačavanje nomenklature i ne standardizuju metode za ustanovljavanje nivoa dokaza i sistema preporuka.
Naime, dosadašnja analiza medicinske prakse pokazuje da postoji veliki nesklad između velike efikasnosti lekova u randomiziranim kliničkim studijama i male efektivnosti u realnom životu. Nad tim lamentira i odlazeći direktor NIH Claude Lenfant na čuvenom predavanju Shattuck lecture, ističući kao eklatantne primere nedovoljnog propisivanja beta blokatora, aspirina i statina, iako su mnoge kliničke studije pokazale da ti lekovi smanjuju kardiovaskularni i ukupni morbiditet i mortalitet. Kao ohrabrenje da se u saradnji sa bolesnikom može povećati efektivnost terapije, navodi primer nedavno publikovane ALLHAT studije, u kojoj se broj uspešno lečenih hipertoničara iz godine u godinu povećavao.29 Osim toga, prema REACT studiji iz 2000, čak ni lekari u Švedskoj ne koriste adekvatno preporuke za terapiju ishemijske bolesti srca: 18 odsto adekvatno, 60 odsto delimično, 17 odsto vrlo slabo.30 Posebno otrežnjujuće deluje jedna analiza o stavovima lekara u Australiji iz 2001, od kojih samo 57 odsto ima kompjuter u ambulanti,
a 15 odsto pristup Internetu, samo 15 odsto smatra da su sistematske revije „vrlo korisne“, samo oko 25 odsto razume šta je to apsolutni a šta relativni rizik, dok 43 odsto ne razume šta je to meta-analiza.31
Kvalitet dokaza
Prema najšire usvojenim kriterijumima, postoji tri nivoa dokaza:
1. više randomiziranih kliničkih studija,
2. jedna randomizirana klinička studija ili više nerandomiziranih,
3. konsenzus eksperata.
Tako su randomizirane kliničke studije postale ne samo „zlatni standard“ već i sinonim za EBM, iako analiza kvaliteta dokaza ukazuje da oni imaju mnoge nedostatke. Sjaj dokaza tamni zbog toga što:
1. mali broj bolesnika se uključuje u ispitivanja, da bi se zadovoljili ulazni kriterijumi,
2. uključeni bolesnici se razlikuju od bolesnika u realnoj kliničkoj praksi po mnogim osobinama: težini bolesti, komorbiditetu, godinama i dr.,
3. mnoge kliničke situacije se ne prate u randomiziranim studijama, npr. zastoj srca, ublažavanje bolova, pedijatrijska populacija,
4. predrasude publikacija koje su dvostruke: negativni rezultati se retko publikuju, a kad se publikuju onda se nekad ne može prikriti entuzijazam ispitivača i sponzora.
Kad se tako sagleda problem, jasnije su rezerve lekara u praksi da prihvati argumente EBM, makar ga svi uveravali da je to za njegovo dobro i dobro njegovog bolesnika. Imajući u vidu realnost takvih situacija, autori preporuka insistiraju na tome da su to ipak samo preporuke koje lekar treba da ima u vidu pri procenjivanju stanja zdravlja bolesnika i preduzimanju mera za prevenciju i terapiju. Tako ipak ostaje sloboda lekara da donosi odluke na osnovu poznavanja patofiziologije bolesti, poznavanja organizma svoga bolesnika i dosadašnjih terapijskih stavova formiranih na osnovu mišljenja autoritativnih eksperata i pisaca velikih udžbenika.
Konflikt interesa i kriza pove
Usporavanje tempa razvoja novih i efikasnih lekova i medikalizacija, odnosno komercijalizacija života učinili su da se pritisak industrije na medicinu pojačava i preko granica prihvatljivih za otvoreno, kritično društvo. Medicinski akademski krugovi su prejako uključeni u marketing novih lekova i terapijskih procedura u perpetuiranju mitova o lekovima kao „magičnim mecima“ koji ciljaju na bolest. Kao veliki uspesi promovišu se marginalne i nategnute razlike u aktivnostima u odnosu na efikasnost lekova koji su
decenijama u upotrebi, pa se posle izražava čuđenje zašto lekari opšte prakse ne prihvataju rezultate kliničkih studija. A kako da prihvate kad bode oči neprikriveni konflikt interesa na više nivoa.
Velike kliničke studije, od kojih zavise globalni terapijski stavovi, finansira industrija direktno ili indirektno. Direktno kada to čini eksplicitno, a indirektno kada jedna firma vođenje studije u kojoj se ispituju njeni lekovi formalno poveri nekoj uglednoj instituciji, a
ona odredi veći deo tima eksperata koji rukovode istraživanjem. Po završenom ispitivanju, kada dobijene rezultate treba ugraditi u preporuke, ispoljava svoju snagu nalazeći načina da njeni štićenici budu najuticajnije ličnosti u timovima za formulisanje preporuka. Oni koji prate terapiju hipertenzije mogu lako prepoznati u ovim redovima, ili između njih, događanja posle objavljivanja megastudije ALLHAT krajem 2002. i publikacije Preporuka za terapiju hipertenzije u SAD i Evropi sredinom 2003. godine. Ni lekari u praksi nisu anđeli, niti su manje otporni od drugih profesija na poklone i druge pogodnosti koje im pruža industrija i direktno ili indirektno utiče na njihove propisivačke
navike. Zanimljivo je njihovo tumačenje da je najjači razlog za neprihvatanje nove terapije zasnovane na dokazima nespremnost bolesnika da promene tekući način lečenja.
Za bolesnike, takva situacija u eri medikalizacije života u kojoj se skupi lekovi nude za ostvarenje malih koristi, ostavlja previše prostora da pomoć za svoje tegobe potraže u raznim vidovima alternativne terapije: akupunkture, fitoterapije, homeopatije, ili se okreću raznim modernim vidovnjacima i izbaviteljima. Medicina je počela molitvama za spas od bolesti, izgleda da se puni krug zatvara.
Zaključak
Medicina zasnovana na dokazima treba da postane integralni deo redovne i poslediplomske nastave, raznih specijalizacija i kliničke prakse. Koncept o hijerarhijskim nivoima dokaza i stepeni preporuka koji iz njih proizilaze imaju centralno mesto u
definisanju EBM, jer kroz standardizaciju i evaluaciju publikovanih kliničkih ispitivanja treba da valorizuju rezultate i sumiraju njihovu eventualnu korisnost za kliničku praksu. Da bi lekari mogli da prihvate jedan nesumnjivo koristan koncept, neophodno je da
blagovremeno usvoje nova znanja i veštine.
Literatura
1. Gold H. A blueprint for the expansion of human pharmacology in the medical curriculum. J Clin Pharmacol 1968;8:74-8.
2. Melmon KL. The public need for clinical pharmacology in the United States.
J Clin Pharmacol 1986;39:443-7.
3. Kažić T, Varagić V. Klinička farmakologija i unapređenje terapije, Medicinska istraživanja 1979;12:19-25.
4. Dollery CT. The public need for clinical pharmacology in the United Kingdom.
J Clin Pharmacol 1986;39:440-2.
5. Onishi A, Ishizaki T. Careers in clinical pharmacology: present status and future
academic perspectives in Japan. TIPS 1996;17:45-7.
6. Laurence RD, Bennett PN. Klinička farmakologija, Vrhovac B (ur), 3. izdanje,
JUMENA, Zagreb 1989.
7. Anonimno. Lista neophodnih lekova koji se propisuju i izdaju na teret sredstava
zdravstvenog osiguranja. RZ za zdravstveno osiguranje Beograd, Beograd 1994.
8. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute
myocardial infarction. Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.
9. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute
myocardial infarction. Morbidity results. JAMA 1983;250:2814-9.
10. The ISIS-1 collaborative group. Randomized trial of intravenous atenolol among 16.027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 1986;ii:57-66.
11. The ISIS-2 collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral
aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction:
ISIS-2. Lancet 1988;ii:349-60.
12. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA 1988;259:1976-82.
13. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in
hypertension. Morbidity results from the MAPHY study. Hypertension 1991;17:579-88.
14. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe
congestive heart failure; results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril
Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-35.
15. Kjekshus J, Swedberg K, Snapinn S. Effects of enalapril on long term mortality in
severe heart failure. Am J Cardiol 1992;69:103-7.
16. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left
ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
17. Braunwald E. ACE inhibitors – a cornerstone of the treatment of heart failure.
N Engl J Med 1991;325:351-3.
18. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. Effect of ramipril
on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical
evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821-8.
19. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report:
effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia
suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989;321:406-12.
20. Frick MH, Elo O, Happa K et al. Helsinki heart study: primary prevention trial with
gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-45.
21. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
22. Shepherd J et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with
hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
23. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in
patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
24. Rotwell PM. Can overall results of clinical trials be applied to all patients.
Lancet 1995;345:1616-19.
25. Gibaldi M. Meta-analysis. A review of its place in therapeutic decision making.
Drugs 1993;46:805-18.
26. Upshur REG. Are all evidence-based practices alike? Problems in the ranking of
evidence. CMAJ 2003;169:672-7.
27. De Backer G for the Third Task Force of ESC. European guidelines on cardiovascular disease preven-tion in clinical practice. Executive summary.
Eur Heart J 2003;24:1601-10.
28. Ostojić M (Urednik). Prevencija ishemijske bolesti srca, Beograd 2002.
29. Lenfant C. Clinical research to clinical practice – Lost in translation. N Engl J Med
2003;349;868-76.
30. Hobbs FD, Erhardt L. Accepance of guideline recommendations and perceived
implementation of coronary heart disease prevention among primary care physicians
in five European countries: the Re-assessing European Attitudes about Cardiovascular
Treatment (REACT) survey. Fam Pract 2002;19:596-604.
31. Young JM, Ward JE. Evidence-based medicine in general practice: beleifs and
barriers among Australian GPs. J Eval Clin Pract 2001;7:201-11.
Magazine White – broj 25