Prof.dr Dragan Delić, direktor Klinike za infektivne i tropske bolesti Kliničkog centra Srbije

Američka agencija za hranu i lekove (FDA) nedavno je odobrila za upotrebu inovativni lek boceprevir za terapiju hroničnog hepatitisa C.

U obrazloženju FDA rečeno je da će u poređenju sa sadašnjom kombinovanom terapijom pegilovanog interferona i ribavirina, ista terapija uz dodatak boceprevira značajno povećati broj pacijenata kod kojih se može izlečiti hronični hepatitis C. Tim povodom razgovarali smo sa prof.dr Draganom Delićem, direktorom Klinike za infektivne i tropske bolesti Kliničkog centra Srbije, o vrstama i terapiji akutnog i hroničnog hepatitisa.

– Akutni virusni hepatitis najčešće protiče asimptomatski, dakle bez muke, gađenja, povraćanja, gubitka apetita, malaksalosti, tamne mokraće, žutila beonjače, svetle stolice. Kod hepatitisa A i E 90 odsto bolesnika preleži akutnu bolest bez simptoma, kod hepatitisa B 60 odsto, a kod hepatitisa C oko 80. Hepatitisi B i D mogu da daju teške forme akutnog oštećenja jetre sa popuštanjem svih njenih funkcija, odnosno akutnu insuficijenciju jetre, s razvojem hepatične kome i smrtnim ishodom, ako se ne uradi transplantacija jetre. To kod hepatitisa B viđamo kod 1 odsto ikteričnih formi, a kod hepatitisa D čak kod 20 odsto. To su teže akutne forme, ali najčešće akutni virusni hepatitis je samo ograničavajuća bolest – dođe, traje i prođe, te posebna terapija nije potrebna, podseća prof. Delić.

Ishod bolesti zavisi od imunskog sistema. Virus ima sposobnost mutacije, čime izbegava imunski odgovor organizma. Ako postoji optimalan imunski odgovor kod hepatitisa B, bolest ide ka izlečenju, ako je imunski odgovor slab, ide ka hronicitetu, a ako je pak imunski odgovor domaćina prejak, onda dolazi do akutne insuficijencije jetre – masovnog oštećenja ćelija jetre, napominje naš sagovornik. Egzogeni faktori koji mogu da pogoršaju bolest su alkohol, upotreba raznih toksina, čajeva koji nisu ispitani, razni hepatotoksični lekovi, neke druge infekcije, obično HIV infekcija pogoršava tok bolesti, takođe i upotreba imunosupresivnih lekova.

Hronični hepatitis

Virusi hepatitisa B, C, D i G mogu posle akutne faze da ostanu u jetri i da uzrokuju doživotno, hronično oštećenje jetre – hronični hepatitis. Kod hepatitisa B to se desi kod 5-10 odsto odraslih bolesnika. Ako se novorođeno dete inficira od majke tokom porođaja, s obzirom da nema zreo imunski sistem, onda čak 90-95 odsto te dece ne može da eliminiše virus. Po našem zakonu, testiranje trudnica na virus hepatitisa B je obavezno, i ako majka nosi virus, novorođeno dete prima hepatitis B imunoglobulin i vakcinu nultog dana, a zatim ponavlja vakcinu nakon meseca dana, nakon dva meseca i 12 meseci. Time je u preko 90 odsto slučajeva dete zaštićeno. Što se tiče hepatitisa C, čak 60 do 90 odsto odraslih bolesnika posle akutne faze ne uspeva da eliminiše virus, ističe prof.dr Delić.

Da bi se reklo da je zapaljenje jetre hronično, ono mora da traje duže od 6 meseci, odnosno duže od 6 meseci bolesnik mora da ima povišene vrednosti serumskih aminotransferaza – AST i ALT. Oni su povišeni kod bolesnika sa hroničnom bolešću jetre bilo koje etiologije. Međutim, njihove vrednosti nisu stalne, već variraju („talasaju”), mogu čak da budu u granicama referentnih vrednosti mesecima pa da budu značajno povišene. To je važno, napominje on, jer ako jednom uzmete biohemijske analize i ako je aktivnost transaminaze normalna ne znači da pacijent nema hronični hepatitis. Zato moramo da ponavljamo analize i da pratimo rezultate godinama. Zatim se određuju markeri virusa hepatitisa B i C u krvi. Najbolji marker koji govori o replikaciji virusa je HBV DNK, odnosno HCV RNK određen PCR metodom, kojom možemo da dokažemo i stepen viremije, kao i genotip virusa. Od šest genotipova hepatitisa C, u Srbiji je najčešće zastupljen genotip 1 – u 60 odsto bolesnika. Hepatitis B ima 8 genotipova i kod nas je dominantan genotip D, tzv. mediteranski – kojim je inficirano 85 odsto naših bolesnika.

Nema svaki hronični hepatitis osobinu napredovanja, objašnjava prof. Delić. Kod hepatitisa B znamo da 30 odsto bolesnika tokom narednih godina/decenija razvije cirozu jetre, a kod hepatitisa C oko 20 odsto. Biopsijom jetre možemo da utvrdimo neke histopatološke karakteristike koje govore da li je bolest evolutivna. Ako nema tih pokazatelja, u principu ne lečimo te bolesnike. Drugo, biopsija nam može reći da li pored virusa postoji neki drugi precipitirajući faktor kao što je alkohol, autoimune bolesti jetre, masna jetra i drugo. Zato je biopsija vrlo bitna, nema konačne dijagnoze bez histopatološke verifikacije.

Hronični hepatitisi B i C uglavnom nisu medicinski problem, čak ih mnogi ljudi imaju a da to ne znaju. Naime, jetra ima veliku rezervu – smatra se da čovek ima oko 1.200 gr hepatocita, a suštinski nam je potrebno od 300 do 400 gr funkcionalnih ćelija jetre. Dakle, jedna trećina je dovoljna da zadovolji sve metaboličke funkcije, a znamo danas da jetra ima preko 500 različitih funkcija. Pored toga, jetra ima veliku moć regeneracije, tako da se bolest često primeti tek kad se razvije ciroza jetre, odnosno kad se smanji broj funkcionalnih hepatocita. Tada bolesnik primeti malaksalost, zamaranje, gubitak apetita, otiču mu trbuh i potkolenice, može se javiti žutilo beonjača itd.

Čak ni početak ciroze jetre nije problem, napominje prof. Delić, već dekompenzovana ciroza, jer nosi komplikacije – pre svega krvarenje iz proširenih vena jednjaka, otkazuju bubrezi (razvija se hepatorenalni sindrom), bolesnik je podložan infekciji, dolazi do poremećaja svesti, pa i razvoja hepatičke kome. Na cirozu jetre može da se nadoveže i tumor jetre. Virusi hepatitisa B i C imaju onkogeni potencijal: u najčešćih 10 humanih tumora spadaju upravo tumori jetre uzrokovani virusom hepatitisa B i C.

Terapija hroničnog hepatitisa

Za terapiju hroničnog hepatitisa B danas je registrovano sedam lekova u svetu, međutim, za razliku od virusa C, nijedan lek ne može u potpunosti da eliminiše B virus kada je bolest hronična – čak i kada ga nema u krvi, nalazi se sakriven u nekim drugim ćelijama, tkivima i organima. Kod HBV infekcije cilj terapije je snižavanje nivoa razmnožavanja virusa, odnosno supresija replikacije virusa. Ako je viremija bila, recimo, nekoliko milijardi, za nas je ohrabrujuće ako snizimo taj broj na ispod 10 hiljada kopija i tada smatramo da smo bolesnika uveli u remisiju, kaže prof. Delić. Za terapiju hroničnog hepatitisa B dostupan nam je rekombinantni alfa-2 interferon, koji dovodi do remisije kod 20-25 odsto lečenih. Postoji i pegilovani interferon, kod koga se remisija ili stabilna imunska kontrola postiže kod jedne trećine lečenih. Kod ostalih bolesnika samo privremeno uspevamo da postignemo remisiju, ali virus i dalje ostaje aktivan, sa čestim egzacerbacijama bolesti i progresijom u cirozu jetre. Interferon ima trostruki efekat – on je antivirusni lek, antiproliferativni lek (sprečava stvaranje fibroze) i imunomodulator, što je najvažnije – on pojačava naš ćelijski imunski odgovor. Neke od kontraindikacija za lečenje interferonom su epilepsija, depresija, autoimune bolest, nizak broj leukocita i trombocita. On dovodi i do raznih neželjenih efekata, između ostalog može da dovede i do nesanice, anksioznosti, pa i depresije.

U drugu grupu lekova spadaju antivirusni lekovi – lamivudin, adefovir, tenofovir, telbivudin i entekavir, od kojih je u našoj zemlji, za sada, na „pozitivnoj listi” samo lamivudin. Postoji realna mogućnost da uskoro, uz razumevanje RZZO, i tenofovir bude dostupan za lečenje hroničnog hepatitisa B. Glavna osobina antivirusnih lekova je da blokiraju razmnožavanje hepatitis B virusa i na taj način snižavaju viremiju – tako usporavamo ili zaustavljamo tok bolesti. Uzimaju se per os, veoma se lako podnose i nemaju značajnije neželjene efekte. Međutim, tokom vremena, virus se menja (mutira) što može rezultirati razvojem njegove rezistencije na taj lek. U tom trenutku, dolazi do reaktivacije bolesti. Kada se to desi, nastavljamo da dajemo lamivudin, ali uključujemo i drugi lek, napominje Delić. Zato se u poslednje vreme ide ka kombinovanoj antivirusnoj terapiji, daju se dva leka, što doduše poskupljuje lečenje i povećava mogućnost toksičnog dejstva, ali sprečava pojavu rezistencije. Recimo, naši rezultati govore da se kod 50 odsto bolesnika lečenih lamivudinom posle dve godine razvije rezistencija. Tada se savetuje uključivanje u terapiju tenofovira ili adefovira.

Kod hroničnog hepatitisa C, od 2002. godine zlatni standard u lečenju je pegilovani interferon sa ribavirinom, što je terapija koju finansira i naš RZZO. Bolest se leči samo ako je aktivna – odnosno ako su transaminaze povišene više od dva puta od normalnih vrednosti, a broj virusnih kopija mora da bude iznad 100 hiljada u mililitru krvi. Terapija je veoma zahtevna i sprovodi se samo u Novom Sadu, Beogradu, Nišu i Kragujevcu, jer traži veliko kliničko iskustvo. Pegilovani interferon se daje jedanput nedeljno, tako da je komplijansa mnogo bolja nego kod davanja rekombinantnog alfa-2 interferona, dok se ribavirin uzima svaki dan, per os. Doze interferona i ribavirina zavise od mnogih faktora – telesne mase, broja leukocita, trombocita… Dužina lečenja zavisi od genotipa: kod genotipa 1 i 4 terapija traje 48 nedelja, a kod genotipa 2 i 3 – 24 nedelje. Cilj terapije je da bolesnik bude HCV RNK negativan na kraju lečenja. Posle šest meseci ponavljamo PCR i ako je ponovo HCV RNK negativan, to smatramo stabilnim virusološkim odgovorom. To je maksimalan terapijski efekat i tada je verovatnoća da će se virus vratiti, prema velikim svetskim studijama, ispod 1 odsto. Virus smo eliminisali, bolesnik nije više zarazan, a hronična bolest jetre je potpuno zaustavljena.

Naše iskustvo, na 700 lečenih i praćenih bolesnika, govori da stabilan virusološki odgovor postižemo kod 60 odsto lečenih bolesnika inficiranih genotipom 1 ili 4, a čak kod 90 odsto lečenih inficiranih genotipom 2 ili 3, ističe Delić. To je prosek, mada ishod lečenja zavisi od mnogih faktora – stadijuma hronične bolesti jetre, pola bolesnika („zahvalnije” je lečiti žene), telesne težine bolesnika i uzrasta. Važno je i koliki je stepen fibroze jetre – ako pacijent nema fibrozu ili je ona početna, lečenje je uspešnije. U svetu se ponekad bolesnici koji nisu odgovorili na terapiju, ili su relapseri (na kraju lečenja su HCV RNK negativni, ali su posle 6 meseci pozitivni) leče produženom terapijom – 72 nedelje, ali to kod nas zakonom nije regulisano. Rezultati retretmana nisu ohrabrujući.

S obzirom na neželjene efekte, potreban je monitoring ovih pacijenata – dolaze nam na preglede jednom u 4 nedelje, i na osnovu kliničkog nalaza i laboratorijskih nalaza povećavamo doze leka, redukujemo terapiju ili je privremeno prekidamo. Od 700 naših bolesnika, samo kod 4 smo morali definitivno da obustavimo terapiju.

Sve u svemu, kod većine bolesnika sa ovom terapijom, koja je zahtevna za njih ali i za lekare, postižemo zavidan terapijski efekat. Pa ipak, kod genotipa 1 i 4 ostaje 40 odsto onih koji nisu odgovorili na terapiju. Za bolesnike kod kojih je došlo do relapsa i kod onih koji nisu odgovorili na terapiju, bila bi opravdana terapija trećim lekom koji je nedavno odobrila FDA – to je trostruka terapija – daje se pegilovani interferon, ribavirin i boceprevir. Boceprevir je inhibitor proteaze, antivirusni lek, uzima se per os, terapija traje 28 nedelja. Prve 4 nedelje daje se samo pegilovani interferon i ribavirin, a od 4 nedelje se dodaje i boceprevir, objašnjava prof. Delić. U dve velike kliničke studije, u kojima je učestvovalo oko 1.500 odraslih osoba obolelih od hroničnog hepatitisa C uzrokovanog virusom genotipa 1, pokazalo se da pacijenti „relapseri” u preko 60 odsto slučajeva postignu stabilan virusološki odgovor. Pored toga, kod pacijenata koji nikad nisu lečeni i započnu terapiju uz dodatak boceprevira, umesto 60 odsto, stabilan virusološki odgovor postiže se u preko 80 odsto slučajeva.

Boceprevir ima neželjene efekte (kao i ribavirin, dokazano može da dâ anemiju) i sigurno će prilično koštati. Prof.dr Dragan Delić očekuje da će i u Srbiji ova terapija uskoro biti dostupna: „Ta trostruka terapija je veoma skupa, ali nema alternativu – ako dođe do ciroze jetre, stvaraju se komplikacije i život bolesnika je neposredno ugrožen. Radikalno rešenje za cirozu je transplantacija jetre, a znamo koliko je ona skupa, nedostupna u našoj sredini (mali broj donora!) i medicinski zahtevna”.
K.R.

Uskoro terapijska vakcina za hepatitis B
Obolelih od hroničnog hepatitisa B u svetu ima oko 400 miliona, dok je u Srbiji obolelo 2-7 odsto populacije. Od hepatitisa C u svetu boluje oko 200 miliona ljudi, a u Srbiji, prema pretpostavkama, oko 100 hiljada osoba. Ne leče se svi bolesnici, kao što smo rekli, već samo oni sa evolucijom bolesti, ali ipak su to ogromne brojke i zato se velika sredstva ulažu u istraživanja lekova u ovoj oblasti, kaže prof. Delić. U velikoj meri i HIV infekcija je dovela do prodora u dijagnostici i terapiji hroničnog hepatitisa. Trenutno je u svetu oko 30-40 novih lekova za hronični hepatitis C u fazi istraživanja. Na našoj klinici smo radili velika istraživanja tih novih lekova, čak i istraživanje terapijskih vakcina kod hepatitisa B, gde se koriste mikroorganizmi dobijeni genetičkim inženjeringom, koji imaju moćnu antigenu građu koja stimuliše naš imuni sistem. To je prvi put da se neki mikroorganizmi koriste u borbi protiv drugih mikroorganizama. Završili smo drugu fazu istraživanja, zatim sledi treća, a na kraju, nadamo se, i registracija, najavljuje prof.dr Dragan Delić.