Kombinovana antiretroviralna terapija

Kombinovana antiretroviralna terapija (ART) ne leči infekciju HIV-om, ali su progresivno uvodjenje novih lekova i klasa, pojednostavljeni režimi terapije i smanjena toksičnost, dovele do značajnog pada stope oboljevanja i smrtnosti u zemljama gde je ART dostupna pacijentima. Ipak, i dalje postoji potreba za novim lekovima i novim klasama lekova zato što mnogi pacijenti doživljavaju neuspeh tretmana, bilo zbog rezistentnosti na lekove, problema tolerancije ili toksičnosti. Iako se u terapiji pomeramo u pravcu smanjenja broja pilula koje pacijent uzima na dan, ne treba smetnuti sa uma da je naš glavni cilj i dalje eradikacija HIV-a.

Najnoviji ‘’Američki vodič za antiretroviralnu terapiju’‘uključuje pored ostalog i petnaest strana tabela o nepovoljnim efektima terapije i savete kako ih izbeći ili rešiti. Neki neželjeni efekti terapija su potencijalno opasni po život, neki su hronični, neki kumulativni, preklapajući i ponekad ireverzibilni. Dok su pojedini sadašnji lekovi relativno benigni, nekoliko kombinovanih režima se smatraju gotovo netoksičnima. Vodič tako|e preporučuje testiranje na otpornost ARV (AIDS-Related Virus)-naivnih pacijenata kako bi se otkrili slučajevi osoba inficiranih rezistentnim virusom. Pored toga, IAS-USA redovno izdaje dopunjenu listu mutacija izazvanih otpornošću na ARV lekove.

Sa preko 40.000 novo-inficiranih HIV-om u Evropi godišnje, i preko 5 miliona globalno, potreba za boljim lekovima će nastaviti da raste. Prema procenama UNAIDS-a, globalna izdvajanja za HIV / AIDS moraće do 2008. godine najmanje da se utrostruče na 20-23 milijardi US$ da bi se izborili sa ovim problemom. Osim materijalnih poteškoća, suočavamo se i sa problemom zakona o patentima u velikom broju zemlja koji ogranićavaju pristup ART u zemljama u razvoju. I ne samo to, več i veliki broj Evropljana kojima je potreban ARV tretman nema pristup socijalnoj zaštiti, što naročito pogađa populacije devastirane HIV-om, kao što su zajednice imigranata, homoseksualaca i intravenoznih narkomana.

Sadašnji način tretmana

Sadašnji prvi stepen terapije antiretrovirusnim lekovima zasnovan je na simultanom uvođenju tri leka: u formi nenukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI) ili proteaze (PI), kombinovanog sa osloncem od dva nukleozidna analoga reverzne transcriptase (NRTI) (kombinacija Truvada, Convivir ili Kivexa). Drugi stepen terapije je obično režim trostrukih lekova sa novom nukleozidnom “kičmom” i često, sa drugim sidrom. Za sve veći broj pacijenata sa multiplim neuspesima ili neodgovarajućom tolerancijom prethodnih kombinacija, spasonosna terapijska opcija uključuje nedavno odobrene proteazne inhibitore kao što su tipranavir ili darunavir–uvek u kombinaciji sa ritonavirom – koji se mogu koristiti u kombinaciji sa injekcijama enfuvirtide (T-20). U mnogim siromašnim sredinama koje sada preduzimaju ambiciozne antiretroviralne programe, nemoguće je obezbediti terapiju enfurvirtinom pre svega zbog cene toga leka.

Poželjni elementi budućih terapija

Idealno posmatrano, buduće terapije treba da budu dostupne, dugoročno efikasne, bez ili sa malo neželjenih efekata i bez “ukrštene” rezistencije. Tretmani prvog stepena odgovaraju svim ovim zahtevima, ali ako se radi o pacijentima koji su prosli kroz teške prethodne terapije i zivotno su ugroženi, granica rizika se pomera tako da na prvo mešto dolazi efikasnost i ponekada se zaboravlja na neželjena dejstva. Odnos rizik – dobit mora biti bolje definisan kod populacije koja će koristiti lek u stvarnom svetu. Poslednjih par godina, mnogi sponzori su pokušali da razviju inhibitore tipa NRTI, NNRTI i PI sa profilima rezistencije koji bi delovali protiv uobičajenih mutacija. Dok je ovakav pristup uspevao kod tipranavir/r i darunavir/r, tek treba da se pokaze kod inhibitora reverzne transkriptaze. Danas su u fazi kliničkog testiranja tri NRT inhibitora navodno aktivni protiv virusa, sa M184V mutacijom kojoj su asocirane rezistencije na 3TC i FTC. Ove lekove sponzorišu male, nedovoljno iskusne kompanije i nalaze se tek u fazi I ili II kliničkog razvoja. Što se tiče novih NNRT inhibitora, očekuje se skori izlazak na tržište ‘’Tibotec’‘-ovog etravirine. U klasi proteaznih inhibitora, do sada su licencu od FDA dobili Aptivus i Prezista. Oba leka se koriste sa ritonavirom, a cena im je razočaravajuće visoka. Još su samo dva nova PI leka u predkliničkom ispitivanju, ali se kod mnogih javlja pitanje o uputnosti daljeg napredovanja u ovoj klasi.

Nove klase lekova

HIV istraživanja su na granici da uvedu u praksu seriju novih antiretroviralnih lekova koji bi mogli značajno promeniti načine na koji su ARV režimi koncipirani. Tako je prvi “ulazni” inhibitor (preko T-20 injekcije) odobren 2002. godine, a istraživanje se zavrsava na drugom mehanizmu za inhibiranje ulaza virusa u ćelije putem blokiranja CCR5 koreceptora. ‘Pfizer’-ov CCR5 antagonist maraviroc je u III fazi ispitivanja i očekuje se da će ga FDA odobriti do kraja ove godine. ‘Schering’-ov vicriviroc će postati dostupan nešto kasnije. Još pet “ulaznih” inhibitora se nalazi u fazi I / II kliničkih ispitivanja. Ono što se pokazalo kao velika prednost ulaznih inhibitora je da omogućuju terapiju oslobo|enu od rezistencije unutar ove klase lekova. Ubrzano se razvija još jedna nova klasa lekova, tzv. Inhibitori integraze, koji onemogućavaju da se HIV DNK integriše u DNK ćeliju domaćina. Dva agensa iz ove klase su u fazi II / III. U decembru 2006. godine, dvadesetčetiri nova antiretroviralna leka su bila u stadijumu testiranja. Prethodne godine je odobren jedan novi lek, darunavir, jedan lek je povučen zbog nedostatka efikasnosti-capravirin, a dva leka su odbačena zbog toksičnosti: dexelvucitabine i aplaviroc. I dalje se razvijaju mnogi lekovi u postojećim klasama (4 u klasi NRTI, 3 u klasi NNRTI i 2 u klasi PI ), a tako|e i u novim klasama (8 inhibitora ulaza, 3 inhibitora integraze i 3 koja koriste ostale mehanizme). Ipak, posmatrajući današnju situaciju, postoji nekoliko razloga za zabrinutost. Prvo, trenutno raspoloživa sredstva u Nacionalnom institutu za zdravlje SAD (NIH) za bazična istraživanja inicirana od strane samih istraživača se redukuju. Ovo će smanjiti šanse za revolucionarna otkrića koja mogu rezultovati novim lekovima u budućnosti. Drugi razlog za zabrinutost predstavlja stalna opasnost da će industrija preusmeriti sredstva namenjena HIV-u kao sto je uradila sa sredstvima namenjenim za druge infektivne bolesti. Razvojni proces, naime, omogućava dobijanje odobrenja za upotrebu leka bez istinskog definisanja kako bi lek trebalo koristiti i primenjivati, ili tačnije, kod koje populacije inficirane HIV-om bi imao najveći učinak. Više truda i posvećenosti od strane svih zainteresovanih strana je potrebno da bi se postigao ovaj cilj.

Ulazni inhibitori

Ulazni inhibitori pokrivaju široki spektar meta uključujući pričvršćivanje virusa na ćeliju domaćina, fuziju, vezivanje CD4 i vezivanje koreceptora na CCR5 i CHCR4. Mehanistički, ovi inhibitori ciljaju odvojene stadijume u ulaznom procesu i ne bi trebalo da izazovu unakrsnu rezistentnost između stadijuma – na primer, inhibitor fuzije ne treba da brine o bilo kojoj CCR5 rezistenci. Iako postoji jos mnogo toga sto treba istražiti o ovim novim preparatima, napredak u broju lekova koji inhibiraju R5 HIV-a ili blokiraju ulaz preko drugih mehanizama, može uvesti u praksu značajne nove alate za inhibiranje HIV-a. Devet ulaznih inhibitora se trenutno već testiraju na ljudima, sa jednim lekom u fazi III testiranja, za koga se uskoro očekuje odobrenje.

Inhibitori integraze

Integraza je korak u životnom ciklusu HIV-a, gde je genom HIV-a insertovan u DNK domaćina. ‘Merck’-ova istraživanja o HIV inhibitorima integraze počinju ranih 90-tih. Njihovi istraživači su sproveli niz ogleda usmerenih na inhibiranje integraze i polako i metodično su izveli čitav proces skrininga produkata koji su se mogli razviti u kandidate za lekove – impresivno ilustrujući ono sta je u stanju da uradi farmaceutska industrija kada sledi inovativni naučni put u cilju postizanja značajnog otkrića, a ne ustaljene marketinske seme i isfabrikovane lekove za nove zivotne stilove. Time je definisan sadašnji najviši nivo mehanizma akcije. ‘Merck’-ov 05178 je trenutno u fazi III testiranja i planirano mu je odobrenje do sredine 2007.

Inhibitori sazrevanja

Sazrevanje je niz koraka pri kraju replikativnog ciklusa HIV-a koji uključuje okupljanje, pupljenje ili istiskivanje (kada se ćelijski zid kida i nove nezrele partikule HIV-a počinju da napuštaju ćeliju), i sazrevanje (kada novi viralni proteini ulaze u svoj poslednji, infektivni stadijum). Jedan od preparata sa inhibitorom sazrevanja postojano napreduje u kliničkim ispitivanjima beviramat (PA-457).

Zaključak

Od 24 anti-HIV agensa koji su trenutno u kliničkoj primeni, devet ih je u fazi II/III i imaju šanse da budu predstavljeni regulacionim vlastima (EMEA, FDA) u sledeće dve do tri godine; ostalih 15 su u zaostatku i verovatno nikada neće ući u primenu. Male biotehnološke kompanije sa produktima u fazi I i II testiranja moraće se povezati sa univerzitetima i primeniti druge modele kako bi se pokrenuli sa mrtve tačke. Sigurno ćemo prisustvovati povećanju broja licenci za anti-HIV ciljane terapije, od najranijih stadijuma životnog ciklusa HIV-a, preko srednjeg stadijuma integracije, do kasnijih stadijuma, kao što je sazrevanje. Usled toga je moguća pojava transformacije strateških pristupa HIV terapiji, kao što je drugačiji pristup početku terapije, pruzanje novih opcija pacijentima kod kojih su dijagnostikovane multiklasne rezistencije.

Velikoj većini ljudi u svetu koja živi sa HIV-om, i rastućem broju čak i u Evropi i SAD-u, potreban je lak pristup jednostavnom, sigurnom i efikasnom tretmanu. Postoje mnogi veliki igrači u procesu razvoja lekova, među kojima je farmaceutska industrija superiorna. Zato su predostrožnost, aktivizam i širenje informisanosti ključne za prosvećenost u razvoju lekova, odobravanju za upotrebu, post-marketinškom pristupu i dostupnosti. Ako želimo da se izborimo sa HIV-om u narednih 25 godina, neophodne su dodante investicije u osnovna, primenjena, klinička i operativna istraživanja, veća mobilizacija sredstava javnog sektora za podršku istraživanja, prevencije, brige i tretmana, i ono bez čega se ne može i što je ključno, uključivanje u akciju edukovanih i mobilisanih zajednica sastavljenih od ljudi koji žive sa HIV-om ili su pogođeni ovom globalnom smrtnom bolešću.

Časopis WHITE / januar-februar 2007. godine