Tvari koje mogu izazvati povisenu tjelesnu temperaturu nazivaju se pirogenima, a mogu biti egzogene ili endogene. Egzogeni pirogeni podrijetlom su iz okolisa domacina, dok se endogeni pirogeni stvaraju u domacinu, najcesce kao odgovor na pocetni stimulus, potaknut infekcijom ili upalom.
Vecina egzogenih pirogena su mikroorganizmi, njihovi produkti, odnosno toksini. Najbolje opisan pirogen je heterogena skupina molekula koje su zajednicke svim gram-negativnim bakterijama, a nazivaju se endotoksini (lipopolisaharidi, LPS). LPS se nalaze u vanjskoj ovojnici svih gram-negativnih bakterija, a sastoje se od jezgre polisaharida i lipida-A, koja je vezana za postranicni ÒO-polisaharidniÓ lanac, sastavljen od ponavljanih jedinica secera koji se razlikuju po vrsti specificnog gram negativnog mikroorganizma. Gram-pozitivni mikroorganizmi takodjer stvaraju potentne egzogene pirogene, kao lipoteihoicnu kiselinu, peptidoglikan i razlicite egzotoksine i enterotoksine. In vivo, LPS moze u ljudi izazvati vrucicu vec u dozi od 1 ng/kg; na drugoj strani, premda nema in vivo podataka na ljudima, sastojci gram-pozitivnog stanicnog zida in vitro obicno zahtijevaju 2 do 3 log vec kolicine kako bismo potaknuli stvaranje endogenih pirogena. Opcenito govoreci, egzogeni pirogeni poglavito izazivaju stvaranje endogenih pirogena stimulacijom stanica domacina, posebice monocita i makrofaga. Ipak, ponekad je tesko napraviti razliku izmedju egzogenih i ednogenih pirogena. Na primjer, LPS moze djelovati izravno na endotelne stanice mozga, nakon cega se javlja vrucica, dok mnogi endogeni proizvodi dovode prvo do otpustanja endogenih pirogena, koji zatim izazivaju vrucicu. Takve endogene supstancije ukljucuju komplekse antigen-antitijelo s komplementom, produkte vezanja komplementa, metabolite steroidnih hormona, zucne kiseline i neke citokine.
Endogeni pirogeni su polipeptidi koje stvaraju brojne stanice domacina, poglavito monociti/makrofagi. Endogeni pirogeni, koji se stvaraju sustavno ili lokalno, ulaze u cirkulaciju i dovode do vrucice djelujuci na termoregulacijski centar u hipotalamusu.
Najprije se vjerovalo kako postoji samo jedan endogeni pirogen, EP. U standardnim eksperimentalnim modelima supernatant leukocita ili seruma febrilnih zeceva injiciran je zdravim zecevima. Zatim se spoznalo da postoje dva leukocitna EP-a, interleukin 1a (IL-1a) i interleukin 1b (IL-1b). Imaju jednaku molekularnu masu od oko 17,5 kDa, samo 26% homolognog slijeda aminokiselina i vezu se za isti receptor. Premda se izvorno smatralo da ih stvaraju samo fagociti, IL-1a i IL-1b stvaraju i endotelne stanice, B-limfociti, ubojicki limfociti (engl. natural killer), fibroblasti, glatko-misicne stanice, keratinociti i stanice glije. Buduci da se stvaraju posvuda u tijelu, kao i ostali interleukini, npr. stanicni inflamacijski polipeptidi, ili peptidi koji poticu rast, prihvacen je zajednicki naziv citokini. Citokini i regulacijski polipeptidi stvaraju se u raznim stanicama koje posjeduju jezgru, poput monocita/makrofaga, limfocita, endotelnih stanica, hepatocita, epitelnih stanica, keratinocita i fibroblasta, kao i drugih stanica. Citokini djeluju uvijek lokalno, poticuci autokrine (samo-stimulirajuce) ili parakrine (susjedno stimulirajuce) ucinke. Citokini su u cirkulaciji nazocni u pikogramskim koncentracijama (pg/ml).
Glavni pirogeni citokini su izgleda IL-1b, IL-1a, tumor nekrotizirajuci faktor a (TNFa), tumor nekrotizirajuci faktor b (TNFb, limfotoksin), interferon a (IFNa) i interleukin 6 (IL-6). Ako se endogeni pirogeni IL-1a, IL-1b, TNFa i IL-6 daju intravenski covjeku, doci ce do tresavice i vrucice unutar jednog sata od primjene. IL-1a i IL-1b najjaci su pirogeni, pri cemu u dozama od 10-30 ng/kg tjelesne mase izazivaju temperaturu od 39°C. Pri dozama od 100 ng/kg, opazena je visa temperatura i rigor.
TNFa dovodi do vrucice od 39°C i tresavice pri nesto visim dozama (50-100 ng/kg). IL-6 je najslabiji pirogen od ovih triju citokina i dovodi do temperature od 39°C pri dozi od 1 mg/kg. IFNa i IFNg davali su se mahom
supkutano pa su se tresavica i vrucica javljale nakon 3 do 4 sata. Prema potenciji, interferoni su slabiji od IL-1 ili TNF, a slicni IL-6.
Harrison’s Principles of Internal Medicine